THE DETERMINATION OF BIOMARKERS OF CEREBROSPINAL FLUID OF IDIOPATHIC NORMAL PRESSURE HYDRO- CEPHALUS AND ITS COMBINATION WITH ALZHEIMER'S DISEASE

Full Text

К самым распространенным нейродегенеративным заболеваниям в пожилом и старческом возрасте, главным проявлением которых являются интеллектуально-мнестические расстройства, относят болезнь Альцгеймера (БА), смешанную и сосудистую деменции и идиопатическую нормотензивную гидроцефалию (иНТГ). иНТГ, или синдром Хакима-Адамса, была впервые описана шведским нейрохи- ругом С. Хакимом в 1957 году, а сам термин «нормотензивная гидроцефалия» ввел в англоязычную ли- тературу американский нейрохирург Р.Адамс в 1965 году [4]. По данным разных авторов, распростра- ненность иНТГ достаточно велика - она выявляется до 6% случаев у пациентов с деменцией [2]. Клиниче- ская картина заболевания проявляется триадой Хакима-Адамса: ухудшением походки, нарушением 2функции мочеиспускания и когнитивными расстройствами. В / 3случаев встречается сочетание двух компонентов триады. Основным признаком заболевания является изменение походки, которое может быть доминирующим или даже единственным симптомом иНТГ. Нарушение ходьбы, возможно, связано с тем, что кортико-спинальный тракт, проходящий от коры головного мозга к нижним конечностям, рас- полагается более медиально - паравентрикулярно, а пути, идущие к верхним конечностям, - более ла- терально. Изменения походки у пациентов с иНТГ также могут быть обусловлены разобщением связей базальных ядер с лобными отделами и вторичной дисфункцией лобной коры. Для пациентов характер- на шаркающая походка с широко расставленными ногами, уменьшение высоты и длины шага, сниже- ние ритма и скорости движения, уменьшение покачивания туловища, «заносы», инертность при поворо- тах. Такую походку можно охарактеризовать как «магнитную», с «приклеивающимися ногами». При идиопатической нормотензивной гидроцефалии не отмечается каких-либо изменений движений рука- ми при ходьбе. Мышечный тонус в ногах, как правило, повышен по пластическому типу [5], отмечаются признаки центрального пареза: спастичность, гиперрефлексия, патологические стопные рефлексы [2]. Нарушения в когнитивной сфере развиваются у больных с идиопатической нормотензивной гид- роцефалией в начале заболевания достаточно быстро (в течение 3-12 мес.) [2] и проявляются замедле- нием скорости психических процессов, апатией, снижением способности использовать приобретен- ные навыки и вторичными (дизрегуляторными) нарушениями памяти. В клинической картине доминиру- ют нарушения внимания, трудности обобщения, выявления сходств и различий и трудности при планиро- вании. Когнитивные расстройства при иНТГ не являются доминирующим симптомом, на ранних стадиях такие корковые функции как гнозис, праксис и другие, как правило, не нарушены [3]. В отличие от бо- лезни Альцгеймера, нарушения памяти при синдроме Хакима - Адамса не столь специфичны и обу- словлены, главным образом, снижением функциональной интеграции лобных долей. Если у пациента с предполагаемой иНТГ выявляется тяжелая деменция, то в большинстве случаев подразумевается нали- чие сопутствующей болезни Альцгеймера или других нейродегенеративных заболеваний, что встреча- ется в 75% случаев [8]. Еще одним немало важным компонентом триады Хакима-Адамса является нарушение функции тазовых органов. Уже в начале заболевания удается выявить учащенное мочеиспускание и никтурию при детальном сборе анамнеза. В дальнейшем присоединяются императивные позывы и недержание мо- чи. Больные перестают чувствовать позывы и индифферентно относятся к факту непроизвольного моче- испускания, что связано с подкорково-лобным разобщением [2]. Одним из самых распространенных заболеваний, сочетающихся с иНТГ, является болезнь Альц- геймера [7]. Как иНТГ, так и БА встречаются в одной и той же возрастной группе с похожими жалобами на ухудшение памяти и внимания. Сочетание данных процессов подтверждается результатами не- скольких исследований, где по результатам биопсии у пациентов с синдромом Хакима-Адамса выяв- лена патоморфологическая картина, характерная для БА, что позволяет говорить о наличии коморбид- ной патологии, а именно синдроме «БА-иНТГ» [1, 6]. Диагноз иНТГ ставится на основании клинической картины (полная или частичная триада Хакима- Адамса), данных нейровизуализации и положительных результатов tap-теста. Tap-тест представляет со- бой специфическую методику, сущность которой заключается в выполнении люмбальной пункции с последующим выведением 30-50 мл цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и оценкой когнитивных функ- ций и походки до и после (спустя 2, 8, 24 часа) вмешательства. Положительным считается при явном улучшении походки и когнитивных функций не менее чем на 10% от исходного уровня по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) и батареи лобной дисфункции (FAB). Определение синдрома «БА-иНТГ» является сложной задачей. При этом, ошибочно установленный диагноз иНТГ или БА, предопределяет неудовлетворительный исход лечения. Качественный анализ це- реброспианльной жидкости (ЦСЖ) с определением биомаркеров амилоидоза поможет облегчить данную задачу, так как уже давно известен ликворологический профиль у пациентов с болезнью Альц- геймера, а именно снижение бета-амилоида, повышение общего тау-протеина (тау) и фосфорили- рованного тау-протеина (фтау) [3]. Цель исследования. Выявить характерные изменения концентрации биомаркеров цереброспи- нальной жидкости у пациентов с изолированной иНТГ, синдромом «БА-иНТГ» и провести дифференци- альную диагностику с болезнью Альцгеймера. Материалы и методы. Всего обследовано 47 пациентов (14 пациентов в возрасте 67,0 ± 3,3 лет с диагнозом иНТГ, 25 пациентов в возрасте 67,0 ± 2,6 лет с БА и 8 больных, имеющих признаки сочетания иНТГ и БА в возрасте 82,0 ± 3,5). У всех пациентов оценивался уровень белков в ЦСЖ при помощи твердофазного иммунофер- ментного анализа (ELISA). Использовались планшеты на 96 проб для определения антител к β- амилоидному белку человека Аβ-42, общему тау-протеину и 218-фосфорилированному тау-протеину. Исследования белков проведено методом твердофазного иммуноферментного анализа с использо- ванием стандартизованных тест-систем согласно инструкциям фирмы-производителя. Расчет концен- трации белков в ликворе проводили с учетом его разведения. Также рассчитывались коэффициенты нейродегенерации фтау/Аβ-42 и тау/Аβ-42, которые отражают активность амилоидогенеза и являются факторами трансформации умеренно когнитивных нарушений (УКН) в деменцию. Результаты. У пациентов с болезнью Альцгеймера регистрировалось значимое снижение кон- центрации Аβ-42 - до 398,3 ± 110,4 пг/мл и повышение уровня тау-протеина до 475,6 ± 215,4 пг/мл. Уро- вень фосфорилированного тау-протеина составил 33,5 ± 29,1 пг/мл, коэффициент фтау/Аβ-42: 0,079 ± 0,02, а коэффициент тау/Аβ-42: 1,12 ± 0,30. Такие результаты свидетельствуют о длительно существую- щем нейродегенеративном процессе с образованием внеклеточных агрегаций β-амилоида в парен- химе мозга и деструктуризацией нейронов с образованием нейрофибриллярных клубков. В отличие от пациентов с БА, у больных с иНТГ значения Аβ-42 были достоверно выше: 628 ± 216 пг/мл, а уровень тау-протеина ниже и составил 239 ± 177 пг/мл; кроме того, установлены достоверные различия в значениях фосфорилированного тау-протеина: 9,5 ± 11,0 пг/мл. Коэффициент фтау/Аβ-42 составил: 0,015 ± 0,004, а тау/Аβ-42: 0,47 ± 0,07. У пациентов с иНТГ было выявлено повышение уровня Аβ- 42, более низкое содержание тау- и фосфорилированного тау-протеина в отличие от пациентов с бо- лезнью Альцгеймера (p<0,05 для всех значений). Особый интерес вызвало сравнение соотношений фтау/Аβ-42 и тау/Аβ-42 у пациентов с иНТГ и БА, по результатам которого установлено, что пациенты с БА имели более высокий показатель соотношений фтау/Аβ-42 и тау/Аβ-42 в отличие от пациентов с идиопатической нормотензивной гидроцефалией, что указывает наиболее высокую вероятность трансформации УКН в БА при амнестическом варианте когнитивных расстройств. При оценке белков-биомаркеров у пациентов с синдромом «БА-иНТГ» установлены следующие ликворологические особенности: средний уровень Аβ-42 составил - 502,50 ± 57,57 пг/мл, повышение тау-протеина до 418,0 ± 287,2 пг/мл и фосфорилированного тау-протеина до 15,75 ± 11,80 пг/мл. Ко- эффициенты фтау/Аβ-42: 0,03 ± 0,02, тау/Аβ-42: 0,85 ± 0,53. Таким образом, у коморбидных пациентов был выявлен более высокий уровень Аβ-42 по сравнению с группой с БА и более низкий по сравнению с иНТГ; а содержание тау- и фтау- было достоверное выше, чем у пациентов с иНТГ, но ниже чем с БА (p<0,05). Коэффициенты фтау/Аβ-42 и тау/Аβ-42у пациентов с синдромом «БА - иНТГ» имели промежу- точные значения. Отмечается характерная закономерность ликворологической картины у пациентов трех групп по следующим показателям: содержание Аβ-42, тау-протеина, фосфорилированного тау- протеина и значения коэффициентов тау/Аβ-42 и фтау/Аβ-42. Выводы. Люмбальная пункция является рутинной процедурой в деятельности врача-невролога. В то же время, качественный анализ цереброспинальной жидкости, а именно определение концентрации бета-амилоида, тау- и фосфорилированного тау-протеина, может дать ценную диагностическую ин- формацию. Для каждой группы заболеваний был составлен свой ликворологический профиль с целью облегчения проведения дифференциальной диагностики и постановки правильного диагноза. Характерными изменениями при болезни Альцгеймера в ЦСЖ являются снижение Аβ-42, повыше- ние содержания тау и фтау и высокие значения коэффициентов нейродегенерации по сравнению с иНТГ, что свидетельствует об активной гибели нейронов. При оценке биомаркеров ЦСЖ у пациентов с идиопатической нормотензивной гидроцефалией обращает на себя внимание повышение уровня Аβ-42, снижение содержания тау и фтау и более низ- кие значения коэффициентов нейродегенерации по сравнению с БА. Особую важность применение всех рассмотренных методик приобретает в случае коморбид- ности двух нозологий. Уровни биомаркеров ЦСЖ имеют «промежуточную» картину: умеренное сниже- ние Аβ-42и повышение тау ифтау. Особое внимание следует обращать на повышение коэффициен- тов ф-тау/Аβ и тау/Аβ, которые свидетельствуют о преобладании нейродегенеративного процесса. Оценка биомаркеров амилоидоза и расчет коэффициентов нейродегенерации, характерных для со- четания двух нозологий, является важным аспектом в определении эффективности планируемого хи- рургического вмешательства. Таким образом, нормотензивная гидроцефалия является заболеванием, которое значительно снижает качество жизни, но лечится путем вентрикулоперитонеального или люмбоперитонеального шунтирования. Коморбидность иНТГ и БА на данный момент является малоизученной проблемой и соз- дает трудности в дифференциальной диагностике. Люмбальная пункция является диагностической процедурой в рамках tap-теста. Но качественный анализ цереброспинальной жидкости с определени- ем концентрации биомаркеров амилоидоза помогут практикующему врачу своевременно и правиль- но поставить диагноз и определить тактику дальнейшего лечения.

About the authors

A. V Lapina

S.M. Kirov Military Medical Academy of the Ministry of Defense

St. Petersburg, Russia

References

Supplementary files