Changes in the sensory regions of the brain in patients with multiple sclerosis after complex neurorehabilitation according to resting functional magnetic resonance imaging

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Рассеянный склероз (РС) — аутоиммунное воспалительное демиелинизирующее заболевание, являющееся одной из ключевых причин хронической неврологической дисфункции у молодых пациентов [1]. Общемировая распространенность заболевания составляет около 2,3 млн случаев и продолжает неуклонно расти с преимущественным поражением населения европейской части Российской Федерации [2]. Этиология и патофизиология РС являются комплексными, с вероятным вовлечением факторов окружающей среды, инфекционного (в том числе вируса Эпштейна–Барр), генетического, нутриционального (в том числе дефицита витамина D) и эпигенетического компонентов, потенциально играющих роль в возникновении и прогрессировании патологического процесса [3].

Клиническое течение РС может проходить двумя основными путями: с наличием чередования рецидивов и периодов ремиссии или постепенной прогрессией, причем конкретные клинические проявления зависят в большей степени от возраста пациентов и степени их инвалидизации по шкале Expanded Disability Status Scale (EDSS), а не от типа течения рассеянного склероза. У пациентов с РС могут быть выявлены нарушения со стороны зрительной, сенсорной (наиболее распространенные), пирамидальной, мозжечковой, стволовой систем, функции тазовых органов, а также симптоматики со стороны больших полушарий [4].

Современные исследования демонстрируют, что реабилитационное лечение может улучшить функциональный статус больных РС и ограничить степень их функциональной дезадаптации, что делает реабилитацию важным компонентом восстановления повседневной жизнедеятельности [5]. Доказано влияние реабилитации не только на микроструктурную организацию головного мозга, но и на иммуномодуляцию, сердечно-сосудистый статус, нейромышечную функцию, амбулаторность и психоневрологический статус пациентов [6].

В основу нейрореабилитации заложена нейропластичность — свойство центральной нервной системы (ЦНС) адаптироваться и перестраиваться в ответ на воздействие окружающей среды, в том числе в результате травмы или повреждение [7]. Одной из ключевых методик, позволяющих оценить функциональные изменения головного мозга в режиме реального времени, является функциональная магнитно-резонансная томография покоя (фМРТп) [8].

Коннектом — совокупность всех функциональных сетей головного мозга, обеспечивающих непрерывную обработку информации, поступившей извне и от самого организма. За последние годы были выделены ключевые сети покоя головного мозга — структуры, иногда не имеющие прямой анатомической связи между компонентами, но с наличием функциональных взаимоотношений, выявленных на основе аналогичного динамического кровоснабжения с применением импульсной последовательности BOLD [9]. Описаны следующие сети покоя головного мозга: сенсомоторная, сеть пассивного режима работы мозга (СПРРМ), сеть определения значимости (СОЗ), сеть целевой активности, визуальная сеть, языковая сеть, лобно-теменная сеть.

В современной литературе описаны изменения коннектома головного мозга у пациентов с РС [10], предпринимались попытки оценить эффективность тех или иных терапевтических методик на основании данных фМРТ покоя [11], однако полученные результаты носят разнородный характер, преимущественно оценивалась глобальная коннективность головного мозга, а не влияние реабилитации на его отдельные функциональные регионы. Выявление общих закономерностей в нейропластичности у пациентов с РС в ответ на проведенное восстановительное лечение может способствовать не только углубленному теоретическому пониманию процессов функциональной трансформации головного мозга, но и выявлению потенциальных ключевых точек приложения реабилитации, что позволит обеспечить ее большую эффективность.

Цель исследования — оценка изменений коннектома головного мозга у пациентов с рассеянным склерозом в ответ на комплексные реабилитационные мероприятия путем проведения функциональной МРТ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Исследование являлось проспективным когортным по типу «случай – контроль». Объектом исследования были пациенты (N = 20) с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (вне обострения) с выявленным моторным дефицитом от 1,5 до 6,5 баллов по шкале EDSS.

Всем пациентам до поступления проводилось комплексное обследование неврологом с применением основных функциональных тестов и персональных опросников.

Продолжительность стационарной реабилитации составила 5 недель. Каждый пациент получал около 200 восстановительных процедур согласно индивидуальному реабилитационному плану (с учетом потребностей и функциональных ограничений), в том числе с широким применением современного оборудования с системами биологической обратной связи.

Функциональную МРТ покоя (фМРТп) проводили в трех контрольных точках: до начала реабилитации, сразу после ее завершения (в течение трех дней), через месяц после выписки (25–35 дней).

Обсчет полученных результатов фМРТп и их статистический анализ проводился с использованием программного пакета CONN v.22*.

Критерии соответствия

Критерии включения:

• наличие информированного добровольного согласия на участие в исследовании;
• возраст от 18 лет;
• наличие рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза вне обострения;
• балл EDSS1,5–6,5.

Критерии исключения:

• наличие противопоказаний к проведению МРТ;
• другие причины структурных изменений головного мозга (объемные образования, сосудистые мальформации, наличие перенесенных оперативных вмешательств на головном мозге в анамнезе).

Условия проведения

Исследование проводилось на базе Санкт-Петербургского государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Городская больница № 40» Курортного района.

Продолжительность исследования

Общая продолжительность исследования — 9 недель.

Первый этап:

• прохождение комплексного неврологического осмотра;
• выполнение комплексной МРТ на томографе с индукцией магнитного поля 1,5Т Тл с применением специальной высокочастотной катушки для головы пациентам с РС до курса нейрореабилитации (первая временная точка) — структурная МРТ (Т2-ВИ, T2-SPC, T1-MPRAGE) и фМРТп;

Второй этап: комплексная стационарная реабилитация продолжительностью 35 дней.

Третий этап: выполнение контрольной фМРТп после курса нейрореабилитации (вторая временная точка); проведение контрольного неврологического обследования.

Четвертый этап: проведение фМРТп через месяц после окончания реабилитации (третья временная точка).

Описание медицинского вмешательства (исследования)

Характер и объем реабилитационных мероприятий определялись в индивидуальном порядке. Лечение включало в себя коррекцию сопутствующей патологии, влияющей на качество жизни пациентов.

К основным применяемым методикам относились занятия специальной лечебной гимнастикой, прохождение антиспастического массажа, занятия на специализированных тренажерах, водолечение, а также роботизированная механотерапия и упражнения на стабиллоплатформе с системой биологической обратной связи.

Методы регистрации исходов

В перечень процедур, проводимых врачом-неврологом до и после прохождения стационарной реабилитации, входили следующие шкалы и опросники:

• шкала EDSS (Expand Disability Status Scale, в баллах);
• тест на 25 шагов (с результатом в секундах);
• тест на ходьбу в течение двух и шести минут (с дальностью в метрах);
• тест «встань и иди» (с результатом в секундах);
• тест четырех квадратов (с результатом в секундах);
• шкала равновесия Берга (в баллах);
• тест с девятью колышками на правую и на левую руку (в секундах);
• шкала MoCa (Монреальская когнитивная шкала, в баллах);
• тест MMSE (на деменцию, в баллах);
• тест символьно-цифрового кодирования (SDMT) (в баллах за 90 секунд);
• шкала MFIS (Модифицированная шкала влияния усталости, в баллах);
• шкала HADS (Шкала тревожности и депрессии, в баллах);
• опросник MSQOL-54 (индивидуальная оценка качества жизни).

Структурная и функциональная МРТ головного мозга проводилась на томографе с индукцией магнитного поля в 1,5 Тл. В стандартный протокол структурной МРТ в трех взаимно перпендикулярных плоскостях включены следующие импульсные последовательности: Т2-ВИ, TIRM-3D-ВИ, MPRAGE.

Параметры импульсной последовательности BOLD, применяемой для проведения фМРТп, представлены ниже (табл. 1).

 

Таблица 1. Параметры импульсной последовательности фМРТп

Table 1. Parameters of the fMRI pulse sequence

Время повторения (TR)	3500	Матрица	64 × 64
Время эхо (TE)	50	Толщина среза	5,0 мм
Угол поворота спинов (FA)	90	Количество срезов	23
Поле зрения (FOV)	220 × 220	Количество повторений	80

 

Для стандартизации нахождения пациентов в условиях покоя все исследования проводились в утреннее время. Пациенты находились в состоянии неподвижного бодрствования с закрытыми глазами.

Статистический анализ

Оценка данных, полученных при проведении фМРТп, а также их последующая статистическая обработка проводились с использованием программного пакета CONN v.22 на базе MathLab.

На этапе индивидуальных обсчетов выстраивались карты на основе корреляции начальных значений (SBC), а также матрицы связанности регионов интереса (RRS), характеризующие паттерны функциональной коннективности между 164 независимыми функциональными регионами и зонами интереса, выделенными c применением атласа Гарвард-Оксфорд.

Сила функциональной коннективности отображалась с помощью преобразованных по Фишеру двумерных коэффициентов корреляции из взвешенной общей линейной модели, определяемой индивидуально для каждой пары начальных и целевых областей, с последующим моделированием их связи на сериях данных BOLD.

Индивидуальные сканы взвешивались по серии импульсов, которые характеризовали каждое персональное задание или экспериментальное состояние, связанное с каноническим гемодинамическим функциональным ответом, и корректировались.

Межгрупповой анализ проводился с использованием общей линейной модели. Для каждого отдельного вокселя определялась отдельная общая линейная модель: значения коннективности в данном вокселе на индивидуальном уровне принимались в качестве зависимых значений (один независимый образец на каждого субъекта и одно измерение на каждое экспериментальное состояние), а групповые или другие субъективные идентификаторы — в качестве независимых переменных.

Гипотезы на уровне вокселей оценивались с применением многомерной параметрической статистики со случайными эффектами для испытуемых и выборочной оценки ковариации по нескольким измерениям.

Выводы калькулировались на уровне отдельных кластеров (групп смежных вокселей) и основывались на параметрической статистике с применением гауссовской теории случайного поля. За пороговый уровень принимались значения p < 0,001 на уровне вокселей и p-FDR < 0,005 для размера кластера. В качестве непараметрической методики обсчета использовался анализ перестановки/рандомизации с применением 1000 случайных повторений остаточной рандомизации, пороговые значения составляли соответственно p < 0,05 для p-FDR корректированной массы кластера и p < 0,01 для размера вокселя.

Для оценки межрегиональной коннективности (RRS) использовалась параметрическая одновариантная статистика с отображением связанности, p < 0,05 для p-FDR корректированных значений.

Для проверки гипотезы (наличие различий между состояниями до и после реабилитации на разных этапах) использовалась модель различия, где за «–1» принимается состояние до лечения, за «1» — состояние после реабилитации.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В результате исследования выявлены статистически значимые (с p < 0,05, корректированным по FWE и FDR для массы и размера кластера) кластеры ослабления коннективности между задним направлением левой парагиппокампальной извилины и верхним направлением латеральной коры правой затылочной доли (рис. 1), а также передним направлением правой парагиппокампальной извилины и предклиньем (рис. 2).

 

Рис. 1. Кластер ослабления коннективности, локализованный в правой затылочной доле

Fig. 1. Cluster of decreased connectivity, localized in the right occipital lobe

 

Рис. 2. Кластер ослабления коннективности, локализованный в предклинье

Fig. 2. Cluster of decreased connectivity localized in the precuneus

 

Статистически значимый кластер усиления коннективности выявлен между задним направлением левой нижней височной извилины и верхним направлением латеральной коры левой затылочной доли, а также между смежными отделами верхней левой теменной дольки (рис. 3).

 

Рис. 3. Кластер усиления коннективности, локализованный в левой теменно-затылочной области

Fig. 3. Cluster of increased connectivity, localized in the left parietal and occipital lobes

 

При этом также выявлены кластеры усиления коннективности между указанным регионом левой височной доли, а также между полюсом левой лобной доли и правой ножкой мозжечка, однако статистическая их достоверность оценивается как промежуточная — корректированные p-значения по размеру или массе кластера превышают >0,05 (при превышении всех четырех значений кластер оценивался как статистически недостоверный).

Определялся кластер усиления коннективности между задним направлением средней левой височной извилины и полюсом правой лобной доли (рис. 4). При этом усиливалась связь между полюсом левой височной доли и нижним направлением латеральной коры левой затылочной доли, а также между прилежащими отделами височно-затылочной части левой средней височной извилины (рис. 5). Дополнительный кластер усиления коннективности определялся между треугольной частью левой нижней лобной извилины и верхним направлением латеральной коры левой затылочной доли (рис. 6).

 

Рис. 4. Кластер усиления коннективности, локализованный в полюсе правой лобной доли

Fig. 4. Cluster of increased connectivity, localized in the right lobe pole

 

Рис. 5. Кластер усиления коннективности, локализованный в левой височно-затылочной области

Fig. 5. Cluster of increased connectivity, localized in the left temporal and occipital lobes

 

Рис. 6. Кластер усиления коннективности, локализованный в левой затылочной доле

Fig. 6. Cluster of increased connectivity, localized in the left occipital lobe

 

В сводной таблице 2 отображены наиболее крупные кластеры, выявленные при анализе результатов SBC-обсчета.

 

Таблица 2. Сводные результаты проведенного исследования

Table 2. Summary results of the study

РОИ	Кластер	Коннективность	Размер кластера	Кластер p-FWE	Кластер p-FDR	Масса	Массы p-FWE
Левая парагиппокампальная извилина, заднее направление	Латеральная кора правой затылочной доли, верхнее направление + предклинье	↓	549	0,013	0,013	7948,28	0,015
Правая парагиппокампальная извилина, переднее направление	Предклинье	↓	306	0,021	0,022	4210,70	0,023
Левая нижняя височная извилина, заднее направление	Латеральная кора левой затылочной доли, верхнее направление + верхняя левая теменная долька	↑	345	0,031	0,03	4474,38	0,033
Левая нижняя височная извилина, заднее направление	Полюс левой лобной доли	↑	219	0,1	0,06	3901,33	0,05
Левая нижняя височная извилина, заднее направление	Правая ножка мозжечка	↑	191	0,144	0,061	2858,89	0,104
Левая средняя височная извилина, заднее направление	Полюс правой лобной доли	↑	436	0,024	0,027	5894,19	0,021
Левая нижняя лобная извилина, треугольная часть	Латеральная кора левой затылочной доли, верхнее направление	↑	311	0,051	0,054	4512,86	0,044
Полюс левой височной доли	Латеральная кора левой затылочной доли, нижнее направление + левая средняя височная извилина, височно-затылочная часть	↑	354	0,044	0,040	5243,52	0,035

 

При проведении RRS-обсчета установлено усиление коннективности между верхними отделами сенсомоторной сети покоя и правой гемисферой мозжечка (9-й регион) (p-FDR 0,047) (рис. 7).

 

Рис. 7. Коннектограмма с отображением повышения связанности между правой гемисферой мозжечка и сенсомоторной сетью покоя

Fig. 7. Connectogram showing increased connectivity between the right cerebellar hemisphere and the sensorimotor network

 

Выявленные изменения относятся к раннему постреабилитационному периоду. При оценке изменений в подгруппе, прошедшей все три контрольные точки (n = 13), на данном этапе статистически значимых изменений при обсчете результатов в отсроченном постреабилитационном периоде выявлено не было.

Дополнительные результаты исследования

Динамика по количеству баллов EDSS у пациентов отсутствовала.

В сводной таблице 3 представлен статистический анализ клинико-неврологических изменений, выявленных у пациентов после прохождения нейрореабилитации.

 

Таблица 3. Сводные результаты клинико-неврологических изменений

Table 3. Summary results of clinical and neurological changes

Тесты	Среднее	Стандартная ошибка	Стандартное отклонение	Минимум	Максимум	Уровень надежности (95 %)
Тест 25 шагов, секунды	–1,26	0,66	2,55	–9,1	1,72	1,41
Ходьба 2 минуты, метры	4,03	5,65	21,9	–36	42	12,13
Ходьба 6 минут, метры	19,2	6,82	26,42	–15	64	14,6
Тест «встань и иди», секунды	–1,25	0,85	3,28	–11,84	2,91	1,82
Тест 4 квадратов	–2,46	1,55	5,57	–21,43	2,3	3,09
Тест Берга	–0,33	1,11	4,29	–12	3	2,37
Тест 9 колышек справа, секунды	1,33	1,33	5,14	–4,4	17,07	2,84
Тест 9 колышек слева, секунды	–0,84	1,23	4,76	–10,9	7	2,64
MoCa	0,4	0,51	1,96	–4	3	1,08
MMSE	0,47	0,26	0,99	–1	3	0,55
SDMT	–0,07	1,41	5,46	–16	6	3,02
MFIS	–8	3,83	14,83	–36	19	8,21
HADS-T	–1,8	0,74	2,86	–8	2	1,58
HADS-D	–0,73	0,55	2,12	–5	2	1,17
MSQOL-56-P	6,48	3,05	11,81	–25,39	25,06	6,54
MSQOL-56-M	4,68	4,24	16,41	–45,18	22,81	9,09

 

Из результатов клинико-неврологического осмотра следует, что у пациентов в среднем увеличивалась скорость и дальность ходьбы, восстанавливался баланс по данным тестов «встань и иди» и четырех квадратов, уменьшалось время прохождения теста на функцию правой руки (с увеличением времени для левой руки). Значимых изменений со стороны когнитивных функций не было, при этом, по данным индивидуальных опросников, пациенты субъективно отмечали снижение показателей по шкалам тревожности и депрессии, а также общее улучшение физического и ментального состояния.

Нежелательные явления

Нежелательные явления во время проведения исследования выявлены не были.

Обсуждение результатов исследования

При анализе литературы выявленные нами изменения функциональных связей по данным фМРТп в ответ на комплексную нейрореабилитацию ранее описаны не были. Тем не менее в некоторых статьях оценивались патологические изменения со стороны отдельных регионов интереса у пациентов с РС, а также была получена актуальная информация об их нормальном функционировании.

Со стороны предклинья, относящегося к сети пассивного режима работы мозга, описывалась корреляция между повышением центральности в его структуре и большим неврологическим дефицитом у пациентов с рассеянным склерозом, а также патологическая его активация у пациентов с рассеянным склерозом и повышенной утомляемостью в ответ на выполнение задач при тестировании по сравнению с добровольцами [12, 13].

В свою очередь, у пациентов с РС отмечалось снижение толщины коры в парагиппокампальных извилинах, коррелирующее с ухудшением результатов прохождения символьно-цифрового теста [14].

С учетом доказанной патологической активации сети пассивного режима работы мозга у пациентов с РС и ее роли функционального антагониста по отношению к сети исполнительного контроля, а также с учетом участия парагиппокампальных извилин в формировании памяти на внешние и внутренние события, распознавании окружающей среды и эмоциональной сфере выявленное нами ослабление коннективности между указанными регионами можно трактовать как положительный ответ на проведенную нейрореабилитацию, связанный с растормаживанием сети исполнительного контроля и стабилизацией эмоционального состояния пациентов.

У пациентов с РС и ослаблением коннективности в структурах латеральных отделов левой затылочной доли были описаны как социальные нарушения, так и зрительный дефицит [15, 16]. Дополнительно описывалась связь между поражением указанного региона у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения и ослаблением функции верхней конечности [17]. К функциям латеральной затылочной коры дополнительно относят распознавание крупных объектов, обработку характера движений для их последующего воспроизведения и определение симметричности объектов.

Отдельные нарушения со стороны левых средней и нижней височных извилин у пациентов с РС описаны не были. К нормальным их функциям относят участие в формировании вентрального зрительного пути и распознавании образов, лиц и объектов, сложной зрительной памяти, более чувствительной к сложным предметам, а также воспроизведение мелкой моторики, в том числе связанной с визуальной оценкой предметов. К функциям полюсов лобных долей относят прогнозирование исходов событий, в том числе сложное планирование.

Было описано влияние теменных долек на практические навыки, а также на скорость обработки информации у пациентов с РС [18, 19].

Таким образом, выявленное усиление коннективности между данными регионами можно трактовать как положительный результат нейрореабилитации с восстановлением их нормальной функциональной активности, в том числе со стороны структур, направленных на планирование осуществления действий с вовлечением мелкой моторики.

Описаны функциональные нарушения со стороны левой нижней лобной извилины у пациентов с РС и изменением проспективного запоминания [20]. К нормальным функциям указанного региона относят моторное осуществление речи, грамматику, артикуляцию, поиск сематических значений и синонимов, решение сложных нелингвистических когнитивных задач. Усиление коннективности в левой нижней лобной доле может свидетельствовать об улучшении когнитивного статуса пациентов.

К функциям мозжечка относят контроль за точностью и скоростью движений, координацией и вспомогательное участие в запоминании. Усиление связанности между сенсомоторной сетью и мозжечком — результат изменения функционирования головного мозга, направленный на усиление указанных функций.

Изменения показателей клинико-неврологических тестов и опросников со статистической точки зрения носят неоднородный характер.

Общая направленность изменений — повышение скорости и точности движений, при этом замедляется функция левой верхней конечности, что, скорее всего, связано с большей нацеленностью на функциональную активацию ведущей правой руки (у правшей).

Ограничения исследования

На данном этапе основным ограничивающим фактором является объем выборки, а также географическая удаленность отдельных пациентов, не имеющих возможность пройти фМРТп в третьей контрольной точке.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время активно изучаются новые подходы к осуществлению комплексной реабилитации у пациентов с РС в связи с ее доказанной значимостью в восстановлении функционального статуса таких больных. Применение актуальных знаний о нейропластичности в организации реабилитационных мероприятий может позволить обеспечить их максимальную эффективность, а также индивидуальный подход к пациентам.

Несмотря на продолжающееся активное изучение роли нарушений со стороны коннектома в развитии различных заболеваний, а также его изменений в ответ на лечение, в настоящее время отсутствует как единый подход к проведению функциональной МРТ покоя у пациентов с РС, так и описанные общие закономерности изменений функциональных сетей покоя в ответ на комплексную реабилитацию у таких пациентов.

В ходе исследования выявлено ослабление коннективности между парагиппокампальными извилинами с обеих сторон и предклиньем (регионом сети пассивного режима работы мозга). Также отмечалось усиление коннективности между левыми средней и нижней височной извилинами, а также между извилинами левой затылочной доли. Дополнительно определялось усиление связанности между сенсомоторной сетью покоя и правой гемисферой мозжечка.

Выявленные изменения в функционально активных регионах предлагается использовать в качестве потенциальных ключевых точек воздействия в ходе реабилитационных мероприятий, в том числе выбирать методики, направленные на комплексное вовлечение сенсомоторных структур, включая применение эрготерапевтического подхода.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Этическая экспертиза. Исследование проводится с согласия Экспертного совета по этике при СПб ГБУЗ «Городская больница № 40» (выписка из протокола заседания № 223 от 29.09.2022).

About the authors

Yuliya P. Kopteva

City Hospital N 40 of the Resort District of St. Petersburg; St. Petersburg State University

Email: koptevaup@ctmri.ru
ORCID iD: 0009-0001-1223-0255
SPIN-code: 5552-2764

MD, doctor of the CT and MRI Room of the Radiology Department, Assistant at the Department of Postgraduate Medical Education of the Faculty of Medicine

Russian Federation, St. Petersburg; St. Petersburg

Svetlana D. Ponomaryova

City Hospital N 40 of the Resort District of St. Petersburg

Email: sd.ponomarevaa@gmail.com
ORCID iD: 0009-0000-5167-5110
SPIN-code: 9251-4697

MD, Neurologist

Russian Federation, St. Petersburg

Alina S. Agafina

City Hospital N 40 of the Resort District of St. Petersburg

Email: a.agafina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2598-4440

MD, Cand. Sci. (medicine), neurologist, the head of the clinical and preclinical Research Department

Russian Federation, St. Petersburg

Yana A. Filin

Almazov National Medical Research Centre

Author for correspondence.
Email: filin_yana@mail.ru
ORCID iD: 0009-0009-0778-6396
Russian Federation, St. Petersburg

Gennady E. Trufanov

Almazov National Medical Research Centre

Email: trufanovge@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1611-5000
SPIN-code: 3139-3581

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, St. Petersburg

Sergey G. Sherbak

City Hospital N 40 of the Resort District of St. Petersburg; St. Petersburg State University

Email: b40@zdrav.spb.ru
ORCID iD: 0000-0001-5036-1259
SPIN-code: 1537-9822

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor, Chief Medical Officer, the Head of the Department of Postgraduate Medical Education of the Faculty of Medicine

Russian Federation, St. Petersburg; St. Petersburg

References

Supplementary files