Changes in the functional connections of the brain in patients with hypersomnia in acute ischemic stroke

Lidiya I. Trushina; Трушина Лидия Игоревна; Lidiya I. Trushina; Ivan K. Ternovykh; Терновых Иван Константинович; Ivan K. Ternovykh; Yana A. Filin; Филин Яна Альбертовна; Yana A. Filin; Tatyana M. Alekseeva; Алексеева Татьяна Михайловна; Tatyana M. Alekseeva; Alexander Yu. Efimtsev; Ефимцев Александр Юрьевич; Alexander Yu. Efimtsev; Gennady E. Trufanov; Труфанов Геннадий Евгеньевич; Gennady E. Trufanov

doi:10.17816/rmmar632516

Changes in the functional connections of the brain in patients with hypersomnia in acute ischemic stroke

Authors: Trushina L.I.¹^,2, Ternovykh I.K.¹, Filin Y.A.¹, Alekseeva T.M.¹, Efimtsev A.Y.¹, Trufanov G.E.¹
Affiliations:
1. Almazov Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation
2. Pskov Regional Clinical Hospital
Issue: Vol 43, No 3 (2024)
Pages: 279-289
Section: Original articles
URL: https://journals.eco-vector.com/RMMArep/article/view/632516
DOI: https://doi.org/10.17816/rmmar632516
ID: 632516

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

BACKGROUND: The Disorders of cerebral circulation and sleep are inextricably related, since sleep disorders, including hypersomnia, are closely intertwined with cardiovascular diseases and increase the risk of stroke. Research works on visualization of functional brain changes in patients with sleep disorders and acute ischemic stroke are very few and need more study.

AIM: to determine the functional connections of the brain in hypersomnia in patients with acute ischemic stroke by performing functional magnetic resonance imaging at rest.

A study of 40 patients with acute ischemic stroke and sleep disorders was performed on the basis of the Federal State Budgetary Institution Almazov Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation. All patients underwent neurological examination, assessment of sleepiness, worry and depression, magnetic resonance imaging was performed on tomographs with a magnetic field induction force of 1.5T, using a standard protocol and special pulse sequences of T-gradient echo 3D MPRAGE and BOLD. Functional magnetic resonance imaging of the brain at rest was used to assess functional connections. Postprocessing was performed using specialized CONN-TOOLBOX software with an appropriate graphical representation of quantitative results based on the selection of areas of interest.

RESULTS: Among the examined patients, 23 had hypersomnolence; of these, 8 patients were diagnosed with secondary hypersomnia associated with sleep apnea syndrome. Thus, in the examined sample, post-stroke hypersomnolence was detected in 15 patients (34%). Patients with an unspecified subtype of stroke and right-sided lesions showed a high degree of drowsiness (p < 0.05). With the help of functional magnetic resonance imaging of the brain at rest, changes in functional connections between the main nodes of the default mode network with the left temporal pole, cerebellum, central cerebral cortex on the left, angular gyrus on the left, with the dorsal attention network on the right are determined (p < 0.05).

CONCLUSION: The use of complex magnetic resonance imaging, which includes structural and functional magnetic resonance imaging in patients with acute ischemic stroke and sleep disorders, allows us to identify structural changes and changes in functional connectivity and identify neuroimaging markers of this pathology. Hypersomnolence is typical for patients with an unspecified subtype of ischemic stroke and damage to the right hemisphere of the brain.

Keywords

brain connectomy, functional magnetic resonance imaging, hypersomnia, ischemic stroke, network of passive brain mode, polysomnography, sleep disorders

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Инсульт является важнейшей медико-социальной проблемой человечества, занимая второе место в ряду причин смертности и третье место среди причин инвалидизации населения во всем мире [1].

По прогнозу Wafa H.A. et al. (2020), ожидается увеличение распространенности инсульта в европейский странах примерно на 20–30 % в ближайшие 20–30 лет за счет старения населения и повышения показателей выживаемости [2].

Нарушения сна являются распространенным неврологическим осложнением в острой фазе инсульта [3]. Goodman M.O. et al. (2023) подтвердили связь чрезмерной дневной сонливости с развитием сердечно-сосудистых заболеваний, она же отрицательно влияет на функциональные исходы инсульта [4, 5].

По данным Harbison J. et al. (2002), пациенты с ишемическим инсультом могут страдать от нескольких типов нарушений сна и их проявление может зависеть от тяжести неврологического дефицита [6]. Наиболее частой вариацией нарушений сна у пациентов с острым ишемическим инсультом является наличие обструктивного апноэ во сне в сочетании с дневной сонливостью, усталостью и храпом [3]. Считается, что синдром обструктивного апноэ во сне способствует развитию чрезмерной дневной сонливости у пациентов, перенесших инсульт [7].

Постинсультная гиперсомния определяется как повышенная склонность ко сну с чрезмерной дневной сонливостью или продолжительным ночным сном после нарушения мозгового кровообращения. Гиперсомния может возникать вследствие дисфункции сети возбуждения мозга или нарушения сна в ночное время [8].

Распространенность гиперсомнии у пациентов, перенесших инсульт, колеблется от 1,1 до 27 % [9].

Патогенез развития гиперсомнии до сих пор является малоизученным процессом. По данным ряда авторов, у пациентов с гиперсомнией наблюдаются поражения таламуса, гипоталамуса и варолиева моста [10]. В некоторых исследованиях продемонстрирована связь гиперсомнии с повреждением восходящей ретикулярной активирующей системы, что может быть звеном патогенеза в развитии постинсультной гиперсомнии [11].

Нарушения сна все чаще ассоциируются с инсультом. Помимо того что они являются фактором риска, они также могут влиять на исход и выздоровление пациентов, перенесших инсульт [12]. Постинсультные нарушения сна также влияют на реабилитацию после инсульта и качество жизни, если их не лечить, нарушения сна могут способствовать рецидиву инсульта [9].

Цель исследования — определение изменений функциональных связей головного мозга у пациентов с гиперсомнией в острой стадии ишемического инсульта (ИИ).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Было выполнено исследование пациентов, обратившихся в приемное отделение ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России с подозрением на острый ишемический инсульт. В исследование были включены 40 пациентов с острым ишемическим инсультом, разделенных на две группы:

1-я группа — пациенты с гиперсомнией (23 чел.);

2-я группа — пациенты без нарушений сна (17 чел.).

Критериями включения в группу с гиперсомнией были: острый период ИИ любого генеза (по классификации TOAST); возраст старше 45 лет; неврологический дефицит, выявленный клинически и по шкале NIHSS от 3 до 16 баллов; отсутствие выраженной афазии, нарушающей восприятие информации и коммуникацию; стабильное состояние гемодинамики и дыхания; отсутствие противопоказаний к проведению магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга; подписанное информированное согласие; жалобы на повышенную дневную сонливость; подтвержденное методом полисомнографии нарушение сна в виде гиперсомнии. В исследование не были включены пациенты со значимой острой и хронической сопутствующей патологией, онкологическими заболеваниями, противопоказаниями к проведению МРТ.

В контрольную группу включены пациенты с аналогичными критериями, за исключением жалоб на нарушение цикла сон–бодрствование, при отсутствии критериев невключения в исследование (наличие тяжелых психических заболеваний, препятствующих участию в исследовании; наличие выраженных когнитивных расстройств, препятствующих участию в исследовании и соблюдению всех процедур; наличие тяжелых соматических заболеваний — онкологические заболевания, соматические заболевания в стадии декомпенсации или терминальной стадии, препятствующих участию в исследовании).

Исследование проходило в несколько этапов:

Сбор анамнеза, клинических данных; изучение данных обследований; выполнение комбинированной МРТ.
Оценка сонливости, тревоги и депрессии с помощью Эпвортской и Каролинской шкал сонливости, госпитальной шкалы тревоги и депрессии, модифицируемой шкалы депрессии Бэка, Берлинского опросника для выявления апноэ сна, заполнения дневника сна.
Анализ данных МРТ с использованием специальных программ для статистического анализа больших нейровизуализационных данных.

Всем обследуемым была проведена комбинированная МРТ на томографе с силой индукции магнитного поля 1,5 Тл, которая включала традиционную МРТ в трех взаимно перпендикулярных плоскостях (режимы Т1-, Т2-, TIRM, MPRAGE), диффузионную МРТ для оценки коэффициента фракционной анизотропии в зоне патологических изменений и в референтной области. Для оценки функциональных связей головного мозга применялась методика функциональной МРТ головного мозга (на основе BOLD-сигнала) в состоянии покоя.

Сканирование в МР-томографе оказывало влияние на зрительную и слуховую рабочие сети головного мозга, однако, ввиду того что условия, в которые помещались пациенты для прохождения МРТ, были одинаковыми для всех, при постпроцессинге и статистической обработке данных функциональной МРТ в состоянии покоя этот эффект был практически полностью нивелирован.

Статистический анализ данных МРТ и сравнения с группой контроля для выявления изменений рабочей сети мозга и участков активации коры головного мозга на основании данных функциональной МРТ в покое проводился с применением пакетов MathLab 2018a, CONN v1.7.

Для анализа данных использовались программы IBS SPSS Statistics 26 (IBM, США) и MathLab 2018a.

Для обработки материалов использовали следующие математико-статистические процедуры: описательные статистики (минимум, максимум, медиана), критерий Колмогорова–Смирнова; для оценки нормальности распределения показателей в зависимости от характеристик данных (шкала переменной, количество значений и нормальность распределения) применяли: U-критерий Манна–Уитни и Хи-квадрат Пирсона для анализа демографических данных.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Среди обследованных пациентов у 23 на основании данных дневника сна, Эпвортской и Каролинской шкал сонливости была выявлена гиперсомноленция; из них у 8 пациентов по данным анамнеза и анализа Берлинского опросника была диагностирована вторичная гиперсомния, ассоциированная с синдромом апноэ во сне. Таким образом, в обследованной выборке постинсультная гиперсомноленция определялась у 15 больных (34 %). Анализ шкал Эпвортской и Каролинской шкал сонливости при поступлении и выписке, а также данных дневника сна в зависимости от подтипа и латерализации инсульта, показал, что пациенты с неуточненным подтипом инсульта и правосторонними очагами поражения демонстрировали большую степень сонливости (p < 0,05) (рис. 1, 2).

Рис. 1. Средние значения степени сонливости по Эпвортской и Каролинской шкалам в зависимости от подтипа ИИ

Fig. 1. Average values of the degree of sleepiness according to the ESS and KSS scales, depending on the subtype of ischemic stroke IS

Рис. 2. Средние значения степени сонливости по Эпвортской и Каролинской шкалам в зависимости от пораженного полушария головного мозга

Fig. 2. Average values of the degree of sleepiness according to the ESS and KSS scales, depending on the affected hemisphere of the brain

Согласно результатам проведенного корреляционного анализа, между Эпвортской и Каролинской шкалами сонливости существует высокая степень прямой связи (r = 0,9), при этом данные дневника сна с результатами этих шкал совпадают частично (r = 0,42 и 0,5 соответственно) (рис. 3).

Рис. 3. График корреляции, характеризующий степень взаимосвязи показателей сонливости по Эпвортской и Каролинской шкалам

Fig. 3. Correlation graph characterizing the degree of interrelation of sleepiness indicators on the ESS and KSS scales

Оценка зависимости уровня тревоги и депрессии (BDI II, HADS) от подтипа инсульта показала, что достоверно более низкая степень эмоциональных расстройств отмечалась у пациентов с неуточненным подтипом ИИ (p < 0,05) (рис. 4); а при сравнении с локализацией очага инсульта степень выраженности депрессии по шкале депрессии Бека II была сопоставимой для обоих полушарий, однако по данным HADS (субшкалы тревоги и депрессии) у «правополушарных» пациентов нарушения эмоционального спектра были представлены в меньшей степени (p < 0,05) (рис. 5). Статистически значимая связь выраженности тревоги и депрессии с объемом очага и количеством эпизодов инсульта не была выявлена.

Рис. 4. Средние значения степени выраженности тревоги, депрессии и усталости в зависимости от подтипа ИИ

Fig. 4. Average values of the severity of anxiety, depression and fatigue depending on the subtype of ischemic stroke IS

Рис. 5. Средние значения степени выраженности тревоги, депрессии и усталости в зависимости от пораженного полушария головного мозга

Fig. 5. Average values of the severity of anxiety, depression and fatigue depending on the affected hemisphere of the brain

В данном исследовании были проанализированы данные функциональной МРТ головного мозга в состоянии покоя 23 пациентов с острым ИИ и гиперсомнией в сравнении с данными 17 пациентов с острым ИИ без нарушений сна.

При кластерном анализе данных функциональной МРТ у пациентов I и II групп определялось усиление функциональных связей между задними отделами надкраевой извилины справа, височно-затылочной и веретенообразной извилинами слева; ослабление функциональных связей лобной коры и островка с латеральными зрительными отделами и нижним отделом латеральной затылочной коры справа; ослабление функциональных связей верхней лобной извилины с лобно-зрительной корой слева и медиальной лобной корой, подмозолистой извилиной, передними и задними отделами нижней височной извилины слева (рис. 6).

Рис. 6. Функциональные изменения головного мозга при кластерном анализе пациентов с острым ИИ

Fig. 6. Functional changes in the brain in the cluster analysis of patients with acute ischemic stroke

Межгрупповой анализ функциональной связности I и II групп проводился между основными узлами сети режима по умолчанию, к которым относятся медиальная префронтальная кора и задняя поясная извилина [13].

У пациентов с острым ИИ с гиперсомноленцией и без нее определяется усиление функциональных связей медиальной префронтальной коры с левым височным полюсом и червем мозжечка и ослабление коннективности с центральной корой головного мозга слева и правыми отделами мозжечка (рис. 7).

Рис. 7. Функциональные изменения головного мозга при межгрупповом анализе у пациентов I и II групп с медиальной префронтальной корой

Fig. 7. Functional changes in the brain in intergroup analysis in patients of groups I and II with medial prefrontal cortex

При анализе функциональной связности у пациентов с нарушениями и без нарушений сна в острой фазе ИИ с задней поясной извилиной было выявлено усиление коннективности с правыми отделами мозжечка и угловой извилиной слева, а ослабление коннективности выявлялось с дорсальной сетью внимания справа, к которой относится фронтальное поле зрения (рис. 8).

Рис. 8. Функциональные изменения головного мозга при межгрупповом анализе у пациентов I и II групп с задней поясной извилиной

Fig. 8. Functional changes in the brain in the intergroup analysis in patients of groups I and II with the posterior cingulate gyrus

Литературных источников, описывающих связь гиперсомноленции с подтипами ИИ, мы не обнаружили, поэтому полученные нами данные о том, что большая выраженность гиперсомноленции характерна для пациентов с неуточненным подтипом ИИ и поражением правого полушария головного мозга, представляются интересными и перспективными в отношении диагностики расстройств бодрствования у пациентов в остром периоде ИИ. При этом степень сонливости никак не зависела от объема очага и кратности инсульта. Особенностью нашей работы также является то, что в исследованиях по расстройствам сна при неврологических заболеваниях для диагностики гиперсомноленции используется только Эпвортская шкала сонливости или полисомнография; в то время как проведенное нами исследование включало комплексный анализ с использованием Эпвортской и Каролинской шкал сонливости и дневника сна.

Также по результатам исследования было установлено, что для пациентов с неуточненным подтипом ИИ и правосторонней локализацией инсульта характерна меньшая выраженность расстройств эмоционального спектра; при этом мы не обнаружили зависимости от объема очага поражения и кратности ИИ. В настоящее время взаимосвязь постинсультных тревожно-депрессивных расстройств с локализацией поражения головного мозга является предметом дискуссий. Считается, что для правополушарных очагов характерно развитие тревоги, а для левополушарных — сочетанного тревожно-депрессивного расстройства. Согласно нашим данным, у пациентов с наибольшей сонливостью степень выраженности тревоги и депрессии была значимо ниже. Исследований, посвященных корреляции тревожно-депрессивных расстройств и гиперсомноленции, мы не обнаружили.

В данной статье приведены результаты пилотного исследования функциональной МРТ в состоянии покоя у пациентов с острым ИИ и гиперсомноленцией в сравнении с пациентами, не страдающими нарушениями сна в острой фазе ИИ.

Выявленное в данном исследовании усиление коннективности между медиальной префронтальной корой и левым височным полюсом соотносится с данными Farisse J. et al. (2013), которые сообщали о возникновении гиперсомнии у пациентов с посттравматическим очаговым поражением левого височного полюса [14].

В то же время существуют данные о взаимосвязи активации височных полюсов у пациентов с депрессией. Так, Lévesque J. et al. (2003) исследовали способность к саморегуляции печали у пациенток с депрессией и здоровых женщин, в результате была выявлена активация височных полюсов, левых миндалины и островка, правой префронтальной коры [15]. В аналогичном исследовании у пациентов с депрессией Beauregard M. et al. (2006) была выявлена правосторонняя гиперактивность дорсальной части переднецингулярной коры, височного полюса, миндалины и островка во время произвольной регуляции настроения [16].

По результатам оценки уровня депрессии, который в данном исследовании определялся с помощью госпитальной шкалы депрессии и тревоги, у 61,4 % (27) пациентов были выявлены признаки депрессии, из них у 9 с легкими проявлениями, у 12 с умеренными и у 6 с тяжелыми. Что также можно соотнести с изменениями функциональной связности в левом височном полюсе и подтвердить ранее высказанное мнение о связи левополушарных инсультов с развитием тревожно-депрессивного расстройства.

Изменения функциональных связей мозжечка у пациентов с гиперсомнией и без нее наблюдались как с медиальной префронтальной, так и с задней поясной корой. Zhang H. et al. (2023) показали влияние мозжечка помимо моторных функций также на эмоциональное и когнитивное состояние пациентов, перенесших инсульт, с помощью изменения микросостояний электроэнцефалографии в состоянии покоя [17].

Анатомически выходные волокна мозжечка проецируются в различные области коры головного мозга, которые участвуют в обработке когнитивных и эмоциональных функций. Мозжечок рассматривается как центральный узел, который объединяет информацию от различных нервных путей для выполнения соответствующих функций [17]. Кроме того, мозжечок играет важную роль в функциональной реорганизации двигательных сетей у пациентов с инсультом, особенно в отношении функций походки и равновесия [18].

Gill J.S. and Sillitoe R.V. (2019) подтвердили, что любые сбои в мозжечковой нейронной сети могут широко влиять на эмоциональные, когнитивные и поведенческие изменения в мозге [19].

Связь изменений мозжечка у пациентов с ИИ была подтверждена в разных исследованиях. А именно было продемонстрировано, что при различных методиках стимуляции мозжечка у пациентов с ИИ наблюдалось улучшение моторных функций, таких как походка и равновесие, а также были показаны улучшение зрительно-моторного обучения и устойчивое улучшение в повторной адаптации недавно приобретенного навыка, визуально-пространственного пренебрежения и функции глотания [18, 20–22].

У пациентов с гиперсомнией при остром ИИ наблюдалось также ослабление функциональных связей между задней поясной корой и дорсальной сетью внимания справа. Что подтверждается также результатами кластерного анализа, который выявил изменения в височно-затылочной и веретенообразной извилинах слева, в лобной коре и островке с латеральными зрительными отделами, в верхней лобной извилине с лобно-зрительной корой слева и медиальной лобной корой. Перечисленные области мозга, по данным Markett S. et al. (2022), являются составляющими сети внимания, которые сходятся в дорсальной лобно-теменной и средне-поясно-островковой сетях [23].

Изменения функциональной связности в сети внимания рассматриваются как физиологический признак нарушения зрительно-пространственного восприятия [24].

С учетом того, что клиническая диагностика в 56 % случаев пропускает наличие нарушений зрительно-пространственного восприятия, а само наличие данной патологии имеет глубокие последствия для качества жизни после инсульта, является предиктором плохого функционального исхода и прогностическим показателем снижения функциональной независимости после инсульта, возможность ее диагностики при помощи функциональной МРТ способствует своевременному проведению реабилитации и повышает восстановление нейропластичности после инсульта [25–28].

В нашем исследовании было выявлено усиление коннективности задней поясной извилины с правыми отделами мозжечка и угловой извилиной слева. Zheng J.H. et al. (2023) на примере пациентов с болезнью Паркинсона и чрезмерной дневной сонливостью выявили снижение спонтанной нервной активности в левой угловой извилине и функциональной связности между левой угловой извилиной и мозжечком [29]. Полученные данные подтверждают взаимосвязь изменений функциональных связей в угловой извилине и мозжечке с вероятным развитием чрезмерной дневной сонливости.

Связь угловой извилины с развитием гиперсомнии нашла отражение в исследовании Huang Y.S. et al. (2016), в котором изучались функциональные изменения головного мозга у пациентов с нарколепсией I типа при помощи позитронно-эмиссионной томографии. У пациентов с нарколепсией наблюдался гипометаболизм в правой средней лобной и угловой извилинах и значительный гиперметаболизм в обонятельной доле, гиппокампе, парагиппокампе, миндалине, веретенообразной извилине, левой нижней теменной доле, левой верхней височной доле, полосатом теле, базальных ганглиях и таламусе, правом гипоталамусе и мосте [30].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Инсульт и сон неразрывно связаны друг с другом, поскольку нарушения сна, включая нарушения дыхания во сне, парасомнии, двигательные расстройства, связанные со сном, бессонницу и гиперсомнию, тесно переплетаются с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями и повышают риск инсульта.

В последние десятилетия методы нейровизуализации сыграли важную роль в понимании физиологии и патологии в медицине сна человека, однако в зарубежной литературе встречаются лишь единичные исследования, направленные на изучение нарушений сна у пациентов с ИИ, в основном при помощи позитронно-эмиссионной томографии и электроэнцефалографии.

Изменения коннективности в состоянии покоя между левым височным полюсом, угловой извилиной, мозжечком и дорсальной сетью внимания функционально связаны и являются нейровизуализационными маркерами гиперсомнии у пациентов с острым ИИ.

Данное исследование актуализирует проблему нарушений сна у пациентов с инсультом и открывает новые перспективы для разработки диагностических и терапевтических подходов, направленных на нейромодуляцию у пациентов с ИИ.

Таким образом, имеющиеся данные убедительно свидетельствуют о том, что выявление и устранение нарушений сна должны быть частью как первичной, так и вторичной профилактики инсульта. А ограниченные на данный момент нейровизуализационные данные необходимо пополнять новыми исследованиями для лучшей и своевременной диагностики, лечения и профилактики нарушений сна у пациентов с риском цереброваскулярных заболеваний.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Финансирование данной работы не проводилось.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Этическая экспертиза. Исследование проводилось в рамках диссертационной работы, одобренной Этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова», Выписка № 0411-21-01С из протокола заседания ЛЭК № 11-21-01С от 08.11.2021 г.

Участие авторов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и написание статьи, прочли и одобрили направление рукописи на публикацию.

About the authors

Lidiya I. Trushina

Almazov Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation; Pskov Regional Clinical Hospital

Email: lidabondarenko@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6198-8583
SPIN-code: 1003-8523
ResearcherId: KEI-5396-2024
Russian Federation, St. Petersburg; Pskov