Determination of the outcomes of pathogenetic therapy in patients with SARS-CoV-2-associated pneumonia

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Отсутствие этиотропных методов лечения и профилактики новой коронавирусной инфекции (COVID-19), ставшей причиной пандемии в 2020 г., определяет актуальность исследования эффективности препаратов этиотропной и патогенетической терапии. На данный момент эффективность в отношении тяжелой и критической форм COVID-19 доказали только системные глюкокортикостероиды (ГКС) [1]. В связи с высокой заболеваемостью и летальностью определение наиболее эффективных методов лечения является приоритетным направлением для исследования [2].

За последние двадцать лет в мире возникли три вспышки инфекционных заболеваний, вызванных коронавирусами: SARS-CoV (2002–2004 гг.), ставший причиной развития тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС); MERS-CoV — ближневосточный респираторный синдром (2012 г. — по настоящее время) и SARS-CoV-2 (2019 г. — по настоящее время) [3]. Коронавирусная инфекция (COVID-19), ставшая причиной пандемии в 2020 г., вызвана РНК-вирусом SARS-CoV-2 семейства Coronaviridae, который имеет на 79 % идентичный геном с SARS-CoV [4]. В связи с высокой патогенностью этот вирус отнесен ко II группе патогенности [5].

Российская Федерация по числу зараженных находится на 4-м месте, уступая США, Индии и Бразилии [6]. В связи с высоким уровнем смертности и отсутствием специфического и эффективного лечения COVID-19 вызвал серьезную озабоченность всего медицинского сообщества [7, 8].

По данным различных авторов, описывающих клиническую картину пациентов с подтвержденным COVID-19, большинство из них госпитализируются с пневмонией. Инкубационный период заболевания оценивается в 4 дня (межквартильный [a] диапазон от 2 до 7 дней) [9]. Некоторые исследования оценивают более широкий диапазон инкубационного периода до 14 дней. При поступлении в больницу у пациентов чаще всего регистрировали следующие симптомы: лихорадка (77–98 %), кашель (46–82 %), миалгия или утомляемость (11–69 %) и одышка (3–55 %) в начале заболевания [8, 10, 11].

COVID-19 — системное заболевание, которое в первую очередь поражает эндотелий сосудов. При отсутствии квалифицированного и индивидуального лечения в конечном итоге может развиться полиорганная недостаточность, даже если больной не в преклонном возрасте или не имеет сопутствующей патологии [9].

Во время острой фазы пневмонии COVID-19 повреждение легких в основном происходит из-за воспалительной реакции на вирусную инфекцию с возможной бактериальной суперинфекцией. Эндотелиальная дисфункция и повреждение микрососудов из-за местных тромбоэмболических явлений также являются возможными детерминантами повреждения легких [10]. Ключевые аспекты клинической картины, диагностики и лечения находят широкое отражение в современной литературе [12–14].

При поступлении в лечебные учреждения всем пациентам выполняется компьютерная томография органов грудной клетки (КТ ОГК). КТ-признаки развиваются на 5–12-й день заболевания. Особенностью коронавирусной инфекции являются следующие признаки [13–16]):

Многочисленные уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла» преимущественно округлой формы, различной протяженности с/без консолидации.

Периферическая, мультилобарная локализация выявленных участков уплотнения.

Двусторонний характер выявленных изменений.

Цель — оценить исходы SARS-CoV-2-ассоциированной пневмонии у пациентов, получавших дополнительно пероральные ГКС в минимальной дозировке, в сравнении с пациентами, получавшими только стандартную терапию.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Нами было отобрано 30 пациентов (средний возраст 51 год), проходивших стационарное лечение по поводу новой коронавирусной инфекции в 1-й клинике терапии усовершенствования врачей в период с 28.04 по 28.07.2020 г. Критериями включения являлись: наличие РНК-вируса в мазке со слизистой носоглотки и/или ротоглотки методом полимеразной цепной реакции (RT-PCR), степень поражения легких по данным КТ-исследования КТ-1, КТ-2 и КТ-3, назначение метилпреднизолона в дозировке 20 мг/сут, назначение стандартной терапии. Критерием исключения был прием ГКС по поводу сопутствующих заболеваний, однако за период наблюдения таких пациентов не было. По основным характеристикам, кроме назначаемой терапии, пациенты были репрезентативны.

Всем пациентам при поступлении, затем на 10-е сут нахождения в клинике и через 60 сут после выписки была выполнена КТ ОГК с целью оценки наличия инфильтрации и динамики. Также пациентам измерялся уровень С-реактивного белка (СРБ) на момент поступления и по выписке из клиники. Пациентам, у которых на 10 сут сохранялась инфильтрация легочной ткани согласно данным КТ ОГК, дополнительно помимо стандартной терапии назначался метилпреднизолон 20 мг/сут (5 таблеток по 4 мг в течение 5 дней с последующим уменьшением по 1 таблетке). Через 60 сут пациенты были поделены на 2 группы, равные по полу, возрасту и степени поражения по КТ. Пациентов разделили на тех, кто получал по 5 таблеток метилпреднизолона на этапе нахождения в клинике, и контрольную группу (получавших стандартную терапию). Побочных эффектов от приема пероральных ГКС в минимальной дозировке в ходе исследования выявлено не было.

Таким образом, были сформированы две группы сравнения (табл. 1):

 

Таблица 1. Основные характеристики исследуемых групп

Параметры	1-я группа (n = 11)	2-я группа (n = 17)
Возраст, лет	49 ± 10	52 ± 9
Пол (муж./жен.), абс., %
Мужчины	10 (90,9 %)	13 (76,5 %)
Женщины	1 (9,1 %)	4 (23,5 %)
Степень поражения легких по КТ ОГК при поступлении, абс., %
КТ-1	4 (36,36 %)	1 (5,9 %)
КТ-2	4 (36,36 %)	7 (41,18 %)
КТ-3	3 (27,28 %)	9 (52,92 %)
Уровень СРБ на момент поступления, мг/л	30,6 ± 24,4	41,1 ± 37,2
Среднее число дней госпитализации, день	24 ± 4	19 ± 7

 

1-я группа, получавшая метилпреднизолон (средний возраст 49 ± 10 лет, медиана 49,0, средняя степень поражения по КТ-2);

2-я группа, получавшая только стандартную терапию (средний возраст 52 ± 9 лет, медиана 49,0, средняя степень поражения по КТ-2).

Эффективность патогенетической терапии оценивали по динамике КТ-исследования. Применялись непараметрические методы, абсолютные показатели указывались в виде медианы, верхнего и нижнего квартилей.

Первичными точками исследования являлись:

1 — уменьшение площади инфильтрации легочной ткани по данным КТ на 10-й день;

2 — динамика уровня СРБ.

Конечными точками исследования являлись:

1 — разрешение воспалительного инфильтрата по данным КТ-картины на 60-й день;

2 — достижение референсных значений СРБ в крови.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Всего в исследование было включено 30 пациентов (однако на финальное исследование 2 пациентов не явились), которые были поделены на 2 группы, равные по полу, возрасту и степени поражения по КТ. В основную группу были включены 11 пациентов, которые дополнительно к этиотропной терапии получали по 20 мг метилпреднизолона на этапе стационарного лечения в клинике. В контрольную группу вошли 17 пациентов, которые получали стандартную терапию в соответствии с Временными методическими рекомендациями 4-й версии. Побочных эффектов от приема пероральных ГКС в минимальной дозировке в ходе исследования выявлено не было.

Согласно полученным данным проведен анализ результатов (табл. 1), который позволил констатировать, что основная группа больных была меньше по количеству, представлена преимущественно лицами мужского пола (90,9 %) с преобладающим объемом поражения легких на уровне КТ-1–2 (73 %), в отличие от контрольной группы, где объем поражения был на уровне КТ-2–3 (94 %). По совокупности клинических данных, результатов лабораторного исследования, КТ ОГК можно заключить, что степень тяжести COVID-19 в контрольной группе была выше.

Сравнительный анализ 2 групп показал (табл. 2), что назначение метилпреднизолона в дозировке 20 мг на 10-е сут после получения данных КТ ОГК (на которой сохраняется инфильтрация легочной ткани) не влияет на скорость разрешения SARS-CоV-2-ассоциированной пневмонии: пациенты, принимавшие стандартную терапию и дополнительно ГКС, имели сохраняющиеся «матовые стекла» на КТ-снимках (35,3 и 54,5 % соответственно).

 

Таблица 2. Сравнительная характеристика результатов КТ-исследований ОГК на 10-е сут

Исход по КТ	1-я группа (n = 11)	2-я группа (n = 17)
«Матовые стекла»	6 (54,5 %)	6 (35,3 %)
Очаги фиброза	1 (9,1 %)	2 (11,8 %)
Полное разрешение	0 (0 %)	5 (29,4 %)
Плевропульмональные спайки	4 (36,4 %)	4 (23,5 %)

 

Также метилпреднизолон не влияет на формирование плевропульмональных спаек и не ускоряет разрешение воспалительных инфильтраций (ни у одного пациента не было полного разрешения по КТ-картине по сравнению со стандартной терапией). Исходя из этого можно сделать вывод, что назначение метилпреднизолона не сокращает сроки разрешения SARS-CoV-2-ассоциированной пневмонии.

Далее нами был проведен анализ исходов лечения у пациентов по данным уровня СРБ в конце заболевания. Нами бы использован U-критерий Манна–Уитни, в соответствии с которым был проведен анализ данных для определения исходов от уровня CРБ.

Уровень СРБ перед выпиской в сравниваемых группах имел отчетливую тенденцию к нормализации. Однако в основной группе его уровень оставался в 2 раза выше референсных значений (табл. 3).

 

Таблица 3. Уровень СРБ в зависимости от проводимой терапии в последний день госпитализации, мг/л

Объем Совокупности	Арифметическая средняя	Медиана	Нижний квартиль	Верхний квартиль
11 (1-я группа)	11,25286	8,08	0,73	24,91
17 (2-я группа)	5,645	4,77	1,28	8,83

 

Также был проведен анализ эффективности назначения метилпреднизолона 20 мг/сут в группе с высоким уровнем СРБ, где также был использован U-критерий Манна–Уитни (табл. 4).

 

Таблица 4. Анализ эффективности назначения метилпреднизолона на основе U-критерия Манна–Уитни

Показатель	U-критерий	Z-критерий	Значимая вероятность	Z adjusted *	2*1 sided exact p **
Уровень СРБ перед выпиской, мг/л	8	0,357143	0,720985	0,357143	0,730769

* Z adjusted — уточненное значение Z-функции Фишера; ** 2*1 sided exact p — строгий уровень значимости.

 

Согласно расчетам, значимая вероятность (p-value) равна 0,72, что доказывает отсутствие статистической разницы между 2 группами.

Нами был проведен анализ влияния уровня СРБ на образование плевропульмональных спаек, что возможно трактовать как один из вариантов нормы (табл. 5).

 

Таблица 5. Влияние уровня СРБ на развитие плевропульмональных спаек

Показатель	Развитие плевропульмональных спаек
	объем совокупности	арифметическая средняя	медиана	нижний квартиль	верхний квартиль
СРБ в день выписки, мг/л	4 (1-я группа)	12,14	10,685	2,37	21,91
	9 (2-я группа)	7,12	4,84	1,19	8,83

 

Значимая вероятность (p-value) составила 0,69, что доказывает отсутствие влияния уровня СРБ на исход в виде плевропульмональных спаек (табл. 6).

 

Таблица 6. Анализ развития плевропульмональных спаек на основе U-критерия Манна–Уитни

Показатель	U-критерий	Z-критерий	Значимая вероятность	Z adjusted *	2*1 sided exact p **
Уровень СРБ перед выпиской, мг/л	5	0,38575	0,699676	0,385758	0,71049

* Z adjusted — уточненное значение Z-функции Фишера; ** 2*1 sided exact p — строгий уровень значимости.

 

Анализ корреляции исхода в фиброз (полного разрешения) с уровнем СРБ не проводился ввиду малого числа исходов.

Таким образом, можно констатировать, что уровень СРБ не коррелирует с рентгенологическими данными на момент завершения стационарного этапа лечения.

ВЫВОДЫ

1. Уровень СРБ у пациентов, получавших дополнительно ГКС (метилпреднизолон 20 мг/сут), не достигает референсных значений к моменту окончания стационарного лечения, и его уровень не коррелирует с рентгенологическими данными на момент завершения стационарного этапа лечения.
2. Срок разрешения пневмонической инфильтрации по данным КТ-исследования у пациентов, получавших пероральные ГКС в минимальной дозировке, в сравнении с пациентами, не получавших ГКС, статистически значимо не отличался.
3. Средний срок госпитализации пациентов, получавших дополнительно ГКС-терапию, оказался больше, чем у пациентов, получавших только стандартную терапию: 24 ± 4 и 19 ± 7 дней соответственно.
4. Применение пероральных ГКС (метилпреднизолона 20 мг/сут) дополнительно к стандартной терапии не показало своей эффективности в лечении SARS-CoV-2-ассоциированной пневмонии, что свидетельствует об отсутствии терапевтического действия препарата в выбранной дозировке.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Финансирование данной работы не проводилось.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Этическая экспертиза. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБВОУ «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова».

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

About the authors

Tatyana V. Stepanova

S.M. Kirov Military Medical Academy of the Russian Defense Ministry

Author for correspondence.
Email: stepanovatatyana1998@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7177-2575
SPIN-code: 3580-0596

6th year cadet

Russian Federation, 6, Akademika Lebedeva str., Saint Peterburg, 194044

Vladimir V. Salukhov

S.M. Kirov Military Medical Academy of the Russian Defense Ministry

Email: vlasaluk@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1851-0941
SPIN-code: 4531-6011

MD, DSc (Medicine)

Russian Federation, 6, Akademika Lebedeva str., Saint Peterburg, 194044

Aleksandr A. Сhugunov

S.M. Kirov Military Medical Academy of the Russian Defense Ministry

Email: alexandrchugun@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2532-6133
SPIN-code: 3839-7619

adjunct

Russian Federation, 6, Akademika Lebedeva str., Saint Peterburg, 194044

References

Supplementary files