EMPEGFILGRASTIM: APPLICATION IN ONCOHEMATOLOGY

Full Text

Введение. Фебрильная нейтропения (ФН) является одним из самых грозных осложнений у пациен- тов, получающих противоопухолевую химиотерапию (ХТ). Критериями диагноза ФН является сочетание фебрильной лихорадки (однократный подъём температуры ≥38,3°C или ≥38,0°C более часа при изме- рении во рту, или ≥38,5°C или ≥38,3°C при измерении в аксиллярной области) и нейтропении (4 степени 99-при абсолютном числе нейтрофилов - АЧН ≤0,5х10 /л; или 3 степени - при АЧН ≤1х10 /л и прогнози- руемым прогрессированием до 4 степени в течение следующих 48 часов) [2, 4, 7]. Частота ФН достига- ет 20-30% от всех осложнений химиотерапии [7]. Средняя частота нейтропении 3-4 степени при ХТ в он- кологии в среднем составляет 30-40%, при высокодозной терапии - до 80% и более [9], а её средняя дли- тельность составляет 6-8 дней [7]. При нейтропении 4-й степени общий риск инфекционных осложнений превышает 50% [1]. До 80% лихорадки на фоне нейтропении протекает без классических симптомов очаговых инфекций, и единственным критерием активности микроорганизмов является повышение тем- пература тела. По данным ВОЗ, ряд режимов стандартной ХТ сопровождаются развитием ФН с тяжёлы- ми осложнениями (септический шок, смерть) [4]. Таким образом, специальное выделение ФН, прежде всего в качестве этапного диагноза до возможного выявления очага инфекции, обусловлено жизнеугро- жающим характером этого осложнения для иммунокомпрометированных больных и необходимостью немедленного назначения интенсивной противомикробной терапии. Степень риска ФН у отдельно взятого пациента зависит в первую очередь от миелосупрессивного потенциала назначенной схемы ХТ [5]. Также к факторам риска относят возраст ≥65 лет, степень про- грессии заболевания, мукозит, низкий индекс массы тела, общесоматический статус ECOG-WHO и ха- рактерный для онкогематологических больных коморбидный фон в виде заболеваний сердечно- сосудистой системы и сочетания прочих сопутствующих патологий [3, 8]. Наиболее точно стратифика- цию риска можно провести по модели Talcott (по статусу опухоли и пациента), индексам MASCC и CISNE (по коморбидности) [7, 11, 13]. Длительное время в профилактике инфекционных осложнений ХТ, обусловленных нейтропенией, центральное место занимали антибактериальные, антимикотические и противовирусные препараты. Однако противомикробная профилактика, будучи эффективным методом снижения риска и тяжести инфекционных осложнений, приводит к повышению общей токсичности лекарственной терапии, усу- гублению проблем полирезистентности и ухудшению эпидемиологической ситуации в клинических от- делениях [10]. На современном этапе первичная, вторичная профилактика и патогенетическая терапия глубокой нейтропении после цитостатической ХТ осуществляется путём назначения миелоцитокинов - белков, специфически стимулирующих клетки-предшественники гемопоэза миелоидной направленности и ускоряющих продукцию нормальных нейтрофилов. Применение этих белков (гранулоцитарного (Г- КСФ) и гранулоцитарно-макрофагального факторов роста (ГМ-КСФ)) стало широко использоваться при лечении цитостатиками с начала 1990-х годов, после появления их рекомбинантных форм. Клини- ческие исследования подтвердили тот факт, что миелоцитокины являются наиболее эффективным и безопасным методом снижения длительности и глубины нейтропении после ХТ [6]. Более того, назначе- ние препаратов Г-КСФ позволило увеличить дозоинтенсивность терапии, а также сократить межкурсо- вые периоды, открыв возможности к повышению эффективности и улучшению результатов противоопу- холевой ХТ [7, 12]. Первыми препаратами данной группы, внедрёнными в клиническую практику, стали филграстим (негликозилированный Г-КСФ) и ленограстим (гликозилированный Г-КСФ). Их назначение с целью про- филактики предусматривало ежедневное подкожное введение от момента окончания ХТ (как правило, через 24 часа после введения цитостатиков) до восстановления уровня нейтрофилов после прохожде- ния точки минимального уровня АЧН. Потребность в ежедневном введении обусловлена быстрым выве- дением Г-КСФ почками. В дальнейшем была разработана новая форма Г-КСФ, в которой филграстим конъюгирован с полиэтиленглиголем (ПЭГ) - пэгфилграстим. Его преимущество состоит в том, что он обладает гораздо меньшим почечным клиренсом, что позволяет ему дольше циркулировать в крови. Клиренс пэгфилграстима осуществляется при связывании его с рецепторами нейтрофилов, что делает этот процесс саморегулирующимся: при нейтропении в крови сохраняются высокие концентрации пэгфилграстима, обеспечивающие его терапевтическое действие, однако по мере увеличения числа нейтрофилов его концентрация быстро падает [2]. В 2016 году Министерство здравоохранения Российской Федерации зарегистрировало первый оригинальный отечественный препарат для лечения ФН, разработанный биотехнологической компанией Биокад. В его основу легла молекула с инновационной структурой - эмпэгфилграстим. Главные его отличия от других зарегистрированных препаратов пегилированного филграстима в ещё более дли- тельной циркуляции препарата в крови и его более выраженном терапевтическом эффекте. Данные преимущества достигаются за счёт присоединения к филграстиму молекулы полиэтиленгликоля с массой 30 кДа, в то время как другие препараты пегилированного филграстима имеют меньшую мо- лекулярную массу. Учитывая относительную новизну препарата, литературные данные по его применению в онколо- гии представлены в небольшом количестве. А данных по исследованию его применения в онкогемато- логии ни в отечественных, ни в зарубежных публикациях пока нет. Цель исследования: оценить эффективность и безопасность применения эмпэгфилграстима для профилактики фебрильной нейтропении у пациентов, получающих химиотерапию в онкогематологи- ческом стационаре в сравнении с филграстимом. Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ результатов применения Г-КСФ у онко- гематологических больных в двух центрах: гематологическом отделении клиники кафедры факультет- ской терапии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова и гематологическом отделении Краевой клинической больницы г. Барнаул. Изучали и анализировали следующие параметры: продол- жительность и частота ФН, частота развития тяжёлых инфекций, время от наименьшего АЧН до АЧН ≥2,0х109/л на фоне программной ХТ, частота назначения антибиотиков, процент циклов ХТ, отложенных вследствие нейтропении. В исследуемой группе (n = 31) эмпэгфилграстим назначался однократно подкожно в стандарт- ной дозе 7,5 мг/мл. Только меньшему числу пациентов (10/31) препарат был введен в целях первичной профилактики ФН (24-48 часов после завершения курса ХТ). В большинстве случаев (19/31) препарат использовался в качестве вторичной профилактики (уже на фоне развившейся ФН), в среднем через 5 суток (2-40) после завершения курса ХТ, у 8 пациентов - двукратно, в связи с неконтролируемыми ней- тропенией и инфекцией. В контрольной группе (n = 20) в качестве профилактики фебрильной нейтропении применялся филграстим в дозировках 300-480 мкг. В среднем препарат вводился 3,7 раз (1-15) во временном диа- пазоне от 3 суток до начала до 23 суток после. Характеристики исследуемой и контрольной групп пациентов представлены в таблице 1. Про- филь гематологических заболеваний у исследуемых пациентов отдельно представлен в таблице 2. Выводы: . Выявлены различия в подходах к применению Г-КСФ в онкологии и онкогематологии: более час- тое использование Г-КСФ онкогематологами в качестве вторичной, а не первичной профилактики ФН. . Применение эмпэгфилграстима в целях первичной и вторичной профилактики ФН в среднем 12сокращает периоды восстановления АЧН на 3 суток, а нейтропении 4 степени на 3,8 суток в сравнении с филграстимом (p<0,05). 3. При применении эмпэгфилграстима в запланированные сроки и без редукции доз было про- ведено на 10,3% курсов ХТ больше, чем при применении филграстима (p<0,05). . Внедрение в практику онкогематологических стационаров новых форм Г-КСФ может способ- 4ствовать улучшению результатов лечения опухолей системы крови.

About the authors

D. K Zhogolev

S.M. Kirov Military Medical Academy of the Ministry of Defense

St. Petersburg, Russia

I. V Elykomov

Barnaul Regional Clinical Hospital Hematology department

Barnaul, Russia

A. S Polyakov

S.M. Kirov Military Medical Academy of the Ministry of Defense

St. Petersburg, Russia

References

Supplementary files