EVALUATION OF LONG TERM RESULTS FOR AUTOLOGOUS TRANSPLANTATION OF HEMATOPOIETIC STEM CELLS IN PATIENTS WITH MULTIPLE SCLEROSIS

Full Text

Рассеянный склероз (РС) - хроническое прогрессирующее иммуноопосредованное заболева- ние нервной системы, которое характеризуется воспалением, демиелинизацией и аксональной деге- нерацией с образованием множественных рассеянных очагов демиелинизации в белом веществе го- ловного и спинного мозга [4]. Данные патогенетические механизмы приводят к прогрессирующему на- растанию неврологического дефицита и развитию инвалидности, что является серьезной социально- экономической проблемой. Основным механизмом развития демиелинизрующего заболевания явля- ется аутоиммунный процесс, в результате которого активированные лимфоциты, проникают в головной и спинной мозг из периферической крови и атакуют миелиновые оболочки. Разрушение миелина при- водит к обратимому (или постоянному) блоку проведения импульсов в центральной нервной системе (ЦНС), что проявляется колебаниями выраженности неврологических симптомов с течением времени и в зависимости от параметров внешней и внутренней среды [4]. В связи с ключевой ролью клеток иммун- ной системы в патогенезе РС, одним из наиболее эффективных методов лечения является высокодозная иммуносупрессивная терапия (ВИСТ) с последующей трансплантацией аутологичных стволовых крове- творных клеток (АТГСК). Считается, что в результате такого лечения вследствие уничтожения клеток имму- нологической памяти происходит «перезагрузка» иммунной системы: лечение устраняет дефектную иммунную систему, а реинфузированные аутологичные гемопоэтические стволовые клетки восстанав- ливают иммунную систему, не имеющую аутоагрессивных свойств [1]. Вследствие этого возникает глу- бокое и длительное подавление воспаления, что сопровождается длительной, и, возможно, в некоторых случаях, пожизненной ремиссией. Установлено, что трансплантация на ранних стадиях РС предупреж- дает дальнейшее прогрессирование и последующее развитие необратимых изменений в ЦНС. Учиты- вая вышесказанное, в рамках концепции выделены 3 вида трансплантации, отличающиеся по целям и времени проведения операции. Раннюю трансплантацию (EDSS от 1,5 до 3,0) проводят в дебюте заболе- вания для предупреждения его прогрессирования и последующего развития необратимых изменений в ЦНС, а также предотвращения инвалидизации пациента. Позднюю трансплантацию (EDSS от 3,5 до 6,5) выполняют на разных этапах прогрессирования РС при выходе заболевания из-под контроля традицион- ными методами лечения с целью остановки прогрессирования заболевания и предупреждения появле- ния новых очагов поражения. Основная цель этого вида трансплантации - улучшение качества жизни больного и сохранение его на максимально возможном уровне, предупреждение углубления инвали- дизации пациента. Трансплантация спасения (EDSS от 7,0 до 8,5) предназначена для больных с далеко зашедшими формами РС, с большим количеством очагов необратимых изменений в ЦНС, существен- но нарушенными функциями и высокой активностью иммунопатологического процесса. Целью этой трансплантации является остановка прогрессирования заболевания, предупреждение появления новых очагов поражения, сохранение качества жизни больного на максимально возможном уровне, предот- вращение наступления критической инвалидизации [2, 3]. C 1995 года в ряде центров Европы, России, Израиля, Китая, США, Канады, Австралии Латинской Америки использовали ВИСТ+АТГСК для лечения РС. В настоящее время в мире выполнено более 1000 трансплантаций больным с различными формами РС и получены впечатляющие результаты длительного положительного эффекта трансплантации. Как показывает международный опыт клинических исследований, ВИСТ+ АТГСК позволяет полностью остано- вить прогрессирование заболевания у большинства пациентов с РС. Из 183 больных РС, внесенных в ре- гистр EBMT с 1995 по 2004 гг., у 63% после АТГСК наблюдалось устойчивое улучшение или стабилизация в течении заболевания [6, 9]. Таким образом, международные результаты применения ВИСТ+ АТГСК у больных РС продемонстрировали, что этот подход является самым мощным иммуносупрессивным и противовоспалительным методом лечения. В России впервые данный вид терапии проведён в Военно- медицинской академии им. С.М. Кирова в 1999 году [4]. В этом же году Российской кооперативной группой клеточной терапии инициировано проспективное многоцентровое исследование, направлен- ное на изучение эффективности ВИСТ+ АТГСК при РС, в котором приняли участие 6 крупных медицин- ских центров России [6]. Имеющиеся данные подтверждают результаты зарубежных коллег об эффек- тивности ВИСТ+ АТГСК у больных с разными формами и стадиями РС. Однако недостатком данной те- рапии являются серьезные побочные эффекты, в частности, инфекции, которые обусловлены подавле- нием иммунитета, что может, при отсутствии адекватной терапии, угрожать жизни больного. Приобре- тение достаточного опыта в проведении трансплантации привело к значительному снижению частоты смертельных исходов, связанных с высокодозной химиотерапией. В настоящее время риск смертельно- го исхода не превышает 3%. В значительной степени этот риск зависит от степени тяжести заболевания на момент трансплантации, источника стволовых клеток, режима химиотерапии, возраста пациента и наличия сопутствующих заболеваний [7]. Цель исследования: анализ долгосрочной эффективности высокодозной иммуносупрессивной терапии (ВИСТ) с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (АТГСК) при длительном наблюдении (более 20 лет) двух пациентов с рассеянным склерозом. Материалы и методы. Исследование осуществлялось путём длительного динамического наблю- дения изменения неврологического статуса по шкале EDSS (Expanded Disability Status Scale), регистра- ции обострений заболевания и контроля результатов магнитно-резонансной томографии (МРТ) головно- го мозга. Результаты. Двум пациенткам с РС была выполнена ВИСТ с АТГСК в клинике гематологии и клини- ческой иммунологии (факультетской терапии) совместно с кафедрой нервных болезней ВМедА в 1999- 2000 годах. Пациентка Ф., 1964 г. рождения, дебют РС отмечен в 1995 году в виде ретробульбарного нев- рита. ВИСТ с АТГСК выполнена в 1999 году, на момент начала терапии балл EDSS - 5,5 баллов. После пе- ренесённой терапии в течение года отмечалось умеренное, но отчетливой улучшение состояния с сни- жением степени тяжести (балл EDSS 5,0). В дальнейшем, в течение 8 лет не отмечалось обострений и нарастания неврологического дефицита. С 2008 по 2013 год было зарегистрировано некоторое посте- пенное ухудшение состояния (ограничение дистанции ходьбы с увеличением EDSS до 5,5 баллов). В 2013 году - падение, перелом лонной кости с развитием хронического болевого синдрома. С 2013 по на- стоящее время отмечено снижение самостоятельной ходьбы до 20-25 метров (балл EDSS 6,5), обуслов- ленное сопутствующим ортопедическим заболеванием (сколиозом с болевым синдромом), без при- знаков клинических обострений РС. МРТ, проводившаяся в динамике 1 раз в год, показала отсутствие воспаления с отсутствием новых очагов и накопления контраста в старых очагах [1]. Пациентка Ш., 1979 г. рождения, дебют РС в 1998 году в виде шаткости походки и головокружения. В последующем отмечено агрессивное течение заболевания с быстрым нарастанием EDSS. ВИСТ с АТГСК выполнена в 2000 году, на момент начала терапии балл EDSS составлял 8,0. После перенесенной операции в течение 12 лет отмечался постепенный регресс симптомов (балл EDSS: 2001 год - 4,0; 2009 - 2,0) без клинических обо- стрений заболевания. В 2012 году после перенесенной стрессовой ситуации, в течение трех месяцев, отмечалось увеличение неврологической симптоматики: усиление шаткости, появление головокруже- ний. С 2013 года по настоящее время ухудшения состояния и нарастания неврологического дефицита не отмечается (EDSS 1,5). МРТ в динамике: 2012 год - появление 1 нового очага (что при ретроспективном анализе поставлено под сомнение), без накопления контраста, 2016 год - отсутствие новых очаговых изменений, накопление контраста в старых очагах не выявлено [8]. Выводы. Таким образом, в результате проведения высокодозной иммуносупрессивной терапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых кроветворных клеток зафиксирована ре- кордная по длительности двадцатилетняя ремиссия без применения какого-либо дополнительного лече- ния. Отсутствие достоверных новых очагов и накопления контраста свидетельствует о том, что данная терапия практически полностью подавила воспалительный процесс и существенно замедлила прогно- зируемую инвалидизацию, наблюдаемую при стандартной терапии. Тем не менее, значительный уро- вень побочных эффектов в процессе проведения самой высокодозной иммуносупрессивной терапии требует дальнейшего наблюдения для оценки уровня безопасности данной терапии.

About the authors

A. A Sviridov

S.M. Kirov Military Medical Academy of the Ministry of Defense

St. Petersburg, Russia

A. G Bisaga

S.M. Kirov Military Medical Academy of the Ministry of Defense

St. Petersburg, Russia

References

Supplementary files