Mechanisms of action of new oral coagulants

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Появление оральных антикоагулянтов прямого действия открыло новую эру в лечении тромботических и сердечно-сосудистых заболеваний. Ингибиторы витамина К, такие как варфарин, характеризуются замедленным началом действия, узким терапевтическим окном и необходимостью в постоянном мониторинге системы гемостаза. Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) представляются более безопасными в связи с фармакологическими преимуществами, такими как быстрое развитие терапевтического эффекта, предсказуемый антикоагулянтный эффект, минимальная фармакокинетическая и фармакодинамическая вариабельность среди различных групп пациентов [1]. В зависимости от молекулы-мишени среди ПОАК выделяют ингибиторы фактора (Fxa) и фактора IIа (тромбина).

Ингибиторы Fxa

Активированный фактор свертывания крови X (фактор Стюарта–Прауэр, FXa) является подходящей мишенью для препаратов антикоагулянтной терапии. Его функция начинается с того, что от центра молекулы фактора X протеолитически отщепляется основной трипептид Arg140-Lys141-Arg142, а также расщепляется связь Arg194-Ile195, что приводит к генерации его активной формы FXa. После активации FXa связывается с фактором свертывания V на фосфолипидной поверхности клеточной мембраны тромбоцитов, образуя комплекс протромбиназы, который в присутствии ионов Ca²⁺ катализирует превращение протромбина в тромбин. Таким образом, ингибирование FXa опосредованно ограничивает процесс образования фибринового сгустка.

ПОАК, ингибирующие FXa, представляют собой малые молекулы, которые быстро и обратимо связываются с активным сайтом FXa, что даже отмечается в их названии (наименованием «xabans» буквально обозначают препараты, блокирующие Xa), демонстрируя высокую селективность по сравнению с другими сериновыми протеазами, включая прочие ферменты системы крови и пищеварения [2]. Активный сайт FXa состоит из 4 карманов (S1-S4), которые важны для селективного связывания с лигандом. Ингибирование FXa ПОАК опосредовано связыванием препаратов с сайтами S1 и/или S4, что препятствует его функционированию в системе свертывания крови.

Ривароксабан (Xarelto^®; Bayer Pharma AG, Германия) представляет собой селективный прямой ингибитор FXa с молекулярной массой 436 г/моль. Он ингибирует свободный FXa, а также связанный с тромбином и находящийся в составе протромбиназы. Абсолютная биодоступность ривароксабана при пероральном приеме относительно высока (80–100 %) и в случае приема 10 мг не зависит от приема пищи, однако при приеме натощак дозы 20 мг биодоступность ривароксабана снижается до 66 %. Препарат имеет низкое или умеренное сродство к периферическим тканям и связывается с белками плазмы на 92–95 %. Период полувыведения составляет 5–9 ч у молодых и 11–13 ч у пожилых пациентов, что преимущественно связано со снижением функции почек с возрастом. Общий клиренс при этом составляет порядка 10 л/ч [3].

При приеме внутрь 36 % дозы ривароксабана выводится в неизмененном виде с мочой при помощи переносчиков — белка BCRP (breast cancer resistance protein) и P-гликопротеина (Pgp) [4]. Две трети вещества метаболизируется, в том числе ферментами системы цитохрома P450 (CYP) — CYP3A4/5 и CYP2J2 — около 18 и 14 % соответственно. Не связанный с CYP гидролиз амидных связей составляет 14 % от общего элиминирования ривароксабана. Метаболиты при этом выводятся почками и гепатобилиарной системой [3].

Ривароксабан был первым препаратом, нацеленным на ингибирование FXa при пероральном пути доставки, в связи с чем в настоящее время его эффект наиболее изучен.

Апиксабан (Eliquis®; Bristol-Myers Squibb, Pfizer Inc., США) представляет собой низкомолекулярный селективный ингибитор FXa с молекулярной массой 459,5 г/моль, который ингибирует как свободный, так и связанный с тромбином FXa, а также активность протромбиназы. Апиксабан имеет более чем 30 000-кратную селективность к FXa по сравнению с другими протеазами свертывания крови человека и структурно родственными ферментами, участвующими в пищеварении и фибринолизе [5].

Максимальная концентрация апиксабана в плазме крови достигается через 3–4 ч после перорального приема. Абсорбция апиксабана, по-видимому, происходит главным образом в тонкой кишке и постепенно снижается в дистальных отделах. При приеме внутрь доз до 10 мг абсолютная биодоступность апиксабана составляет около 50 % вне зависимости от приема пищи. При этом связывание апиксабана с белками плазмы in vitro у человека составляет около 87 %, а общий клиренс — 3,3 л/ч. Период полувыведения составляет около 12 ч, при этом с мочой удаляется порядка 24,5 % дозы 20 мг, основной же механизм удаления — прямая кишечная экскреция. Метаболизм происходит через ферменты цитохрома P450_, в особенности CYP3A4/5, а также с незначительным участием CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2J2 [6].

Другой препарат данной группы — эдоксабан — был разработан японской фармацевтической компанией Daiichi-Sankyo Inc. под коммерческим названием Lixiana®. У пациентов эдоксабан демонстрировал предсказуемые линейные фармакокинетические параметры и предсказуемую степень антикоагуляции в дозах до 120 мг. При пероральном приеме эдоксабан имеет биодоступность от 50 до 62 %, при этом пиковые концентрации в плазме наблюдаются через 1–2 ч. Значимого влияния приема пищи на фармакокинетику при однократной дозе 60 мг не наблюдается. Связывание с белками плазмы колеблется от 40 до 59 % и относительно постоянно в течение 12 ч. Обычный период полувыведения из плазмы составляет от 8 до 10 ч [7].

Эдоксабан практически не метаболизируется ферментной системой цитохрома P450, что приводит к минимальному лекарственному взаимодействию. Однако на него влияют препараты, которые ингибируют транспортный белок Pgp, который транспортирует эдоксабан обратно в кишечник. Эдоксабан в первую очередь выводится почками (35–50 %) [8].

Эдоксабан, по-видимому, является альтернативным вариантом терапии, но не имеет явных преимуществ перед другими препаратами данного класса [7].

Бетриксабан (Bevyxxa®; Portola Pharmaceuticals Inc., США) — первый пероральный ингибитор фактора Xa, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) для профилактики венозной тромбоэмболии у взрослых пациентов, госпитализированных по поводу острого заболевания, которые подвержены риску тромбоэмболических осложнений [9].

Являясь ингибитором Xa, он схож с другими подобными веществами, однако имеет некоторые отличные от них свойства (таблица). Период полувыведения бетриксабана составляет 19–27 ч, что больше, чем у остальных препаратов этого класса. Бетриксабан имеет быстрое начало действия: максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3–4 ч после приема. Его биодоступность около 34–35 % при пероральном приеме 80 мг, но снижается при приеме жирной пищи [9, 10]. Связывание препарата с белками крови составляет около 60 %, что ниже данного значения у других ингибиторов FXa [9].

Таблица. Сравнение основных характеристик пероральных антикоагулянтов

Как и в случае эдоксабана, терапевтическая дозировка бетриксабана не зависит от приема ингибиторов или индукторов цитохрома P450, поскольку препарат не подвергается интенсивному метаболизму в печени [11]. При этом бетриксабан является субстратом Pgp, следовательно, может приводить к изменению эффекта терапии при применении индукторов или ингибиторов этого белка [9]. Около 85 % вещества выводится через кишечник в гепатобилиарную систему, что делает препарат небезопасным для пациентов с печеночной недостаточностью. С другой стороны, для бетриксабана характерен низкий почечный клиренс (11 %), что позволяет принимать его при почечной недостаточности.

Таким образом, бетриксабан является наиболее безопасным из существующих ПОАК для пациентов с заболеваниями почек, тем не менее Европейским агентством лекарственных средств он не был рекомендован для использования в клинической практике [12].

Ингибитор Iiа

Препаратом, ингибирующим фактор свертывания IIа, является дабигатрана этексилат (Pradaxa®; Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh&Co.Kg), который поступает в организм в качестве пролекарства и полностью гидролизуется до активной формы — дабигатрана — неспецифическими эстеразами в кишечнике, печени и плазме крови. Дабигатран характеризуется быстрым всасыванием с абсолютной биодоступностью 7 % [13]. Данное вещество было отобрано среди синтезированных структурных аналогов известного ингибитора тромбина на основе данных рентгенографических исследований образованного им комплекса с бычьим тромбином [14]. Как и все ПОАК, он воздействует на каскад коагуляции, блокируя только один фактор свертывания и являясь при этом прямым ингибитором фактора IIа (тромбина) [15]. На территории Российской Федерации препарат одобрен для лечения больных с острыми эпизодами венозных тромбоэмболических осложнений [15]. Активная форма препарата представляет собой липофильную молекулу с молекулярной массой 471 г/моль и оказывает свое действие путем связывания непосредственно с каталитическим центром тромбина с высоким сродством. Подавление тромбина предотвращает превращение фибриногена в фибрин, что в конечном итоге приводит к ингибированию процесса образования кровяного сгустка [16].

Тромбин играет центральную роль в системе гемостаза. Он активирует факторы свертывания V, VIII и XI, переводит растворимый фибриноген в фибрин, стимулирует тромбоциты и стабилизирует фибриновый сгусток за счет активации фактора XIII. Дабигатран селективно ингибирует активный центр тромбина, но сохраняет частичную обратимость коагуляции, быстро отделяясь от места своего действия и оставляя в сыворотке небольшое количество ферментативно активного тромбина, который остается потенциально доступным для свертывания крови [17, 18].

Низкая биодоступность дабигатрана связана с лекарственными взаимодействиями вещества. Так, форма пролекарства действует как субстрат для Pgp, обнаруживаемого в цитоплазматических мембранах клеток печени, поджелудочной железы, почек, тощей и толстой кишок, тем самым ограничивая потенциальную возможность всасывания лекарства [13]. Увеличение уровня дабигатрана в плазме может явиться результатом присутствия прочих вводимых пациенту лекарств, вызывая уменьшение оттока дабигатрана обратно в просвет кишечника [13]. К тому же около 35 % дабигатрана связывается с белками плазмы независимо от его концентрации в ней [19, 13].

Для раскрытия механизмов действия дабигатрана в организме необходимо учитывать также пути выведения препарата. Пик концентрации антикоагулянта в плазме достигается в течение 2–3 ч после приема внутрь, а период полувыведения составляет около 12–17 ч [18]. Средний конечный период полувыведения дабигатрана у здоровых добровольцев составлял около 9 ч, у здоровых добровольцев старшего возраста период полувыведения составлял 12–16 ч, что более типично для пациентов, нуждающихся в назначении препарата [13]. Дабигатран частично метаболизируется в печени, где подвергается глюкуронизации (<10 %), лишь небольшое количество (6 %) выводится через желчевыводящие пути [16]. Путь выведения этого препарата преимущественно почечный. Примерно 80–85 % дабигатрана выводится почками путем клубочковой фильтрации (почечный клиренс 90 мл/мин) с незначительным вкладом канальцевой секреции или абсорбции. В моче определяется в основном неизмененный дабигатран и небольшое количество глюкуронидов дабигатрана [13].

Таким образом существующие в настоящее время ПОАК имеют преимущества перед варфарином, что в первую очередь связано с незамедлительным фармакологическим ответом (таблица).

Нежелательные эффекты ПОАК

Результаты нескольких многоцентровых рандомизированных исследований безопасности и эффективности применения ПОАК свидетельствуют, что эффективность данных препаратов по сравнению со стандартной терапией венозных тромбоэмболических осложнений является сопоставимой, при этом ПОАК являются более безопасными лекарственными препаратами при лечении этих осложнений [20]. Показано, что прием ПОАК коррелирует с меньшим процентом кровотечений, чем при использовании варфарина [16].

Важно отметить, что выведение из организма ПОАК во многом связано с переносчиком Pgp, что приводит к необходимости контроля дозировок при приеме пациентом таких препаратов, как верапамил, хинидин и других ингибиторов или индукторов Pgp [21]. Также требуется особый контроль за дозировками при одновременном приеме с ПОАК препаратов, оказывающих влияние на уровень цитохромов P450.

Тем не менее в ряде случаев ПОАК могут вызывать серьезные неблагоприятные реакции, среди которых одной из наиболее частых является желудочно-кишечное кровотечение [22]. Это осложнение ежегодно развивается у 2–3 % больных, принимающих ПОАК. Источники кровотечения могут находиться как в верхних, так и в нижних отделах желудочно-кишечного тракта [22]. Также сообщается о небольшом проценте осложнений, таких как острые интерстициальные нефриты, индуцированные ПОАК, острый гепатит и гиперкалиемия [23].

Специфические антидоты ПОАК

Несмотря на то что введение пероральных антикоагулянтов прямого действия открыло новую страницу в лечении тромботических и сердечно-сосудистых заболеваний, в ряде клинических ситуаций, таких как тяжелое или некупируемое кровотечение, травмы, потребность в экстренном хирургическом вмешательстве, возникает необходимость быстрого полного и безопасного прекращения их действия [20, 24] В настоящее время разрабатываются и проходят испытания для клинического использования специфические антидоты для данных препаратов. Антидотная терапия включает две типовые стратегии действия препаратов — сорбенты и моноклональные антитела [25]. Для прекращения действия пероральных антикоагулянтов за рубежом в течение последних 5 лет были одобрены идаруцизумаб для прекращения действия дабигатрана и андексанет альфа для прекращения действия ривароксабана и апиксабана. Кроме того, цирапарантаг или арипазин (PER977), потенциальный «универсальный» реверсивный агент, в настоящее время находится в стадии клинической разработки [16]. Идаруцизумаб (aDabi-Fab) был одобрен на территории РФ в 2018 г. [20].

Первым одобренным специфическим антидотом стал идаруцизумаб, — препарат, показанный для прекращения действия дабигатрана у пациентов с опасным для жизни кровотечением или нуждающихся в срочной операции [26]. Идаруцизумаб представляет собой антитело, специфичное к дабигатрану и связывающееся с ним способом, структурно сходным с образованием комплекса дабигратан–тромбин [16]. Нейтрализация действия антикоагулянта при инфузии препарата достигается в течение 1 мин, однако в ходе его применения может наблюдаться насыщение антител, что приводит к необходимости повторного введения идаруцизумаба [27]. К тому же показано, что антикоагулянт способен перемещаться из внесосудистого компартмента в плазму в ответ на изменение градиента концентрации, возникающего после введения идаруцизумаба [28]. Исследования агрегации тромбоцитов показали, что этот препарат не влияет на тесты коагуляции, не увеличивает образование тромбина и не снижает агрегацию тромбоцитов, серьезные побочные эффекты при использовании препарата отсутствуют [16].

Специфическим препаратом, прекращающим действие ингибиторов Xa-фактора, является андексанет альфа. Он представляет собой рекомбинантный белок, нейтрализующий эффекты апиксабана, ривароксабана и эдоксабана. Андексанет альфа — это генетически модифицированный FXa, действующий как приманка для связывания ингибиторов FXa, а также низкомолекулярных гепаринов. Он не имеет активного центра и поэтому каталитически неактивен, а также связывающегося с мембраной Gla-домена и потому не может собираться в протромбиназный комплекс [28].

Цирапарантаг, также известный как арипазин или PER977, представляет собой небольшую катионную синтетическую молекулу, которая исследуется в настоящее время как потенциальное «универсальное противоядие» от различных антикоагулянтов. Хотя точный фармакологический механизм действия цирапарантага неясен, известно, что он связывается с различными антикоагулянтными препаратами через нековалентную связь, в конечном итоге нейтрализуя их эффект [16]. Исследованиями была продемонстрирована способность PER977 связываться с нефракционированным гепарином, прямыми ингибиторами тромбина и прямыми ингибиторами фактора Ха через зарядовые взаимодействия и водородные связи. Цирапарантаг препятствует реакциям антикоагулянтов с факторами свертывания крови или другими белками, участвующими в каскаде свертывания крови [16].

Широкая доступность нейтрализующих агентов для пероральных антикоагулянтов позволит более эффективно использовать преимущества вторых для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений. Однако стоит отдельно отметить ограничения, касающиеся аспектов их практического применения. Во-первых, стоимость антидотов достаточно высока. Например, в случае андексанет альфа она составляет $58 000 (800 мг болюса + 960 мг инфузии, $3300), в случае идаруцизумаба стоимость разовой дозы препарата — $3880 [23]. Во-вторых, сложность схем введения некоторых антидотов и необходимость повторных доз введения препарата создают дополнительные трудности их широкому применению [28].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Как на территории РФ, так и за рубежом ПОАК все чаще используются из-за их хорошей переносимости, предсказуемой фармакокинетики и отсутствия необходимости мониторинга скорости свертывания крови. Все препараты этого класса имеют специфические характеристики действия и различия в степени биодоступности активного вещества. Тем не менее все они успешно воздействуют на каскад коагуляции и обладают быстрым терапевтическим эффектом.

Сравнительный анализ препаратов класса ПОАК показал, что такие препараты, как ривароксабан, апиксабан, эдоксабан, бетриксабан (ингибиторы фактора FXa) и дабигатран (ингибитор фактора IIa) не имеют существенных преимуществ друг перед другом по механизму и скорости воздействия при рассмотрении вне конкретных клинических случаев. Решение о назначении ПОАК требует учета факторов риска для пациента, таких как возраст, наличие хронических заболеваний ЖКТ, печени и почек.

В результате проведенного анализа литературных источников также было установлено, что применение ПОАК связано с риском возникновения обширных кровотечений и осложнений, связанных с путями выведения препарата из организма (2–3 %). Разработанные к настоящему времени антидоты позволяют быстро восстановить нормальные коагулогические показатели плазмы, а значит, доступность нейтрализующих агентов для пероральных антикоагулянтов в клинической практике позволит использовать их преимущества для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений. Учитывая все вышесказанное, можно заключить, что вопросы, связанные с применением ПОАК, вызывают значительный интерес, который будет возрастать в связи с постоянным расширением использования этого класса антикоагулянтов, будет расти.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Финансирование данной работы не проводилось.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Этическая экспертиза. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова».

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

About the authors

Arina A. Kokorina

Author for correspondence.
Email: arina.alexandrovna.bio@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6783-3088
SPIN-code: 9371-3658
Russian Federation, 6, Akademika Lebedeva str., Saint Petersburg, 194044

Margarita O. Sokolova

Email: sokolova.rita@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3457-4788
SPIN-code: 3683-6054
Russian Federation, 6, Akademika Lebedeva str., Saint Petersburg, 194044

Pavel A. Slizhov

Email: maidel@bk.ru
ORCID iD: 0000-0001-6885-5273
SPIN-code: 3626-6262
ResearcherId: X-5497-2018
Russian Federation, 6, Akademika Lebedeva str., Saint Petersburg, 194044

References

Supplementary files