SPECIFIC MECHANISMS OF THROMBOSIS FORMATION AT PH-NEGATIVE MYELOPROLIFERATIVE NEW FORMATIONS

Full Text

Среди миелопролиферативных новообразований в целом, наибольшее значение по распро- страненности, степени нарушения функций, числу и тяжести осложнений, недостаточной эффектив- ности методов специфической терапии и другим параметрам принадлежит так называемым класси- ческим Ph-негативным миелопролиферативным новообразованиям (МПН), прежде всего включающих: истинную полицитемию (ИП), эссенциальную тромбоцитемию (ЭТ) и первичный миелофиброз (ПМФ). При этом, наступление естественных исходов МПН в виде прогрессирующего миелофиброза (для ИП и ЭТ) или клональной эволюции (для всех МПН) во вторичный острый миелоидный лейкоз (вОМЛ) происхо- дит в среднем с частотой от 1% до 2% в год, или около 10% за 10 лет. При этом, большинство тяжелых и жизнеугрожающих осложнений при МПН связано с тромбогеморрагическими событиями. Частота тромбозов и тромбоэмболических осложнений (ТЭО) может достигать 40% в год, геморрагических - 20% в год, являясь основными причинами инвилидизации и смерти пациентов. Наиболее актуальны тромбозы и ТЭО для ИП. По данным ВОЗ 10-летняя выживаемость больных ИП составляет более 75%. Качество жизни больных ИП напрямую зависит от степени нарушения реологиче- ских свойств крови и микроциркуляции, значительная доля пациентов испытывают вазомоторные рас- стройства (головные боли, головокружение, парестезии, эритромелалгия, атипичная боль в груди). Ку- мулятивный риск трансформации в ОМЛ - около 5%, прогрессирования в миелофиброз - менее 10%. Причиной смерти больных ИП являются тромбозы, геморрагические и инфекционные осложнения, на- рушения функции внутренних органов. В связи со сдвигом медианы заболеваемости к пожилому воз- расту, общая выживаемость при ЭТ умеренно снижена по сравнению с общей популяцией; медиана выживаемости составляет около 130 мес. При анализе выборки больных ЭТ в Санкт-Петербурге расчет- ная медиана выживаемости составила 13,4 года (161 мес). Частота прогрессирования в посттромбоци- темический миелофиброз составляет 3-10% в течение первых 10 лет заболевания и у 6-30% - при про- должительности заболевания более 10 лет. Прогрессирование заболевания в фазу бластной транс- формации наблюдается у 1,0-2,5% в течение первых 10 лет болезни и у 5-8% больных при длительности заболевания более 10 лет. Как и при ИП, основной причиной, приводящей к инвалидизации и снижению продолжительности жизни, при ЭТ является склонность к тромбозам и тромбоэмболиям. Кумулятивный риск клинически значимых тромбозов составляет 5% при продолжительности заболевания 5 лет и 14% при длительности ЭТ 10 лет. В данной группе больных ЭТ при анализе 10-летних данных частота развития тромботических осложнений составила 31%. ПМФ представляет собой форму МПН с наиболее небла- гоприятным прогнозом, прежде всего с позиций прогрессирования миелофиброза и развития вторич- ной костномозговой недостаточности. Продолжительность жизни больных ПМФ на 31% меньше, чем в популяции у людей того же пола и возраста; медиана выживаемости составляет 5-8 лет. При анализе выборки из 315 больных ПМФ, проходивших обследование и лечение в РосНИИГТ, медиана продолжи- тельности жизни от момента установления диагноза составила 7,6 лет [1]. Исходя из современного уровня знаний о патогенезе и течении классических Ph-негативных МПН, только раннее, не ориентиро- ванное на выраженность клинико-лабораторных изменений и стратификацию риска назначение эф- фективной патогенетической терапии может способствовать улучшению результатов лечения большин- ства пациентов с МПН, будучи при этом самостоятельной превентивной мерой профилактики прогрес- сирования и развития осложнений [2]. Однако невозможность назначения специфической терапии (как в связи с сохраняющимися наблюдательными подходами для пациентов низкого риска, так и в связи с недостаточной её доступностью) и недостаточная её эффективность, а также сведения о наибольшей клинической и прогностической значимости именно тромбозов и ТЭО, обосновывают назначение большинству пациентов только средств неспецифической антитромботической профилактики. На со- временном этапе основным препаратом, назначаемым для профилактики тромбозов пациентам с МПН, остается аспирин. В настоящее время все большее распространение получают различные анти- коагулянты, однако для их внедрения в гематологическую практику необходимо четкое понимание формирования специфических механизмов патологического тромбообразования при МПН. В этих це- лях нами проведен анализ болезнь-специфичных патогенетических механизмов «тромбофилии» при различных Ph-негативных МПН. Цель исследования: изучить специфические особенности патологического тромбообразования при Ph-негативных миелопролиферативных новообразованиях и их потенциальное значение в выборе профилактики и терапии тромбоэмболических осложнений. Материалы и методы. Выполнен поиск в открытых источниках и анализ информации о специфи- ческих механизмах функционирования системы гемостаза и тромбообразования при различных МПН. Результаты. Патофизиология тромбозов при МПН является сложной и включает в себя множество факторов: эндотелий и клетки крови, плазменные факторы. Присутствие активирующей мутации JAK2V617F, приносит дополнительную сложность, со многими данными, касающимися ее роли в акти- вации различных типов клеток. Механизмы «тромбофилии» при МПН являются следствием нарушений во всех трех звеньях гемостаза из классической триады Вирхова: клеточного, коагуляционного и сосудисто- го компонентов. Вскоре после открытия роли в патогенезе различных МПН мутации JAK2V617F, было об- ращено внимание, что она оказывает влияние на активацию различных типов миелоидных клеток и на повышение риска тромбообразования при ее наличии. Исследования показывают, что количество му- тации значительно выше у пациентов с ИП по сравнению с пациентами, страдающими от ЭТ или ПМФ [4, 6]. В настоящее время известны и другие "драйверные" мутации при МПН и продолжается изучаться влияние их наличия и уровня аллельной нагрузки на гемостаз [6, 8]. Многие исследования, проведенные на пациентах и на лабораторных животных, были сосредоточены на определении функциональных особенностей тромбоцитов при МПН. Хотя в более ранних исследованиях было показано снижение их функции (в связи с аномалиями фосфолипидов, снижением уровня молекул адгезии на их поверхно- сти, уменьшение их содержания в плотных гранулах), более поздние исследования, напротив, свиде- тельствуют в пользу активации тромбоцитов во время миелопролиферативной неоплазии, в качестве аргументов этому, используется факт повышения экспрессии на их поверхности белков, важных для первичного гемостаза и коагуляции, такие как высокий уровень циркулирующих агрегатов лейкоцитов, P-селектин (CD62P), или тканевои фактор (CD142) (экспрессия которых усиливается у пациентов с му- тацией JAK2V617F по сравнению с теми, кто лишён последней). Увеличение плазменных маркеров ак- тивации тромбоцитов (растворимыи Р-селектин, лиганд CD40, бета-тромбоглобулин, тромбоксан А2) является ещё одним аргументом в пользу активации тромбоцитов при миелопролиферативнои неопла- зии. Также была показана повышенная экспрессия фосфатидилсерина на поверхности тромбоцитов у пациентов и более высокий уровень незрелых тромбоцитов, которые обладают повышенной гемостати- ческои активностью [6]. Ряд исследовании был направлен на изучение экспрессии маркеров активации лейкоцитов при МПН. В частности, в ходе экспериментов было обнаружено увеличение активности лей- коцитов у пациентов при повышенной экспрессии маркеров активации CD11, CD14 и лейкоцитарной щелочной фосфатазы. Активация более выражена в случае мутации JAK2V617F. У пациентов с ЭТ или ИП экспрессия тканевого фактора на поверхности нейтрофилов и моноцитов выше, чем у фосфати- дилсерина. Помимо этого, содержание в этих клетках концентрации нейтрофильной эластазы и мие- лопероксидазы также повышаются. В связи с чем увеличивается уровень агрегатов между лейкоцитами и тромбоцитами (причем этот процесс более выражен, если у пациента имеется мутация JAK2V617F), что в дальнейшем ведет к риску возникновения тромботических осложнений [6, 7]. Гематокрит, играет очень важную роль в риске тромбозов. Клиническое исследование циторедук- тивной терапией при ИП подтвердило связь между риском тромбоза и гематокритом, показав риск уве- личения сердечно-сосудистых осложнении у пациентов с гематокритом более 45%, и как следствие скорую смерть от возникших сердечно-сосудистых или тромботических осложнении. Изменения реоло- гических свойств крови в результате высокого уровня гематокрита варьируются в зависимости от вовле- чённой зоны, венозного или артериального русла. В венах, где кровоток медленный, высокий уровень гематокрита вызывает гипервязкость, замедление кровотока и относительную гипоксию эндотелиальных клеток. В артериях, где кровоток высоки, он будет способствовать смещению тромбоцитов к эндотелию, приводя к усилению взаимодействия между двумя типами клеток и вызывая повышенную активацию тромбоцитов. У модели лабораторных животных важность гематокрита в возникновении тромбоза при МПН была недавно продемонстрирована. Помимо роли, которую играет количество эритроцитов (оце- ниваемое по гематокриту), их адгезионной способности способствуют качественные аномалии, кото- рые проявляются усилением взаимодействия между мембранным белок эритроцитов LU и ламинином, который экспрессируется эндотелиальными клетками [6]. Мутация JAK2V617F, которая влияет на гемопоэтические клетки, также может быть обнаружена в эндотелиальных клетках сосудов у пациентов с МПН. Но какую роль эти измененные эндотелиальные клетки могут играть в патогенезе тромбоза? Исследования показали, что эти клетки экспрессируют большое количество P-селектина и фактора Виллебранда на своей поверхности. На модели лабора- торных животных, у которых ген JAK2 был специфически мутирован в эндотелиальных клетках, было об- наружено, что увеличение экспрессии P-селектина связано с большей частотой возникновения тромбо- зов. Повышенная экспрессия P-селектина мутированными клетками была подтверждена с использова- нием модели эндотелиальных клеток, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток от пациентов с мутацией JAK2V617F. В этом случае наблюдалась избыточная экспрессия генов, участ- вующих в воспалительных реакциях, а также усиление проадгезивных и протромботических свойств этих клеток [5]. У пациентов с МПН повышен уровень таких комплексов, как D-димер, тромбин-антитромбин, а также фрагментов фибриногена F1 и F2. Наблюдается также снижение уровней сывороточных белков C и S9, а также фенотипа резистентности к активированному белку C, причем эти нарушения встречаются чаще, когда у пациента имеется мутация JAK2V617F. Генерация тромбина, более общее отражение активации коагуляции, также была оценена у па- циентов с ЭТ, особенно у пациентов с мутацией JAK2V617F. Пациенты с МПН имели гораздо более вы- сокий потенциал генерации тромбина в сравнении с контрольной группой. Это было связано с актива- ции тромбоцитов [6]. Выводы. Анализ значимости и выявленные особенности функционирования системы гемостаза при МПН определяют чрезвычайную актуальность совершенствования подходов к профилактике тром- ботических и тромбоэмболических осложнений. Отсутствие охвата большинства пациентов эффектив- ной специфической противоопухолевой терапией, ее недостаточная эффективность или явления непе- реносимости определяют ведущую роль средств неспецифической антитромботической профилакти- ки. Несмотря на высокую эффективность антиагрегантов для профилактики, препаратов на основе ге- парина и антагонистов витамина К для лечения тромбозов, перспективным направлением является вне- дрение в гематологическую практику современных прямых антикоагулянтов. При обосновании выбора и режимов дозирования антикоагулянтных препаратов должны учитываться специфические особенности гемостаза при различных МПН. В настоящее время на кафедре факультетской терапии Военно- медицинской академии имени С.М. Кирова ведется изучение и разработка подходов к примененению эффективной тромбопрофилактики при МПН [3].

About the authors

A. N Serbin

S.M. Kirov Military Medical Academy of the Ministry of Defense

St. Petersburg, Russia

References

Supplementary files