EMPEGFILGRASTIM: APPLICATION IN ONCOHEMATOLOGY
- Authors: Zhogolev D.K1, Elykomov I.V2, Polyakov A.S1
-
Affiliations:
- S.M. Kirov Military Medical Academy of the Ministry of Defense
- Barnaul Regional Clinical Hospital Hematology department
- Issue: Vol 39, No 1S (2020)
- Pages: 51-54
- Section: Articles
- URL: https://journals.eco-vector.com/RMMArep/article/view/43328
- DOI: https://doi.org/10.17816/rmmar43328
- ID: 43328
Cite item
Full Text
Abstract
Extimia (empegfilgrastim) is the first original Russian drug from the group of granulocyte colony-stimulating factors for the prevention and treatment of febrile neutropenia, a dangerous infectious complication associated with the hematological toxicity of cancer chemotherapy. Being a pegylated form of filgrastim, empegfilgrastim has a more pronounced therapeutic effect, and also has an increased half-life. Over the past few years, the drug has confidently entered the clinical practice of Russian oncologists, however, there are no publications on the experience of its use in the field of oncohematology. This article presents the results of a retrospective comparison of two groups of patients who received chemotherapy for blood system tumors. Patients from the first group received empegfilgrastim as prevention and treatment of neutropenia, patients from the second group received filgrastim. The results showed that, on average, the use of empegfilgrastim th reduced the recovery period of the absolute number of neutrophils by 3 days, and the period of 4 grade neutropenia (agranulocytosis) by 3,8 days during intensive and high-dose chemotherapy courses. Also, the use of empegfilgrastim allowed patients with high and extremely high risks of developing febrile neutropenia to receive 10,3% more planned chemotherapy courses on time without reducing the dose rate of chemotherapy.
Full Text
Введение. Фебрильная нейтропения (ФН) является одним из самых грозных осложнений у пациен- тов, получающих противоопухолевую химиотерапию (ХТ). Критериями диагноза ФН является сочетание фебрильной лихорадки (однократный подъём температуры ≥38,3°C или ≥38,0°C более часа при изме- рении во рту, или ≥38,5°C или ≥38,3°C при измерении в аксиллярной области) и нейтропении (4 степени 99-при абсолютном числе нейтрофилов - АЧН ≤0,5х10 /л; или 3 степени - при АЧН ≤1х10 /л и прогнози- руемым прогрессированием до 4 степени в течение следующих 48 часов) [2, 4, 7]. Частота ФН достига- ет 20-30% от всех осложнений химиотерапии [7]. Средняя частота нейтропении 3-4 степени при ХТ в он- кологии в среднем составляет 30-40%, при высокодозной терапии - до 80% и более [9], а её средняя дли- тельность составляет 6-8 дней [7]. При нейтропении 4-й степени общий риск инфекционных осложнений превышает 50% [1]. До 80% лихорадки на фоне нейтропении протекает без классических симптомов очаговых инфекций, и единственным критерием активности микроорганизмов является повышение тем- пература тела. По данным ВОЗ, ряд режимов стандартной ХТ сопровождаются развитием ФН с тяжёлы- ми осложнениями (септический шок, смерть) [4]. Таким образом, специальное выделение ФН, прежде всего в качестве этапного диагноза до возможного выявления очага инфекции, обусловлено жизнеугро- жающим характером этого осложнения для иммунокомпрометированных больных и необходимостью немедленного назначения интенсивной противомикробной терапии. Степень риска ФН у отдельно взятого пациента зависит в первую очередь от миелосупрессивного потенциала назначенной схемы ХТ [5]. Также к факторам риска относят возраст ≥65 лет, степень про- грессии заболевания, мукозит, низкий индекс массы тела, общесоматический статус ECOG-WHO и ха- рактерный для онкогематологических больных коморбидный фон в виде заболеваний сердечно- сосудистой системы и сочетания прочих сопутствующих патологий [3, 8]. Наиболее точно стратифика- цию риска можно провести по модели Talcott (по статусу опухоли и пациента), индексам MASCC и CISNE (по коморбидности) [7, 11, 13]. Длительное время в профилактике инфекционных осложнений ХТ, обусловленных нейтропенией, центральное место занимали антибактериальные, антимикотические и противовирусные препараты. Однако противомикробная профилактика, будучи эффективным методом снижения риска и тяжести инфекционных осложнений, приводит к повышению общей токсичности лекарственной терапии, усу- гублению проблем полирезистентности и ухудшению эпидемиологической ситуации в клинических от- делениях [10]. На современном этапе первичная, вторичная профилактика и патогенетическая терапия глубокой нейтропении после цитостатической ХТ осуществляется путём назначения миелоцитокинов - белков, специфически стимулирующих клетки-предшественники гемопоэза миелоидной направленности и ускоряющих продукцию нормальных нейтрофилов. Применение этих белков (гранулоцитарного (Г- КСФ) и гранулоцитарно-макрофагального факторов роста (ГМ-КСФ)) стало широко использоваться при лечении цитостатиками с начала 1990-х годов, после появления их рекомбинантных форм. Клини- ческие исследования подтвердили тот факт, что миелоцитокины являются наиболее эффективным и безопасным методом снижения длительности и глубины нейтропении после ХТ [6]. Более того, назначе- ние препаратов Г-КСФ позволило увеличить дозоинтенсивность терапии, а также сократить межкурсо- вые периоды, открыв возможности к повышению эффективности и улучшению результатов противоопу- холевой ХТ [7, 12]. Первыми препаратами данной группы, внедрёнными в клиническую практику, стали филграстим (негликозилированный Г-КСФ) и ленограстим (гликозилированный Г-КСФ). Их назначение с целью про- филактики предусматривало ежедневное подкожное введение от момента окончания ХТ (как правило, через 24 часа после введения цитостатиков) до восстановления уровня нейтрофилов после прохожде- ния точки минимального уровня АЧН. Потребность в ежедневном введении обусловлена быстрым выве- дением Г-КСФ почками. В дальнейшем была разработана новая форма Г-КСФ, в которой филграстим конъюгирован с полиэтиленглиголем (ПЭГ) - пэгфилграстим. Его преимущество состоит в том, что он обладает гораздо меньшим почечным клиренсом, что позволяет ему дольше циркулировать в крови. Клиренс пэгфилграстима осуществляется при связывании его с рецепторами нейтрофилов, что делает этот процесс саморегулирующимся: при нейтропении в крови сохраняются высокие концентрации пэгфилграстима, обеспечивающие его терапевтическое действие, однако по мере увеличения числа нейтрофилов его концентрация быстро падает [2]. В 2016 году Министерство здравоохранения Российской Федерации зарегистрировало первый оригинальный отечественный препарат для лечения ФН, разработанный биотехнологической компанией Биокад. В его основу легла молекула с инновационной структурой - эмпэгфилграстим. Главные его отличия от других зарегистрированных препаратов пегилированного филграстима в ещё более дли- тельной циркуляции препарата в крови и его более выраженном терапевтическом эффекте. Данные преимущества достигаются за счёт присоединения к филграстиму молекулы полиэтиленгликоля с массой 30 кДа, в то время как другие препараты пегилированного филграстима имеют меньшую мо- лекулярную массу. Учитывая относительную новизну препарата, литературные данные по его применению в онколо- гии представлены в небольшом количестве. А данных по исследованию его применения в онкогемато- логии ни в отечественных, ни в зарубежных публикациях пока нет. Цель исследования: оценить эффективность и безопасность применения эмпэгфилграстима для профилактики фебрильной нейтропении у пациентов, получающих химиотерапию в онкогематологи- ческом стационаре в сравнении с филграстимом. Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ результатов применения Г-КСФ у онко- гематологических больных в двух центрах: гематологическом отделении клиники кафедры факультет- ской терапии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова и гематологическом отделении Краевой клинической больницы г. Барнаул. Изучали и анализировали следующие параметры: продол- жительность и частота ФН, частота развития тяжёлых инфекций, время от наименьшего АЧН до АЧН ≥2,0х109/л на фоне программной ХТ, частота назначения антибиотиков, процент циклов ХТ, отложенных вследствие нейтропении. В исследуемой группе (n = 31) эмпэгфилграстим назначался однократно подкожно в стандарт- ной дозе 7,5 мг/мл. Только меньшему числу пациентов (10/31) препарат был введен в целях первичной профилактики ФН (24-48 часов после завершения курса ХТ). В большинстве случаев (19/31) препарат использовался в качестве вторичной профилактики (уже на фоне развившейся ФН), в среднем через 5 суток (2-40) после завершения курса ХТ, у 8 пациентов - двукратно, в связи с неконтролируемыми ней- тропенией и инфекцией. В контрольной группе (n = 20) в качестве профилактики фебрильной нейтропении применялся филграстим в дозировках 300-480 мкг. В среднем препарат вводился 3,7 раз (1-15) во временном диа- пазоне от 3 суток до начала до 23 суток после. Характеристики исследуемой и контрольной групп пациентов представлены в таблице 1. Про- филь гематологических заболеваний у исследуемых пациентов отдельно представлен в таблице 2. Выводы: . Выявлены различия в подходах к применению Г-КСФ в онкологии и онкогематологии: более час- тое использование Г-КСФ онкогематологами в качестве вторичной, а не первичной профилактики ФН. . Применение эмпэгфилграстима в целях первичной и вторичной профилактики ФН в среднем 12сокращает периоды восстановления АЧН на 3 суток, а нейтропении 4 степени на 3,8 суток в сравнении с филграстимом (p<0,05). 3. При применении эмпэгфилграстима в запланированные сроки и без редукции доз было про- ведено на 10,3% курсов ХТ больше, чем при применении филграстима (p<0,05). . Внедрение в практику онкогематологических стационаров новых форм Г-КСФ может способ- 4ствовать улучшению результатов лечения опухолей системы крови.×
About the authors
D. K Zhogolev
S.M. Kirov Military Medical Academy of the Ministry of DefenseSt. Petersburg, Russia
I. V Elykomov
Barnaul Regional Clinical Hospital Hematology departmentBarnaul, Russia
A. S Polyakov
S.M. Kirov Military Medical Academy of the Ministry of DefenseSt. Petersburg, Russia
References
- Переводчикова, Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Н.И. Переводчикова [и др.]. - М.: Практическая меди-цина, 2015. - 686 с.
- Птушкин, В.В. Профилактика нейтропении при химиотерапии миелостимуляторами пролонгированного действия / В.В. Птушкин [и др.] // Онкогематология. - 2015. - №2. - С.37-45.
- Семелёв, В.Н. Особенности сопутствующей патологии и коморбидности у больных острыми миелоидными лейкозами моложе 60 лет / В.Н. Семелёв [и др.] // Вестн. Росс. Воен.-мед. акад. - 2019. - №1. - С.66-74.
- Сакаева, Д.Д. Практические рекомендации по лечению инфекционных осложнений фебрильной нейтропении и назначению коло-ниестимулирующих факторов у онкологических больных / Д.Д. Сакаева [и др.] // Злокачественные опухоли: Практические реко-мендации RUSSCO. - 2017. - №7. - С.486-495.
- Aapro, M.S. 2010 Update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemothera-py-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumors / M.S. Aapro [et al.] // European journal of cancer. - 2011. - №1. - P.8-32.
- Crawford, J. Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small-cell lung cancer / J. Crawford [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 1991. - №325. - P.167-170.
- Klastersky, J. Management of Febrile Neutropenia: ESMO Clinical Practice Guidelines / J. Klastersky [et al.] // Annals of Oncology. - 2016. - №5. - P.111-118.
- Lyman, G.H. Risk factors for febrile neutropenia among patients with cancer receiving chemotherapy: A systematic review / G.H. Lyman [et al.] // Critical Reviews in Oncology/Hematology. - 2014. - №3. - P.190-199.
- Mayordomo, J.I. Retrospective cost analysis of management of febrile neutropenia in cancer patients in Spain / J.I. Mayordomo [et al.] // Current medical research and opinion. - 2009. - №10. - P.2533-2542.
- Moghnieh, R. Third generation cephalosporin resistant Enterobacteriaceae and multidrug resistant gram-negative bacteria causing bacte-remia in febrile neutropenia adult cancer patients in Lebanon, broad spectrum antibiotics use as a major risk factor, and correlation with poor prognosis / R. Moghnieh [et al.] // Frontiers in cellular and infection microbiology. - 2015. - №5. - P.11.
- Paesmans, M. Risk Assessment in Adult Cancer Patients with Febrile Neutropenia: A Review of Methods and of Risk-adapted Empiric Treat-ments / M. Paesmans [et al.] // Hospital Chronicles. - 2007. - №2. - P.66-73.
- Smith, T.J. 2015 Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update / T.J. Smith [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2015. - №28. - P.3199-3212.
- Taplitz, R. Outpatient Management of Fever and Neutropenia in Adults Treated for Malignancy: ASCO and Infectious Diseases of America Clinical Practice Guideline Update / R. Taplitz [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2018. - №14. - P.1443-1453.
Supplementary files
![](/img/style/loading.gif)