IMMUNOLOGICAL FEATURES OF YERSINIOUS COLITS AND INFLAMMATORY DISEASES OF THE INTESTINE. MECHANISM OF THEIR POSSIBLE ASSOCIATION

Full Text

Введение. Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) были и остаются одной из наиболее серьезных проблем в современной гастроэнтерологии из-за тяжести течения, частоте осложнений и летальности. Это хронические заболевания желудочно-кишечного тракта с неизвестной этиологией, в основе которых лежит неконтролируемый воспалительный процесс, обусловленный взаимодействием генетических факторов, иммунной системы, микробных агентов и факторов внешней среды [1]. Акту- альность проблемы в значительной степени предопределена растущей распространенностью и забо- леваемостью ВЗК, которая принимает глобальные значения [7]. ВЗК - это патология индустриально развитых стран и, главным образом, городского населения с постоянным ростом заболеваемости. Частота язвенного колита по данным разных авторов составляет от 21 до 268 случаев, на 100 тыс. населения, достигая максимальных значений в высокоразвитых странах. Причем распространенность ВЗК по Российской Федерации остается неизвестной. Важным эпиде- миологическим фактом является отмечающаяся в последние годы тенденция к увеличению заболевае- мости ВЗК среди лиц старше 60 лет [2]. Уровень смертности от ВЗК также зависит от своевременной диагностики и адекватности тера- певтических подходов, составляя приблизительно 6 случаев на 1 миллион населения в США, странах Се- верной Европы и Великобритании. В России показатель смертности от ВЗК составляет 17 случаев на 1 миллион населения. При этом более высокий риск отмечается у двух категорий больных: перенесших колэктомию и пожилых. Данные различия ряд авторов объясняет тем, что в большинстве случаев диагноз устанавливается отсрочено - через несколько лет от момента появления первых клинических симптомов заболевания. Характер течения может быть неблагоприятным, приводить к инвалидизации (60-70% боль- ных) и малингизации (7-10% больных). С ВЗК связаны инфекционные формы колитов, представляющие группу полиэтиологических вос- палительных заболеваний толстого кишечника, которые формируются на фоне активизации условно- патогенной кишечной флоры или попадания патогенных микроорганизмов в кишечник из окружающей среды. К ним также относятся иерсиниозные колиты, вызываемые бактериями Y. рseudotuberculosis и Y. еnterocolitica. Есть данные, свидетельствующие о связи иерсиниозной инфекции в развитии хронических заболеваний, такие как артриты и ВЗК, связанные со сдвигом иммунологических механизмов в орга- низме, приводящие к формированию аутоиммунных реакций [5]. Иерсиниоз широко распространен на территории РФ, а стабильно низкий уровень официально регистрируемой заболеваемости не отражает истинного состояния проблемы. Заболевание встреча- ется во всех возрастных группах. Сезонный подъем заболеваемости иерсиниозом отмечается в холод- ное время года с пиком в ноябре. В некоторых регионах наблюдается два сезонных подъема - осенью и весной. Иерсиниоз в настоящее время вышел за рамки чисто инфекционной патологии, став терапев- тической проблемой из-за «слабой» лабораторной базы, используемой в практическом здравоохране- нии, проблем в выборе тактики лечения и реабилитации больных [5]. Особую тревогу клиницистов вызывают неблагоприятные последствия иерсиниозной инфекции, в частности, хронизация и формирование иммунопатологических синдромов с исходом в системный аутоиммунный процесс [3, 4]. Однако имеется недостаточное количество сведений об иерсиниозе при ВЗК. Отсутствие достаточных знаний о механизмах развития заболеваний тормозит разработку научно- обоснованной стратегии ведения больных ВЗК. Это придает указанной проблеме не только медицин- ский, но и социальный характер. Все это, безусловно, имеет значение и для исследования роли пере- несенного иерсиниозного поражения кишечника в качестве возможного этиологического либо пусково- го фактора в развитии ВЗК. ЯК сегодня рассматривается как своеобразная полимикробная «инфекция», характеризующаяся стойким нарушением слизистого барьера толстой кишки с последующей транслокацией микроорга- низмов и бактериальных продуктов микробного происхождения из просвета кишечника в слизистую и подслизистую оболочки и пролиферацией бактериальных биопленок на поверхности кишечного эпите- лия. Гипотетическую роль различных микроорганизмов в дебюте ЯК подтверждает схожесть клиниче- ских проявлений с инфекционной симптоматикой и эффективность противовоспалительной терапии. Однако, вероятно, в этиопатогенезе ЯК принимают участие не отдельные бактерии, а компоненты их клеточной структуры - гликопротеины, способствующие нарушению барьерных функций кишечника. Одной из теорий патогенеза ВЗК в настоящее время имеет место активация иммунного ответа к антигенам собственной кишечной микрофлоры, после перенесенного иерсиниозного колита. Пере- несенный воспалительный процесс после инфекционного колита, вызванным иерсиниями открывает ворота для развития хронического воспаления, то есть развитию ВЗК, а именно ЯК. Прямой связи может не быть, но косвенно повреждаются иммунологические механизмы, влияющие на систему в целом и на течение ЯК. Целью исследования является изучение иммунологических особенностей ВЗК и инфекционных колитов, вызванные Y. рseudotuberculosis и Y. еnterocolitica, наличия иммунологических маркеров иерси- ниозной инфекции у больных. Доказать взаимосвязь инфекционных колитов на развитие аутоиммунных процессов и хронизации заболевания. Материалы и методы. Был проведен анализ историй болезни 78 больных, находившихся на лече- нии в филиалах ОВГ и в клинических больницах Санкт-Петербурга с основным диагнозом «Язвенный ко- лит» «Болезнь Крона» и «Кишечный иерсиниоз» в период с ноября 2010 г. по ноябрь 2019 г. Возраст обсле- дуемых был от 25 до 75 лет. Были выделены две группы больных ВЗК: 12. Пациенты с ВЗК, не имевшие в анамнезе инфекционного колита, . Пациенты с ВЗК, имевшие - по анамнестическим данным - инфекционный иерсиниозный ко- лит. Использовался ряд методик на определение возбудителей иерсиниозов в анализе крови и кала. Диагностика проводилась в образцах кала и крови методом ПЦР с применением наборов реагентов «АмплиСенс Yersinia enterocolitica/pseudotuberculosis-FL». При лабораторном исследовании обычно используют метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) для выявления в образцах кала и крови Y. рseudotuberculosis и Y. еnterocolitica. Перпективны экс- пресс-методы определения Аг иерсиний (изолированных или в составе иммунных комплексов) в ко- проэкстратах, слюне, крови и моче при постановке РКА, РЛА, ИФА, РНИФ. Наиболее новое направле- ние в диагностики является метод иммуноблота и MALDI-TOF. Результаты. Был проведен анализ клиннико-иммунологических особенностей ЯК, БК и иерсиниоз- ных колитов на основании данных историй болезни двух групп пациентов. Результаты сопоставлялись с данными анализа научной литературы по теме исследования. Установлено, что с развитием БК связаны Th1-лимфоциты, характеризующиеся продукцией боль- шого количества IFN-γ, IL-12p40, IL-18, IL-2, IL-1β, IL-6 и TNF-α, тогда как с развитием ЯК - Th2-лимфоциты с повышенным образованием IL-4 и IL-13. При этом несколькими авторами показано, что увеличение ко- личества IL-13, участвующего в активации NKT-клеток микрофлорой слизистой оболочки кишечника, приводит к цитолизу эпителиальных клеток и образованию язв, что определяет длительность течения ЯК. Отмечено, что увеличение продукции IL-13 при ЯК в определенной степени обусловлено носительством полиморфизма С1055T гена IL-13 [8]. Ведущей генетической детерминантой патогенетического воздействия бактерий рода Yersinia на организм хозяина является 70 мД плазмида вирулентности (pYV плазмида), кодирующая группу из 11 секреторных белков Yop («Yersinia outer membrane proteins»), а также аппарат, необходимый для секре- ции Yop белков и регуляции их синтеза. Все без исключения вирулентные штаммы иерсинии содержат в своем составе эту плазмиду, которая, собственно, и обеспечивает выживание PI размножение иерси- нии в лимфоидных органах, а также подавляет развитие воспалительных реакций [6]. Отмечено, что эффективный ответ 1-го типа (T-helper-1 ) характеризуется высокими уровнями ИФН-у и интерлейкина (ИЛ-2), элиминацией таких микробов, как иерсиния и хламидия; при развитии 2- го типа ответа (T-helper-2) с относительно высокими уровнями ИЛ-4 и ИЛ-10 и низким уровнем ИФН-у процесс очищения организма от инфекционного агента тормозится, что способствует длительной пер- систенции последнего [9]. У 27% исследуемых наблюдались изменения количественного состава Th2-лимфоцитов. При этом не было взаимосвязи между инфекционным и неинфекционным фактором заболеваемости (10 чело- век из первой группы и 11 из второй). Среди пациентов с ВЗК имеющих в анамнезе заболевание «иерсиниозный колит» (16 человек) только у 10 были получены положительные результаты ПЦР на кишечный иерсиниоз. Выводы. Таким образом, механизм развития ВЗК представляет собой сложный, многогранный процесс, в котором задействовано множество этиопатогенетических факторов, перекрывающих и взаимодополняющих друг друга. Сочетание определенных генетических и индивидуально-средовых факторов приводит к повышению проницаемости кишечного барьера, проникновению бактериальных патогенов в стенку кишки и запуску характерного для БК и ЯК патологического иммунного ответа, и, в конечном итоге, к деструкции слизистой оболочки и развитию осложнений, что еще больше усиливает проницаемость кишечного барьера.

About the authors

A. N Sorokin

S.M. Kirov Military Medical Academy of the Ministry of Defense

St. Petersburg, Russia

References

Supplementary files