DIAGNOSTIC SIGNIFICANCE OF LIPOPROTEIN (A) LEVEL IN THE DEVELOPMENT OF CARDIOVASCULAR EVENTS

Full Text

Актуальность проблемы. В ряде исследований показано, что для некоторых групп населения, не- смотря на достижение целевого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (Х-ЛПНП) с по- мощью адекватной гиполипидемической терапии, сохраняется высокий риск сердечно-сосудистых ос- ложнений (ССО) - 60-80 %. Этот риск определяют как остаточный, то есть риск макро- и микрососуди- стых осложнений, который сохраняется у большинства пациентов, несмотря на современные стандар- ты терапии, включающие оптимальный контроль показателей уровня Х-ЛПНП, артериального давления и глюкозы крови. По современным представлениям, одним из основных факторов, оказывающим влияние на остаточный риск у пациентов с атерогенной дислипидемией наряду с повышенным уровнем тригли- церидов и сниженным уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (Х-ЛПВП), является липо- протеин (а) (Лп(а)) [4]. Это было отчетливо продемонстрировано в исследовании FOURIER и ряде других исследований. Также подтверждена взаимосвязь повышенного содержания в крови Лп(а) с ангиографически подтвержденным прогрессированием коронарного атеросклероза. С использованием метода элек- тронно-лучевой томографии выявлена зависимость частоты рестенозов при проспективном наблюде- нии пациентов, подвергшихся операции коронарного шунтирования, от уровня Лп(а). После эндоваску- лярного лечения риск развития кардиоваскулярных осложнений при повышенном уровне Лп(а) увеличи- вается уже в течение первого года. По мнению этих и других исследователей, Лп(а) необходимо рас- сматривать как независимый фактор риска атеросклероза и предиктор сердечно-сосудистых ослож- нений у больных ИБС. Это мнение нашло свое отражение в последней редакции Европейских реко- мендаций по лечению атерогенных дислипидемий, в которых указывается на необходимость тестиро- вания уровня Лп(а) для оценки степени кардиоваскулярного риска при атерогенных дислипидемиях [2]. Липопротеид(а) (Лп(а)) впервые выделен у человека 50 лет назад норвежским ученым K. Berg и то- гда же отнесен к отдельному классу липопротеидов плазмы крови, содержащих апобелок В100 (апоВ100) [5]. Лп(а), или «липопротеин а малое», является «опасным родственником плохого» Х-ЛПНП. Собст- венно, Лп(а) можно сравнить с Х-ЛПНП вместе «довеском», который называется аполипопротеин (а) апо(а)) и который с помощью одной дисульфидной связи ковалентно связан с аполипопротеином апоВ, входящим в состав Х-ЛПНП. [1] АпоА - гликопротеин, который имеет гомологию с плазминогеном человека и состоит из доме- нов, называемых “kringle” (крендель, англ.), которые, собственно, и сходны с аналогичными доменами плазминогена. АпоА состоит из неактивного протеазного домена, одного домена kringle V и разного количества доменов kringle IV. У разных индивидов в гене, кодирующем апоА, может быть разное (от 12 до 51) количество фрагментов ДНК, кодирующих домен апоА. В результате, по размеру белка и по размеру частиц ЛП (а) в популяции наблюдается значительный полиморфизм. Количество доменов “kringle” в апоА, таким образом, предопределяется генетически и может варьировать от 12 до 51. И по- этому молекулярная масса белка апоА у разных лиц может составлять от 280 до 800 кДа, сейчас из- вестны 34 изоформы Лп(а) [1]. Концентрация Лп(а) в крови является генетически обусловленным фактором и определяется гене- тической вариацией в 2 аллелях кодирующего гена [5]. Лп(а) является высоко наследуемым, причем уровни в плазме крови преимущественно (90%) определяются вариацией в гене липопротеина (а) на хромосоме 6q26-27 [7]. Ген эволюционировал от гена плазминогена и присутствует у приматов, евро- пейских ежей и человека. В отличие от других липопротеинов, уровень циркулирующего в крови Лп(а) находится под генетическим контролем гена апо (а) - LPA. Ген LPA отличается высоким полиморфиз- мом, что приводит к неоднородности размеров и молекулярной массы Лп(а). Благодаря своей сильной генетической детерминации, уровень Лп(а) стабилен и существенно не зависит от пола, возраста или факторов окружающей среды, что обусловливает связь гиперЛп (а) с риском развития сердечно- сосудистых заболеваний на протяжении всей жизни человека, с развитием и прогрессированием ате- росклеротического процесса как на ранних, так и на поздних его стадиях [4]. На данный момент окончательно не установлена физиологическая функция Лп(а), но многие ис- следования показали, что он играет важную роль в заживлении ран и остановке кровотечений, также известно, что он является основным носителем окисленных фосфолипидов. В выведении Лп(а) и его компонентов из циркуляторного русла описаны 3 основных пути через ре- цепторы ЛПНП, почки и сосудистую стенку. В деградации Лп(а) принимают участие также печень, селе- зенка и мышцы [5]. Содержание Лп(а) в крови варьирует в широких пределах, различаясь в популяции от 0,1 до 300 мг/дл. В европейской популяции медиана Лп(а) составляет 12 мг/дл (интерквартильный размах 5-32 мг/дл). В российской популяции концентрация Лп(а) составляет в среднем у мужчин составляет 16 мг/дл (5-44 мг/дл), у женщин - 16 мг/дл (6-48 мг/дл). На основании результатов многочисленных иссле- дований уровень Лп(а) больше 30 мг/дл принято считать «уровнем повышенного риска», так как при бо- лее высоком его значении резко возрастает риск развития сердечно-сосудистого заболевания [3]. Эпидемиологические исследования, касающиеся клинической полезности рутинного определе- ния в плазме уровня Лп(а), весьма многочисленны и иногда противоречивы. Хотя большое количество исследований показало положительную связь между уровнями Лп(а) и сердечно-сосудистыми заболе- ваниями (ССЗ), тем не менее, есть данные, что если такая связь и существует, то она очень слабая, а другие исследователи обнаружили, что никакой связи между уровнями Лп(а) и ССЗ якобы вообще нет. Частично такие противоречия вызваны плохой сходимостью результатов измерений Лп(а), проводимых различными методами. В настоящее время эта проблема решена с помощью метода иммунотурби- диметрии с латексным усилением, результаты которого от размеров аполипопротеина (а) не зависят. Другая причина противоречивости данных обусловлена гендерными различиями в уровнях Лп(а), кото- рые не всегда принимались во внимание, а также различиями, связанными с возрастом и с расой. Си- туация к тому же осложнена ранее не известным фактом, что при хранении замороженных препаратов плазмы Лп(а) подвержен деградации, причем в разной степени в зависимости от размера его изо- форм. Все это делало корректное сравнение данных разных исследований весьма проблематичным и приводило к необходимости проведения метаанализов различных проспективных исследований [1]. Нет пока единого мнения о целевом уровне Лп(а). По данным ряда экспертов, терапевтической целью является достижение значений Лп(а) в плазме крови ниже 50 мг/дл и даже менее 30 мг/дл. С дру- гой стороны, некоторые авторы указывают на увеличение атеросклеротического риска при уровнях Лп(а) в плазме ниже 10 мг/дл [1]. В проспективных исследованиях показано, что наличие низкомолекулярного фенотипа апо(а) служит значимым предиктором ССО. Лп(а) является одним из компонентов остаточного риска, наблю- даемого на фоне терапии статинами [6]. Недавний метаанализ предполагает, что лечение статинами может повысить уровень Лп(а) на 10- 20%, причем аторвастатин ассоциирован с дозозависимым увеличением Лп(а) [7]. Интересно, что не- давнее исследование у пациентов, начинающих или уже находящихся на стабильном лечении стати- нами, показало, что действие статинов зависит от фенотипа аполипопротеина (а). На самом деле, фактические данные ясно показывают, что эффективность статинов в снижении сердечно-сосудистых заболеваний аналогична у лиц с высоким или низким уровнем Лп(а) [6]. В настоящее время единственным и доступным способом эффективного снижения высокого уровня Лп(а) являются методы эфферентной терапии, в частности, аферез липопротеинов, или липи- даферез, также отмечено, что его уровень снижают ингибиторы PCSK9. Липидаферез (ЛА) является одним из направлений экстракорпорального лечебного воздействия на кровь и ее компоненты в составе большой группы технологий эфферентной терапии (син.: терапев- тический аферез, гравитационная хирургия крови), направленное на коррекцию липидного состава крови путем удаления атерогенных фракций липопротеинов. По специфичности воздействия ЛА под- разделяют на ЛНП-аферез (LDL-apheresis), селективно удаляющий из крови/плазмы все апоВ-100 со- держащие липопротеины (ЛПНП, ЛПОНП, Лп(а), триглицериды) и Лп (а)-аферез (Lp (a)-apheresis), спе- цифично удаляющий только Лп(а). Отличительной чертой ЛА является быстрое и эффективное выведе- ние из организма больших объемов атерогенных фракций липопротеинов, а также изменение соот- ношения Х-ЛПНП и Х-ЛПВП в плазме крови. По мнению ряда авторов, изменить динамическое равнове- сие между медленно и быстро обменивающимся пулом холестерина в сторону его выхода из атеро- склеротических бляшек может только интенсивное и значительное по объему удаление атерогенных фракций холестерина из организма. Методом выбора для выполнения этой задачи является ЛА [4]. Цель исследования: определить диагностическое значение уровня липопротеина (а) в развитии сердечно-сосудистых событий. Материалы и методы. В клинике пропедевтики внутренних болезней в период с 1 октября по 30 декабря 2019 года было обследовано 30 человек: 20 из них - пациенты с перенесенным инфарктом миокарда или ишемическим инсультом давностью более 3 месяцев и менее 10 лет до начала иссле- дования; оставшиеся 10 составили контрольную группу здоровых добровольцев. Средний возраст участ- ников составил 64,9 ± 14,7 лет, из них 23 мужчин (76,7%) и 7 женщин (23,3%). Пациенты с перенесенными кардиоваскулярными событиями принимали рекомендованную гиполипидемическую терапию. Всем больным был выполнен биохимический анализ крови с определением липидограммы и Лп(а). Результаты. Выявлялась прямая корреляционная зависимость уровня Лп(а) с возрастом (r=0,24; p<0,05), повторными сердечно-сосудистыми событиями (r=0,26; p<0,05), концентрацией Х-ЛПВП (r=0,28; p<0,05) и Х-ЛПНП (r=0,27; p<0,05) и отрицательная ассоциация с уровнем триглицеридов (r=-0,22; p p<0,05). Пациенты с перенесенным инфарктом миокарда имели более высокий уровень общего холе- стерина (5,64 ± 0,97 ммоль/л против 4,83 ± 1,33 ммоль/л, р=0,057), Х-ЛПНП (3,14 ± 0,89 ммоль/л против 2,16 ±0,98 ммоль/л, p<0,05), а также уровень Лп(а) (69,26 ± 26,3 нмоль/л против 14,2 ± 12,8 нмоль/л, p<0,005) по сравнению со здоровыми добровольцами. Ассоциации высокого уровня Лп(а) с распространенно- стью атеросклеротического поражения не отмечалось (p>0,05). Выводы: 1. Более высокие уровни Лп(a) связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых событий у пациентов с установленным сердечно-сосудистым заболеванием. . Необходимо продолжить изучение уровней Лп(а) для определения целевого значения, при кото- 2ром будет установлено развитие и прогрессирование ССЗ.

About the authors

S. A Parshina

S.M. Kirov Military Medical Academy of the Ministry of Defense

St. Petersburg, Russia

T. S Sveklina

S.M. Kirov Military Medical Academy of the Ministry of Defense

St. Petersburg, Russia

References

Supplementary files