THE IDIOPATHIC NORMAL PRESSURE HYDROCEPHALUS AND ALZHEIMER’S DISEASE IN THE PRACTICE OF A NEUROLOGIST: COMORBIDITY AND DIFFERENTIATION

Full Text

Идиопатическая нормотензивная гидроцефалия (иНТГ) и болезнь Альцгеймера (БА) являются ведущими причинами когнитивного дефицита в среднем и пожилом возрасте. Синдром Хакима- Адамса, или иНТГ, характеризуется специфической триадой: нарушением походки, деменцией и расстройствами мочеиспускания [1-6]. При наличии специфических клинических проявлений, характерных нейровизуализационных признаков и положительного результата теста Миллера-Фишера (tap-теста), установление диагноза иНТГ не вызывает трудностей [5]. Однако, в 75% случаев характерно сочетание иНТГ с БА, что еще больше усложняет проведение дифференциальной диагностики и определение дальнейшей тактики лечения [7-11]. Вероятность их развития может быть связана и с перенесенными травмами головного мозга, что предопределяет и военно-медицинское значение этой проблемы. ЦЕЛЬ Усовершенствовать диагностику иНТГ и БА, а также их сочетания (синдром «БА-иНТГ») на основании анализа клинико-нейропсихологических, ликворологических и нейровизуализационных данных. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Всего было обследовано 60 человек (средний возраст 73 ± 3,5 лет): 20 - иНТГ, 17 - БА, 8 - синд ром «БА-иНТГ», 15 - контрольная группа. Пациентам проводилось нейропсихологическое тестирование с использованием следующих методик: краткая шкала оценки психического статуса (MMSE), «Батарея лобной дисфункции» (FAB), тест рисования часов (ТРЧ), вербальные ассоциации (литеральные (ЛИТ) и категориальные (КАТ)), тест слежения (ТМТ-А, -В), тест свободного и ассоциированного селективного распознавания (FCSRT) [12, 13]. Для оценки ходьбы использовались тест «ходьба на 10 метров» и тест «встань и иди» («Time Up and Go» - TUG). Интерпретация результатов нейровизуализации (МР-изображений) осуществлялась с применением шкал: iNPHRadScale, атрофии медиальной височной доли (MTA), глобальной (диффузной) кортикальной атрофии (GCA), атрофии теменной доли (Koedаm) [14, 15]. Выполнялась люмбальная пункция с ликворологическим исследованием при помощи твердофазового иммуноферментного анализа (ELISA). РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Одним из компонентов иНТГ являются когнитивные нарушения. В таблице 1 приведены результаты оценки когнитивных функций у пациентов изученных групп. При анализе характера и выраженности интеллектуально-мнестического дефицита удалось установить, что для больных с иНТГ, в основном, характерны дизрегуляторные нарушения при отсутствии значимых изменений в мнестической сфере. Средние баллы по шкале MMSE - 26,3 ± 0,5, FAB - 15,6 ± 0,65 и ТРЧ - 7,8 ± 0,4 баллов, что свидетельствовало, в целом, о наличии лобной регуляторной дисфункции. Отмечалось существенное увеличение времени, затраченного на выполнение теста слежения: TMT (A) - 115,4 ± 36,3 с, TMT (В) - 190,7 ± 40,5 с, что указывало на снижение скорости мыслительных процессов. Нарушения памяти, определяемые при помощи теста FCSRT, имели вторичный характер, а категориальная подсказка помогала пациентам при воспроизведении (свободное воспроизведение - 16,25 ± 0,75 слов, суммарное - 36,8 ± 3,5 слов). У пациентов с БА, как и ожидалось, преобладали мнестические расстройства, что подтверждалось результатами теста FCSRT: свободное воспроизведение - 6,6 ± 0,5 слов, суммарное - 15,4 ± 1,1 слов. У коморбидных пациентов обращала на себя внимание умеренно выраженная лобная дисфункция (FAB - 15,5 ± 0,5 баллов) и специфичное нарушение выполнения ТРЧ (6,5 ± 0,5 баллов) по смешанному типу. В то же время, доминирующими в клинической картине синдрома «БА-иНТГ» были именно мнестические нарушения (FCSRT: свободное воспроизведение - 11,6 ± 4,3 слов, суммарное - 27,8 ± 5,2 слов). Наряду с нейропсихологичесим тестированием, качественная интерпретация МР-картины необходима для установления диагноза иНТГ и проведения дифференциальной диагностики с нейродегенеративными заболеваниями. Нейровизуализационные характеристики обследованных больных представлены в таблицах 2, 3, 4, 5. Для пациентов с иНТГ было характерно расширение ликворосодержащих полостей головного мозга, а именно высокий индекс Эванса (больше 0,34), расширение сильвиевых щелей (с частотой 76%), острый угол мозолистого тела (69,0 ± 7,3 град), наличие перивентрикулярной гиперинтенсивности в лобных, затылочных и смежных зонах (75%), сужение конвекситальных парафальцинарных борозд (48%), расширение рогов боковых желудочков до 6,5 ± 0,8 мм в 60% случаев на фоне отсутствия выраженной атрофии головного мозга (общий балл по шкале GCA - 18,41 ± 1,16, по нейродегенерации - 5,81 ± 0,81) (рисунок 1). Пациенты с БА набрали наименьшее количество баллов по шкале iNPHRadScale. Были выявлены атрофические изменения в проекции медио-базальных отделов височных и теменных долей на фоне заместительной гидроцефалии (90%) (рисунок 2). В группе пациентов с синдромом «БА-иНТГ» отмечалось сочетание нейровизуализационных признаков, характерных для обоих заболеваний: индекс Эванса более 0,3, наличие перивентрикулярной гиперинтенсивности (67%), расширение рогов боковых желудочков (до 6,4 ± 0,4 мм) и сильвиевых щелей, тупой угол мозолистого тела (122,9 ± 11,2 град), наличие церебральной атрофии У пациентов с БА и с сочетанием иНТГ и БА наблюдалась наибольшая атрофия медио-базальных отделов височных (суммарный бал по шкале МТА составил 4,091 ± 0,19 и 5,0 ± 0 баллов, соответственно) и теменных долей (Koedam: 2,27 ± 0,14 и 2,0 ± 0,29) по сравнению с иНТГ (МТА: 2,69 ± 0,19, Koedam: 0,41 ± 0,11) (рис. 4). Суммарный балл у пациентов с БА по нейродегенерации составил 13,27 ± 0,59 по шкале GCA, что немного превышает балл по дилатации - 12,55 ± 0,82. Для коморбидных пациентов отмечалось преобладание дилатационных процессов (21,75 ± 0,53) над атрофией (13,625 ± 0,62). Итоговый балл по шкале GCA был наибольшим и составил 32,67 ± 0,91. При оценке МР-изображений необходимо обратить внимание на следующие показатели: индекс Эванса, угол мозолистого тела, расширение сильвиевых щелей, наличие перивентрикулярной гиперинтенсивности, расширение рогов боковых желудочков, атрофия медио-базальных отделов височной доли, теменной, лобной и затылочной долей с каждой стороны. Для подтверждения этиологии заболевания всем пациентам проводилась оценка уровня белков-маркеров амилоидоза и нейродегенерации в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Результаты представлены в таблице 6. У пациентов с БА регистрировалось значимое снижение концентрации Аβ-42 - до 398,3 ± 110,4 пг/мл и повышение уровня тау- протеина до 475,6 ± 215,4 пг/мл и фосфорилированного тау-протеина до 33,5 ± 29,1 пг/мл; коэффициент фтау/Аβ-42: 0,079 ± 0,02, тау/Аβ-42: 1,12 ± 0,3. Такие результаты свидетельствуют о длительно существующем нейродегенеративном процессе с образованием внеклеточных агрегаций β-амилоида в паренхиме мозга и деструктуризацией нейронов с образованием нейрофибриллярных клубков. Для иНТГ характерны более высокие концентрации Аβ-42 (628 ± 216 пг/мл) и более низкие тау и фтау (239 ±1 77 пг/мл и 9,5 ± 11 пг/мл, соответственно) по сравнению с БА (р < 0,01). Коэффициенты нейродегенерации также были достоверно ниже (р < 0,01), что указывает на наиболее высокую вероятность трансформации умеренных когнитивных нарушений (УКН) в БА при амнестическом варианте когнитивных расстройств. При оценке белков-биомаркеров у пациентов с синдромом «БА-иНТГ» установлены следующие ликворологические особенности: средний уровень Аβ-42 - 502,5 ± 57,57 пг/мл, тау - до 418 ± 287,2 пг/мл и фтау - до 15,75 ± 11,8 пг/мл. Коэффициенты фтау/Аβ-42: 0,03 ± 0,02, тау/Аβ-42: 0,85 ± 0,53. Таким образом, у коморбидных пациентов был выявлен более высокий уровень Аβ-42 по сравнению с группой с БА и более низкий по сравнению с иНТГ; а содержание тау и фтау было достоверное выше, чем у пациентов с иНТГ, но ниже чем у пациентов с БА (p < 0,05). Коэффициенты фтау/Аβ-42 и тау/Аβ-42 у пациентов с синдромом «БА-иНТГ» имели промежуточные значения. Не вызывает сомнений тот факт, что паци енты с БА зачастую не имеют нарушений ходьбы, однако на практике врач нередко сталкивается с необходимостью ее характеристики при различных нейродегенеративных и сосудистых заболеваниях. Результаты представлены в таблице 7. При выполнении теста «ходьба на 10 метров» пациенты с иНТГ потратили 53,28 ± 5,87 с, что в 2,5 раза больше, чем у пациентов с БА (р < 0,01). Наибольшие трудности они испытывали при выполнении первого разворота. При выполнении TUG пациенты с иНТГ также показали наихудший результат (30,2 ± 2,54) по сравнению с пациентами с БА (15,2 ± 0,89), что свидетельствует о значительном снижении скорости ходьбы (p < 0,01). Применение рассмотренных нами методик диагностики упрощает установление диагноза в случае сочетания данных заболеваний. К ключевым признакам, которые должны настораживать практикующего врача относятся: наличие мнестических нарушений гиппокампального типа у пациентов с иНТГ, наличие расстройств ходьбы и нарушения функции тазовых органов у пациентов с БА, прогрессирование нарушений высших мозговых функций при отсутствии нарастания выраженности нарушений ходьбы. В таких случаях целесообразна оценка нейровизуализационных паттернов, а также профиля нейродегенеративного процесса по результатам ликворологической диагностики. Проведенное ликворологическое исследование позволило внести уточняющие сведения в патогенез формирования синдрома «БА-иНТГ». Нарушение ликвородинамики, по всей вероятности, оказывает влияние на увеличение содержания Аβ-42 в паренхиме головного мозга. Повышение отложения β-амилоида, в том числе и в мозговых оболочках, приводит к большему сопротивлению оттоку ЦСЖ и ухудшению работы глимфатической системы. Снижается клиренс β-амилоида, что приводит к его накоплению и отложению в виде бляшек. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таким образом, установлено, что при иНТГ когнитивные нарушения имели дизрегуляторный тип, что проявляется брадифренией, аспонтанностью, апатией, вследствие подкорково-коркового раз общения. Амнестический синдром не являлся специфичным и носил вторичный характер, в отличие от пациентов с БА, для которых нарушение памяти было патогномоничным симптомом (p < 0,05). У пациентов с синдромом «БА-иНТГ» когнитивные расстройства имели как дизрегуляторный, так и амнестический тип, что указывает на сочетание с нейродегенеративным процессом (p < 0,05). При этом нарушения памяти преобладали в клинической картине заболевания. Нарушение ходьбы является чувствительным маркером иНТГ и проявляется в различной степени в 90% случаев заболевания. Для пациентов с иНТГ характерной особенностью является замедление скорости ходьбы по сравнению с пациентами с БА (р < 0,01), что связано с уменьшением длины шагов и трудностью при выполнении поворотов. При оценке МР-изображений у пациентов с иНТГ отмечено расширение желудочковой системы без значительной атрофии паренхимы головного мозга. У пациентов с синдромом «БА-иНТГ» отмечалось наличие нейровизуализационных признаков, характерных для расширения ликворосодержащих полостей (58%) на фоне нейродегенеративных признаков (42%). Для них характерна атрофия медио-базальных отделов височных и теменных долей, чего не наблюдается у пациентов с иНТГ (р < 0,01), что указывает на наличие активного нейродегенеративного процесса. При оценке ликворологической картины для пациентов с иНТГ были характерны более высокие значения уровней Аβ-42 и низкие тау и фтау по сравнению с пациентами с БА (p < 0,05). Пациенты с БА имели более высокие показатели коэффициентов фтау/Аβ-42, тау/Аβ-42, чем пациенты с иНТГ (p < 0,05), что свидетельствует об образовании внеклеточных агрегаций β-амилоида и нейрофибриллярных клубков. Пациенты с сочетанием БА и иНТГ имеют «промежуточную» картину: умеренно сниженные показатели Аβ-42 и повышенные значения тау и фтау по сравнению с иНТГ и БА (p < 0,05). Коэффициенты нейродегенерации у пациентов с синдромом «БА-иНТГ» были выше, чем у пациентов с иНТГ, что указывает на амилоидогенез и гибель нейронов (p < 0,05). В ходе проведенной работы нами были выявлены признаки, которые являются специфическими для синдрома «БА-иНТГ»: сочетание дизрегуляторного и амнестического типов когнитивных нарушений; наличие ликворологических признаков нейродегенерации: умеренно сниженные показатели Аβ-42 и повышенные значения тау и фтау, более высокие значения коэффициентов по сравнению с иНТГ; по данным МР-изображений - сочетание расширения желудочковой системы и церебральной атрофии.

About the authors

A V Lapina

S. M. Kirov Military Medical Academy of the Russian Defense Ministry

Saint Petersburg, Russia

V Yu Lobzin

S. M. Kirov Military Medical Academy of the Russian Defense Ministry

Saint Petersburg, Russia

K A Kolmakova

S. M. Kirov Military Medical Academy of the Russian Defense Ministry

Saint Petersburg, Russia

M RO Alizade

I. I. Mechnikov North-West State Medical University

Saint Petersburg, Russia

References

Supplementary files