Validation of the technological process for the production of riamilovir-based solution for aerodispersible administration

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Важным этапом в производстве раствора для ингаляционного введения на основе риамиловира является проведение валидации критических стадий технологического процесса (ТП). Этот процесс, основываясь на принципах качества и надежности, гарантирует достижение оптимальных результатов в производстве данного раствора [1]. Валидация критических стадий ТП включает в себя ряд важных этапов. На первом этапе проводится детальное изучение всех стадий производства, от подготовки начальных ингредиентов до финальной упаковки. Тщательный анализ каждого шага позволяет выявить потенциальные проблемы или риски, способные оказать влияние на качество и безопасность раствора [2]. Далее проводятся контрольные испытания (контроль полупродукта и готовой продукции), в том числе измерение ключевых параметров производственного процесса и анализ физико-химических свойств раствора [3]. Это помогает установить соответствие ТП заданным спецификациям и проверить его стабильность и повторяемость. Одним из важных аспектов валидации ТП также является обучение персонала, работающего на производстве. Правильное понимание и соблюдение всех инструкций и требований ТП гарантируют его стабильность и управляемость [4]. В результате проведения валидации критических стадий ТП производства раствора для ингаляционного введения на основе риамиловира обеспечиваются надежность и оптимальное качество данной продукции.

Цель исследования — проведение валидационных мероприятий критических стадий ТП производства раствора для ингаляционного введения на основе действующего вещества риамиловир.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование проводилось с использованием разработанного Опытно-промышленного регламента на производство лекарственного препарата «Риамиловир, раствор для ингаляционного введения». Оценка качества фармацевтических субстанций, вспомогательных веществ, которые использовались при производстве готовой лекарственной формы и опытно-промышленных образцов, проводилась в соответствии с требованиями Государственной фармакопеи (ГФ) Российской Федерации (РФ) и правил Надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice — GMP).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

ТП производства раствора для ингаляционного введения на основе действующего вещества риамиловира состоит из стадий, представленных на рисунке.

 

Рисунок. Технологическая схема производства раствора для ингаляционного введения на основе действующего вещества риамиловир. ВР — вспомогательные работы

Figure. Technological scheme for the production of a solution for inhalation administration based on the active substance. BP — auxiliary work

 

Ранее проведенные исследования показали, что наибольший риск возникает на следующих стадиях: ВР 3. Подготовка воды. ТП 4. Приготовление раствора и стерилизующая фильтрация. ТП 5. Дозирование (розлив) раствора во флаконы. Поэтому эти стадии требуют проведения процедуры валидации.

Стадия ВР 3. Подготовка воды. Подготовка воды для цеха представляет собой важное звено в цепочке производства готового продукта. Очищение воды происходит с использованием метода обратного осмоса и осуществляется централизованно для обеспечения всего производственного процесса. После процедуры очистки воду хранят в специальных металлических резервуарах, обеспечивая ее сохранность и качество в течение ограниченного времени. На этапе ВР 3.1. Получение воды очищенной и ВР 3.2. Получение воды для инъекций важно выявить основные угрозы, связанные с возможным присутствием микробиологических и химических загрязнений. Причиной этого могут стать несоответствие класса помещения, в котором получают воду, микробные засорения оборудования для очистки воды, недостаточная чистота резервуаров для хранения и трубопроводов для транспортировки очищенной воды и воды для инъекций. Именно поэтому важно провести детальную валидацию на этих стадиях процесса, чтобы обезопасить производство от возможных проблем и гарантировать безупречное качество воды.

Четко спланированные и точно продуманные действия по валидации на данном этапе позволят оптимизировать работу всей системы, обеспечить стабильность производства и добиться надежной защиты от потенциальных рисков. Внимательный мониторинг и регулярный контроль качества воды после проведения валидации обеспечат сохранение высокого уровня стандартов и поддержание превосходного качества разрабатываемой лекарственной формы.

Проверка воды очищенной и воды для инъекций осуществляется по требованиям и параметрам, представленным в ГФ РФ XV издания, в частности в фармакопейных статьях (ФС) 2.2.0020 «Вода очищенная» и 2.2.0019 «Вода для инъекций».

Следует отметить, что анализ осуществляется по химическим и микробиологическим параметрам, у каждого из которых точно определены методики и критерии допустимости.

Результаты химического анализа воды очищенной и воды для инъекций представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Результаты химического анализа воды очищенной и воды для инъекций

Table 1. The results of the chemical analysis of purified water and water for injection

Исследуемый объект	Контрольные точки/параметры для проверки	Контролируемый период	Номера протоколов анализа	Заключение
				количество проведенных испытаний	из них не соответствуют ФС
Вода очищенная Место отбора: контур воды очищенной Точка отбора: V 1-2	КТ-ВР3.1т Описание	C 01.02.2023-го по 01.02.2024 г.	2023 г. 16; 19; 22; 23; 27; 42; 43; 45; 59; 61; 63; 71; 82; 85; 88; 101; 106; 113; 127; 131; 136; 140; 150; 153; 154; 163; 183; 185; 196; 204; 205; 211; 221; 224; 232; 234; 244; 247; 255; 269; 293; 300; 301; 319; 325; 331; 332; 357; 367; 376; 379; 394; 400; 407; 408; 409; 419; 427; 447; 452; 469; 477; 488; 497; 511; 512; 522; 527; 547; 556; 562; 564; 572; 585; 590; 591; 592; 597; 608; 617; 638; 640; 643; 644; 650; 656; 661; 667; 668; 675; 681; 691; 693; 696; 708; 719; 723; 728; 729; 738; 750; 753; 757; 760; 767; 768; 776; 781; 783; 790 2024 г. 2; 13; 14; 45; 48; 51; 63; 65; 68; 69	120	0
	КТ-ВР3.2х рН			120	0
	КТ-ВР3.3х Кислотность или щелочность			120	0
	КТ-ВР3.4х Электропроводность			120	0
	КТ-ВР3.5х Сухой остаток			120	0
	КТ-ВР3.6х Восстанавливающие вещества			120	0
	КТ-ВР3.7х Аммоний			120	0
	КТ-ВР3.8х Кальций и магний			120	0
	КТ-ВР3.9х Нитраты и нитриты			120	0
	КТ-ВР3.10х Сульфаты			120	0
	КТ-ВР3.11х Хлориды			120	0
	КТ-ВР3.12х Углерода диоксид			120	0
	КТ-ВР3.13х Тяжелые металлы			120	0
Вода для инъекций Место отбора: контур воды для инъекций Точка отбора: V 1-2	КТ-ВР3.1т Описание	C 01.02.2023-го по 01.02.2024 г.	2023 г. 16; 19; 22; 23; 27; 42; 43; 45; 59; 61; 63; 71; 82; 85; 88; 101; 106; 113; 127; 131; 136; 140; 150; 153; 154; 163; 183; 185; 196; 204; 205; 211; 221; 224; 232; 234; 244; 247; 255; 269; 293; 300; 301; 319; 325; 331; 332; 357; 367; 376; 379; 394; 400; 407; 408; 409; 419; 427; 447; 452; 469; 477; 488; 497; 511; 512; 522; 527; 547; 556; 562; 564; 572; 585; 590; 591; 592; 597; 608; 617; 638; 640; 643; 644; 650; 656; 661; 667; 668; 675; 681; 691; 693; 696; 708; 719; 723; 728; 729; 738; 750; 753; 757; 760; 767; 768; 776; 781; 783; 790 2024 г. 2; 13; 14; 45; 48; 51; 63; 65; 68; 69	120	0
	КТ-ВР3.2х рН			120	0
	КТ-ВР3.3х Кислотность или щелочность			120	0
	КТ-ВР3.4х Электропроводность			120	0
	КТ-ВР3.5х Сухой остаток			120	0
	КТ-ВР3.6х Восстанавливающие вещества			120	0
	КТ-ВР3.7х Аммоний			120	0
	КТ-ВР3.8х Кальций и магний			120	0
	КТ-ВР3.9х Нитраты и нитриты			120	0
	КТ-ВР3.10х Сульфаты			120	0
	КТ-ВР3.11х Хлориды			120	0
	КТ-ВР3.12х Углерода диоксид			120	0
	КТ-ВР3.13х Тяжелые металлы			120	0

 

Результаты микробиологического анализа воды очищенной и воды для инъекций представлены в табл. 2 и 3. Пробы воды были взяты лаборантом-микробиологом из точки отбора V 1-2, а анализ посевов и окончательные результаты были представлены микробиологом. Контроль за процессом осуществлял заведующий контрольно-микробиологической лабораторией отдела контроля качества.

 

Таблица 2. Результаты микробиологического анализа воды очищенной

Table 2. Results of microbiological analysis of purified water

Объект	Параметры для анализа	Месяц года	Номера протоколов анализа	Результаты и заключение
Вода очищенная	Микробиологическая чистота	Февраль–апрель 2023 г.	16; 19; 22; 23; 27; 42; 43; 45; 59; 61; 63; 71; 82; 85; 88; 101;106; 113; 127; 131; 136; 140; 150; 153; 154; 163; 183; 185; 196; 204	Проведено 30 испытаний; КОЕ в 1 мл менее 100; бактерии, наличие которых недопустимо, отсутствуют (показатели в пределах нормы)
		Май–июль 2023 г.	205; 211; 221; 224; 232; 234; 244; 247; 255; 269; 293; 300; 301; 319; 325; 331; 332; 357; 367; 376; 379; 394; 400; 407; 408; 409; 419; 427; 447; 452	Проведено 30 испытаний; КОЕ в 1 мл менее 100; бактерии, наличие которых недопустимо, отсутствуют (показатели в пределах нормы)
		Август–октябрь 2023 г.	469; 477; 488; 497; 511; 512; 522; 527; 547; 556; 562; 564; 572; 585; 590; 591; 592; 597; 608; 617; 638; 640; 643; 644; 650; 656; 661; 667; 668; 675; 681; 691	Проведено 32 испытания; КОЕ в 1 мл менее 100; бактерии, наличие которых недопустимо, отсутствуют (показатели в пределах нормы)
		Ноябрь, декабрь 2023 г., февраль 2024 г.	693; 696; 708; 719; 723; 728; 729; 738; 750; 753; 757; 760; 767; 768; 776; 781; 783; 790; 2; 13; 14; 45; 48; 51; 63; 65; 68; 69	Проведено 28 испытаний; КОЕ в 1 мл менее 100; бактерии, наличие которых недопустимо, отсутствуют (показатели в пределах нормы)
Итого:			120

 

Таблица 3. Результаты микробиологического анализа воды для инъекций

Table 3. Results of microbiological analysis of water for injection

Объект	Параметры для анализа	Месяц, год	Номера протоколов анализа	Результаты и заключение
Вода для инъекций	Микробиологическая чистота	Февраль–апрель 2023 г.	16; 19; 22; 23; 27; 42; 43; 45; 59; 61; 63; 71; 82; 85; 88; 101; 106; 113; 127; 131; 136; 140; 150; 153; 154; 163; 183; 185; 196; 204	Проведено 30 испытаний; КОЕ в 1 мл менее 10; бактерии, наличие которых недопустимо, отсутствуют (показатели в пределах нормы)
		Май–июль 2023 г.	205; 211; 221; 224; 232; 234; 244; 247; 255; 269; 293; 300; 301; 319; 325; 331; 332; 357; 367; 376; 379; 394; 400; 407; 408; 409; 419; 427; 447; 452	Проведено 30 испытаний; КОЕ в 1 мл менее 10; бактерии, наличие которых недопустимо, отсутствуют (показатели в пределах нормы)
		Август–октябрь 2023 г.	469; 477; 488; 497; 511; 512; 522; 527; 547; 556; 562; 564; 572; 585; 590; 591; 592; 597; 608; 617; 638; 640; 643; 644; 650; 656; 661; 667; 668; 675; 681; 691	Проведено 30 испытаний; КОЕ в 1 мл менее 10; бактерии, наличие которых недопустимо, отсутствуют (показатели в пределах нормы)
		Ноябрь, декабрь 2023 г., февраль 2024 г.	693; 696; 708; 719; 723; 728; 729; 738; 750; 753; 757; 760; 767; 768; 776; 781; 783; 790; 2; 13; 14; 45; 48; 51; 63; 65; 68; 69	Проведено 28 испытаний; КОЕ в 1 мл менее 10; бактерии, наличие которых недопустимо, отсутствуют (показатели в пределах нормы)
Итого:			120

 

Результаты химического и микробиологического анализа, представленные в табл. 1–3, являются положительными, что позволяет обеспечить производство высококачественной очищенной воды и воды для инъекций, необходимой для производства готовой лекарственной формы «Риамиловир, раствор для ингаляционного введения».

Следующая немаловажная для производства и требующая валидации стадия: ТП 4. Приготовление и стерилизующая фильтрация раствора, в которой можно выделить следующие операции:

ТП 4.1. Взвешивание субстанций и их растворение. Данная операция включает в себя взвешивание на весах субстанции NH-кислотной формы риамиловира в количестве 0,540 кг (КтТП4.1) и 0,460 кг субстанции меглюмина (КтТП4.2), после чего их последовательно добавляют в заранее подготовленный реактор.

ТП 4.2. Дозирование воды для инъекций. В подготовленный реактор перед добавлением субстанций загружают в количестве 5 л воду для инъекций, которая прошла химическую и микробиологическую проверку и полностью соответствует нормативным показателям (КтТП4.3).

ТП 4.3. Перемешивание раствора. С помощью специального дозатора, учитывая необходимый объем (5 л), из точки V 1–2 при температуре 80–95 °C отбирается вода для инъекций (КтТП4.3), которая предварительно была подвергнута глубокой очистке (КтТП4.4). Для подготовки воды соответствующей чистоты был использован теплообменник, обладающий высокой гигиеничностью, через который осуществляется процесс циркуляции по трубопроводу, после чего происходит процесс охлаждения до температуры 35 ± 5 °C (КтТП4.5). К охлажденной воде для инъекций последовательно добавляется заранее взвешенная в нужном количестве субстанция NH-кислотной формы риамиловира и меглюмина. При скорости мешалки 200 об./мин раствор перемешивается в течение 10–20 мин, после чего скорость мешалки снижается до 60–80 об./мин, раствор перемешивается до полного растворения. Процесс растворения начинается с визуального контроля (КтТП4.6). Для ускорения процесса растворения температура повышается до 45 °C (КтТП4.7) путем подачи горячей воды через рубашку или змеевик. Длительность данного процесса не превышает 60–90 мин (КтТП4.8). После полного перемешивания и растворения всех компонентов раствор охлаждается до температуры 18–25 °C (КтТП4.9) и берется проба «ангро» через пробоотборник для последующего анализа (КтТП4.10).

ТП 4.4. Стерилизующая фильтрация. После подтверждения наличия в растворе необходимых компонентов и получения положительных результатов анализов его пропускают под давлением через стерилизующий фильтр с размером пор 0,2 мкм, установленный на границе классов С и А. Раствор поступает на буферную емкость машины для розлива и укупорки флаконов по частям по мере расходования. Во время стерилизующей фильтрации измеряются следующие параметры: начальное давление на манометре, давление на манометре после фильтрации, перепад давления на фильтре, время фильтрации и ее скорость. Фиксируют температуру раствора в емкости хранения каждые 10–15 мин. По завершении данной стадии ТП осуществляют проверку целостности всех использованных фильтров согласно параметрам, указанным в сертификатах производителя фильтров.

Стадия ТП 5. Дозирование (розлив) раствора во флаконы. Процесс розлива осуществляется с помощью полуавтомата под ламинарным потоком в классе А. Для этого используется стерилизующий ультрафильтр, через который полуавтоматическим дозатором подается раствор из промежуточной емкости. Данный этап в производственном процессе является наиболее опасным для качества конечного продукта и требует обязательного контроля. Помещения и оборудование, используемые на участке розлива, подготовлены в соответствии с требованиями Международного стандарта, который определяет требования к производству лекарственных средств, БАДов и продуктов питания (GMP) для помещений класса А, также для работы в помещении данного класса чистоты тщательную подготовку прошел персонал производства.

Розлив осуществляется при температуре 18–25 °C в стерильные полиэтиленовые флаконы объемом 20 мл (КтТП5.1). Раствор во флаконы подается из передвижного резервуара, в котором осуществляется контроль качества раствора (КтТП5.2 — содержание компонентов; КтТП5.3 — рН раствора; КтТП5.4 — обнаружение нежелательных примесей и осадка). После фильтрации отбирается образец для проверки наличия механических примесей (пункт КтТП5.5) и стерильности (пункт КтТП5.6). Дозирование осуществляется с помощью поршневого дозатора, который регулируется с помощью электронного регулятора. Затем происходит закупорка флаконов.

Также на стадии розлива используется калибровочный цилиндр объемом 25 мл, с помощью которого каждые 30 мин производится проверка фактического объема раствора во флаконах (КТТП.5.7). Диапазон фактического объема составляет от 19,0 до 21,0 мл (КТТП.5.8). После розлива дозирующий блок обязательно промывается водой для инъекций и заполняется 76 % этиловым спиртом. Дозировщик, находясь в анатомических перчатках, для обработки рук использует 76 % этиловый спирт или готовый дезинфицирующий раствор с периодичностью 100–120 мин.

Этап нанесения упаковки и маркировки осуществляется после процесса розлива и укупорки флаконов, которые поступают в специальных ящиках.

Для разработки и внедрения плана валидации требовалось определить основные этапы контроля (контрольные точки) процесса розлива во флаконы (табл. 4).

 

Таблица 4. Перечень основных контрольных точек производства стадии ТП 5. Дозирование (розлив) раствора во флаконы

Table 4. The list of the main control points of the production of the TP stage 5. Dosing (filling) of the solution into vials

Этап/ оборудование	Контрольная точка	Параметр для контроля/норматив	Методы и средства контроля	Частота контроля
ТП 5. Дозирование (розлив) раствора во флаконы. Промежуточный сборник раствора	КтТП5.1	Температура раствора 18–25 °C	Термометр	Периодически
	КтТП5.2	Содержание ингредиентов, мг/мл NH-кислотная форма риамиловира Меглюмин	NH-кислотная форма риамиловира УФ-спектрофотометрия	Каждую серию
	КтТП5.3	рН раствора	ГФ РФ XV, ФС	Каждую серию
	КтТП5.4	Наличие механических примесей/ не должно быть	ГФ РФ XV, ФС	Каждую серию
	КтТП5.5	Наличие механических примесей/ не должно быть	ГФ РФ XV, ФС	Периодически
	КтТП5.6	Стерильность/ должно быть стерильно	ГФ РФ XV, ФС	Периодически
ТП 5. Дозирование (розлив) раствора во флаконы. Фасовочный полуавтомат	КтТП5.7	Объем дозы	Мерный цилиндр	Периодически
	КтТП5.8	Объем дозы во флаконе	Мерный цилиндр	Периодически
	КтТП5.9	Содержание ингредиентов, мг/мл NH-кислотная форма риамиловира Меглюмин	Риамиловир УФ-спектрофотометрия	Каждую серию
	КтТП5.10	рН раствора	ГФ РФ XV, ФС	Каждую серию
	КтТП5.11	Наличие механических примесей/ не должно быть	ГФ РФ XV, ФС	Каждую серию
	КтТП5.12	Осмоляльность	ГФ РФ XV, ФС	Каждую серию
	КтТП5.13	Стерильность/должно быть стерильно	ГФ РФ XV, ФС	Каждую серию

 

Определение параметров, подлежащих проверке, а также критериев приемлемости для операции фильтрации является ключевым шагом при разработке плана валидации. Мясопептонный бульон ГРМ выступал в качестве питательной среды для контроля за процессом стерилизующей фильтрации.

В соответствии с приказом Министерства промышленности и торговли от 14 июня 2013 г. № 916 «Об утверждении Правил организации производства и контроля качества лекарственных средств», приложение 1, а также ГОСТом Р 52249–2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств», который является идентичным переводом правил GMP Европейского союза, осуществлялся выбор параметров, подлежащих контролю при проведении валидации процесса стерилизующей фильтрации.

Были определены два основных параметра для контроля:

1. Стерильность питательной среды после прохождения стерилизующей фильтрации.
2. Сохранение ростовых свойств питательной среды, прошедшей стерилизующую фильтрацию.

Согласно нормативной документации были определены критерии приемлемости по каждому контролируемому параметру:

1. Питательная среда полностью стерильна.
2. Видимый рост тест-микроорганизмов с концентрацией 10 КОЕ /мл во всех засеянных пробирках.

Аналогичный подход был использован при проведении предварительной проверки фасовки во флаконы. Особенностью являлся тот факт, что оценка стерильности и ростовых свойств питательной среды осуществлялась из упакованных контейнеров. В данном исследовании применялись фильтры Millipore: для стерилизации фильтрацией 0,22 мкм, а для предварительной фильтрации перед стерилизацией 0,45 мкм также был использован полицейский фильтр на линии розлива. Все фильтры прошли испытания на сохранность как после процесса стерилизации, так и после предварительной стерилизующей фильтрации.

Дезинфекцию и стерилизацию оборудования проводили в соответствии с установленными стандартами операционных процедур. Приготовленная питательная среда в объеме 1 л заливалась в промежуточный резервуар, после чего осуществлялась ее стерилизация через фильтр с отбором образцов для анализа в колбу при давлении 0,05 МПа. Далее часть питательной среды перекачивалась во флаконы для дальнейшей фасовки, после чего проводились аналогичные проверки. Для контроля качества отбирались пробы как из исходного резервуара, так и из других емкостей.

Результаты проверки питательной среды, прошедшей стерилизацию через фильтр и розлив во флаконы, представлены в табл. 5.

 

Таблица 5. Контроль стерильности питательной среды, прошедшей стерилизующую фильтрацию

Table 5. Sterility control of the culture medium that has undergone sterilizing filtration

№ цикла розлива	Наименование питательной среды, № серии, статус	Результат
I цикл фильтрации	Мясопептонный бульон ГРМ, серия 020023, после стерилизующей фильтрации и фасовки во флаконы	Стерильно
I цикл фасовки
II цикл фильтрации	Мясопептонный бульон ГРМ, серия 050023, после стерилизующей фильтрации	Стерильно
II цикл фасовки
III цикл фильтрации	Мясопептонный бульон ГМФ, серия 062023, после стерилизующей фильтрации	Стерильно
III цикл фасовки

 

В качестве теста культур для проверки ростовых свойств питательных сред использовались штаммы микроорганизмов:

• aureus, в разведении 10 микробных тел в 1 мл;
• coli, в разведении 10 микробных тел в 1 мл;
• aeruginosa, в разведении 10 микробных тел в 1 мл;
• В. cereus, в разведении 10 микробных тел в 1 мл.

Анализ показал, что процесс стерилизующей фильтрации является эффективным, стабильно повторяемым, обеспечивает необходимый уровень качества по показателю «стерильность», а также не влияет на свойства фильтруемого продукта (ростовые характеристики питательной среды сохраняются) и соответствует всем установленным критериям приемлемости.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, была проведена валидация ТП производства раствора для ингаляционного введения на основе действующего вещества риамиловир. Выявлены критические стадии в ТП производства. Определены и документально подтверждены оптимальные параметры ТП, приводящие к предсказуемому результату — выпуску качественного и безопасного лекарственного препарата.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Участие авторов. Ю.С. Приходько — обзор литературы, концепция исследования, сбор и обработка материалов, написание текста; А.Ю. Петров — анализ полученных данных, обработка материалов, написание текста; О.И. Кныш — обзор литературы, анализ полученных данных, написание текста; М.Ю. Кинев — обработка материалов, написание текста, внесение окончательной правки; А.В. Болотова — обработка материалов, написание текста, внесение окончательной правки; Г.А. Артемьев — обзор литературы, концепция исследования; М.С. Околелова — обработка материалов, внесение окончательной правки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Поисково-аналитическая работа проведена на личные средства авторского коллектива.

About the authors

Yuliya S. Prikhodko

Tyumen State Medical University

Author for correspondence.
Email: 2690-1998@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5553-4814
SPIN-code: 5020-7287
Russian Federation, Tyumen

Alexander Yu. Petrov

Ural State Medical University

Email: uniitmp@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6199-9319
SPIN-code: 6297-2619

MD, Dr. Sci. (Pharmaceuticals), Professor

Russian Federation, Yekaterinburg

Ol'ga I. Knysh

Tyumen State Medical University

Email: Knysh@tyumsmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-6150-1683
SPIN-code: 4895-9550

MD, Dr. Sci. (Pharmaceuticals), Professor

Russian Federation, Tyumen

Mikhail Yu. Kinev

Ural State Medical University

Email: 79630315545@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0241-558X
SPIN-code: 9441-8481

MD, Cand. Sci. (Pharmaceuticals)

Russian Federation, Yekaterinburg

Anna V. Bolotova

Ural State Medical University

Email: filimonovaann@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1654-9095
Russian Federation, Yekaterinburg

Grigоriy A. Artem’ev

Ural Federal University named after the first President of Russia B.N. Yeltsin

Email: 2690-1998@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1306-4508

MD, Cand. Sci. (Technical)

Russian Federation, Yekaterinburg

Marina S. Okolelova

Military Medical Academy

Email: m.s.okolelova@gmail.com
ORCID iD: 0009-0001-4714-3434
SPIN-code: 4933-4507

MD, Cand. Sci. (Pharmaceuticals)

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files