Состояние кишечного микробиоценоза и качество жизни у пациентов с заболеваниями щитовидной железы

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Заболевания щитовидной железы (ЩЖ) являются актуальной проблемой современной эндокринологии ввиду тяжести их течения, частоты осложнений и летальности. Аутоиммунным тиреоидитом (АИТ) страдают 3–4 % населения земного шара [1]. На территории Российской Федерации в период с 2009 по 2018 г. отмечен статистически значимый рост заболеваний ЩЖ, распространенности зоба и синдрома врожденной йодной недостаточности [2, 3].

К наиболее распространенным заболеваниям ЩЖ относят АИТ. Необходимо учитывать вероятность бессимптомного или малосимптомного течения заболевания, что явно затрудняет диагностику [4, 5]. Важно отметить, что разовая диагностика АИТ не определяет прогноза заболевания, необходимо учитывать динамику аутоиммунного процесса, корректировать терапию во времени [6].

Гипотиреоз может маскироваться под многие заболевания и синдромы, например хронические запоры, холестаз, ожирение. Проведение же всем пациентам со сходной симптоматикой специфической лабораторной диагностики функций ЩЖ нерационально, дорогостояще, иногда малоинформативно [7].

Качество жизни может быть до определенной степени изучено с использованием опросников, например с помощью анкеты оценки качества жизни [8].

С помощью комплексного подхода к оценке состояния здоровья возможно более детальное изучение патогенеза заболеваний ЩЖ, взаимосвязи изменений в организме. Ряд литературных источников содержит прямые указания на взаимосвязь кишечного микробиома, качества жизни и функционирования ЩЖ [9–13].

Существуют различные методы оценки кишечного микробиома [14–16]. Одним из рассматриваемых перспективных методов является масс-спектрометрия микробных маркеров микробиоты кишечника человека [17–20].

Цель исследования — изучение кишечного микробиоценоза и качества жизни у больных с заболеваниями ЩЖ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обследован 21 пациент (8 мужчин и 13 женщин, медиана возраста составила 40,5 [31, 75; 54] года; 15 — с заболеванием ЩЖ разной степени клинических проявлений, 6 — без заболевания ЩЖ).

Основная группа: отбирались подходящие по критериям включения (возраст старше 18 лет, наличие болезни ЩЖ (E00-E07 по МКБ)); наличие функционального или органического заболевания органов пищеварения (хронический гастрит, гастродуоденит в фазе ремиссии, функциональное расстройство желчного пузыря либо сфинктера Одди, синдром раздраженного кишечника, функциональный запор, функциональная диарея, дивертикулез кишечника), клинически незначимого; согласие испытуемого на участие в исследовании.

Контрольная группа: отбирались подходящие по критериям включения (возраст старше 18 лет, отсутствие болезни ЩЖ (E00-E07 по МКБ); наличие функционального или органического заболевания органов пищеварения (хронический гастрит, гастродуоденит в фазе ремиссии, функциональное расстройство желчного пузыря либо сфинктера Одди, синдром раздраженного кишечника, функциональный запор, функциональная диарея, дивертикулез кишечника), клинически незначимого; согласие испытуемого на участие в исследовании.

Критериями исключения из исследования служили: возраст младше 18 лет; наличие клинически значимых заболеваний сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной, мочевыделительной, нервной, эндокринной (помимо патологии ЩЖ) систем; тяжелые системные заболевания (сепсис, туберкулез, вирусный гепатит, ВИЧ-инфекция, диффузные болезни соединительной ткани); отказ пациента от участия в исследовании.

Каждый пациент получал подробную информацию о проводимом исследовании и подписывал форму информированного согласия на участие в исследовании.

Наличие болезни ЩЖ, функционального или органического заболевания органов пищеварения устанавливалось на основании комплексной оценки жалоб, данных анамнеза заболевания, клинического осмотра и параклинических данных: результатов лабораторных и инструментальных методов исследования, в том числе обязательного морфологического подтверждения диагноза в анамнезе или на момент включения в исследование.

Пациенты при амбулаторном и стационарном лечении получали терапию, соответствующую региональным стандартам в этот период.

Помимо стандартного клинического и лабораторно-инструментального обследования, проводилось исследование содержимого толстой кишки методом хромато-масс-спектрометрии микробных материалов. Кроме того, всем испытуемым проведена оценка качества жизни при помощи опросника SF-36.

В работе использовалась описательная, параметрическая и непараметрическая статистика. Различия между независимыми выборками по количественным признакам оценивали посредством U-критерия Манна–Уитни, относительных величин частоты — с использованием точного критерия Фишера. Презентация результатов осуществлена в виде диаграмм размаха, компактно изображающих одномерное распределение вероятностей, таблиц.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Обследованные пациенты соответствовали критериям включения и не имели критериев исключения из исследования (см. выше). Группы сравнения были сопоставимы по полу, возрасту, характеру фоновой патологии. Практически все пациенты имели жалобы, характерные для абдоминального болевого синдрома, проявления желудочной, кишечной диспепсии, астенического синдрома малой либо умеренной интенсивности. Часть пациентов имели в анамнезе указание на наличие патологии ЩЖ, проявлявшейся субъективно слабостью, утомляемостью, сонливостью, депрессией, непереносимостью холода либо протекавшей бессимптомно, с наличием соответствующих лабораторных (изменение содержания в сыворотке крови тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина, антител к тиреопероксидазе и тиреоглобулину, анти-рецТТГ) и инструментальных (наличие изменений формы, размеров, эхогенности, характера и/или интенсивности кровоснабжения паренхимы при ультразвуковом исследовании, результаты биопсии очаговых образований ЩЖ) феноменов.

Характеристика групп пациентов и результаты анкетирования оценки качества жизни отображены в табл. 1 и 2 соответственно.

 

Таблица 1. Характеристика групп пациентов
Показатель		Основная группа (n = 15)	Группа контроля (n = 6)
Характер поражения щитовидной железы	Аутоиммунный тиреоидит	9	0
	Диффузно-узловой зоб	2	0
	Узловой зоб	4	0
Характер нарушения функций щитовидной железы	Эутиреоз	3	6
	Субклинический гипотиреоз	6	0
	Манифестный гипотиреоз	2	0
	Субклинический гипертиреоз	3	0
	Манифестный гипертиреоз	1	0
Наличие функционального или органического заболевания органов пищеварения	Хронический гастрит	7	4
	Функциональное расстройство сфинктера Одди	3	2
	Функциональное расстройство желчного пузыря	5	3
	Дивертикулез толстой кишки	1	1
	Синдром раздраженного кишечника	2	1
	Функциональный запор	2	3
	Функциональная диарея	2	1

 

Таблица 2. Результаты анкетирования оценки качества жизни исследуемой группы и группы контроля
Параметры анкеты	Основная группа (n = 15), М ± σ	Группа контроля (n = 6), М ± σ
Физическое функционирование	74,3 ± 15,3	80,3 ± 13,8
Ролевое физическое функционирование	67,5 ± 34,6	70,4 ± 19,1
Боль	82,2 ± 15,7	85,6 ± 23,2
Общее здоровье	60,3 ± 9,7	65,4 ± 13,4
Жизнедеятельность	67,9 ± 11,7	72,8 ± 14,3
Социальное функционирование	60,9 ± 16,9	79,9 ± 20,3
Ролевое эмоциональное функционирование	65,3 ± 13,3	82,5 ± 24,0
Психологическое здоровье	78,7 ± 10,5	82,3 ± 12,5

 

Отмечено статистически значимое различие в составе микробиоты кишечника двух групп по показателям Alcaligenes spp. и Staphylococcus spp. (рис. 1 и 2 соответственно). Наблюдалась тенденция к снижению титров Megamonas hypermegale и Peptostreptococcus anaerobius (рис. 3 и 4 соответственно).

 

Рис. 1. Сравнение микробиоты толстой кишки исследуемой группы и группы контроля по Alcaligenes spp.

 

Рис. 2. Сравнение микробиоты толстой кишки исследуемой группы и группы контроля по Staphylococcus spp.

 

Рис. 3. Сравнение микробиоты толстой кишки исследуемой группы и группы контроля по Megamonas hypermegale

 

Рис. 4. Сравнение микробиоты толстой кишки исследуемой группы и группы контроля по Peptostreptococcus anaerobius

 

Alcaligenes spp. и Staphylococcus spp.

В исследуемой группе 12 из 15 пациентов имели выраженное снижение показателей Alcaligenes spp. и Staphylococcus spp. В группе контроля 1 из 6 обследованных имел сходную лабораторную картину (рис. 1, 2).

Megamonas hypermegale и Peptostreptococcus anaerobius

Титры M. hypermegale и P. anaerobius в группе исследования тяготели к минимальным значениям, тогда как в группе контроля характеризовались значительной дисперсией показателей. При этом в исследуемой группе 8 из 15 пациентов имели снижение показателей Megamonas hypermegale и Peptostreptococcus anaerobius относительно референсных значений. В группе контроля ни один из 6 пациентов не имел сходной лабораторной картины (рис. 3, 4).

Количество наблюдаемых случаев детекции микроорганизмов в исследуемых группах приведено в табл. 3–8.

 

Таблица 3. Микробиологическая характеристика пациентов по статистически значимым различиям
Показатель	Основная группа (n = 15), Mе [Q25÷Q75]	Группа контроля (n = 6), Mе [Q25÷Q75]	Референтный диапазон
Alcaligenes spp.	0 [0; 29, 25]	54,5 [13, 5; 117, 25]	64–108 кл/г × 105
Staphylococcus spp.	0 [0; 0]	520,5 [93, 5; 689, 5]	274–682 кл/г × 105
Megamonas hypermegale	6 [0; 28, 25]	34 [11, 5; 72, 25]	3–69 кл/г × 105
Peptostreptococcus anaerobius	277 [0; 1633, 25]	1369,5 [769, 75; 2657, 75]	216-7760 кл/г × 105

 

Таблица 4. Частота встречаемости представителей фекальной микробиоты в исследуемых группах в рамках референтных значений
Показатель	Основная группа (n = 15)	Группа контроля (n = 6)	Референтный диапазон	Значимость различий, p
Alcaligenes spp.	2	0	64–108 кл/г × 105	p > 0,065
Staphylococcus spp.	1	2	274–682 кл/г × 105	p > 0,065
Megamonas hypermegale	4	4	3–69 кл/г × 105	p > 0,065
Peptostreptococcus anaerobius	6	5	216–7760 кл/г × 105	p > 0,065

 

Таблица 5. Частота встречаемости представителей фекальной микробиоты в исследуемых группах ниже референтных значений
Показатель	Основная группа (n = 15)	Группа контроля (n = 6)	Референтный диапазон	Значимость различий, p
Alcaligenes spp.	0	3	64–108 кл/г × 105	p < 0,05
Staphylococcus spp.	1	1	274–682 кл/г × 105	p > 0,065
Megamonas hypermegale	8	0	3–69 кл/г × 105	p < 0,065
Peptostreptococcus anaerobius	8	0	216–7760 кл/г × 105	p < 0,065

 

Таблица 6. Частота встречаемости представителей фекальной микробиоты в исследуемых группах выше референтных значений
Показатель	Основная группа (n = 15)	Группа контроля (n = 6)	Референтный диапазон	Значимость различий, p
Alcaligenes spp.	0	0	64–108 кл/г × 105	p > 0,05
Staphylococcus spp.	0	2	274–682 кл/г × 105	p > 0,05
Megamonas hypermegale	1	1	3–69 кл/г × 105	p > 0,05
Peptostreptococcus anaerobius	0	0	216–7760 кл/г × 105	p > 0,05

 

Таблица 7. Частота встречаемости представителей фекальной микробиоты в исследуемых группах ниже референтных значений (2 нормы)
Показатель	Основная группа (n = 15)	Группа контроля (n = 6)	Референтный диапазон	Значимость различий, p
Alcaligenes spp.	12	1	64–108 кл/г × 105	p < 0,05
Staphylococcus spp.	12	1	274–682 кл/г × 105	p < 0,05
Megamonas hypermegale	0	0	3–69 кл/г × 105	p > 0,05
Peptostreptococcus anaerobius	0	0	216–7760 кл/г × 105	p > 0,05
Примечание. Значение p представлено при наличии значимых различий между группами.

 

Таблица 8. Частота встречаемости представителей фекальной микробиоты в исследуемых группах выше референтных значений (2 нормы)
Показатель	Основная группа (n = 15)	Группа контроля (n = 6)	Референтный диапазон	Значимость различий, p
Alcaligenes spp.	1	2	64–108 кл/г × 105	p > 0,05
Staphylococcus spp.	1	0	274–682 кл/г × 105	p > 0,05
Megamonas hypermegale	2	1	3–69 кл/г × 105	p > 0,05
Peptostreptococcus anaerobius	1	1	216–7760 кл/г × 105	p > 0,05

 

В настоящей работе использовалась методика масс-спектрометрии микробных маркеров. Преимуществами данного метода являются универсальность, чувствительность, сравнительно невысокая стоимость анализа. Следует упомянуть, что метод одинаково эффективен как для аэробных, так и для анаэробных микроорганизмов, что особенно важно при оценке воспалительных процессов. К недостаткам можно отнести недоступность метода в основных клинических организациях и отсутствие выявления чувствительности микроорганизма к антибиотикам [17–20].

Несмотря на выраженный прогресс в разработке современных диагностических методов определения количества и идентификации составляющей микробиоты толстой кишки человека, изучать взаимосвязь между заболеваниями ЩЖ и микробиотой толстой кишки относительно недавно начали зарубежные коллеги. На территории России данная проблема либо не освещена, либо малоизучена [9–13]. В нашей работе выявлены различия по составу микробиоты группы контроля и исследуемой группы по Alcaligenes spp., Staphylococcus spp., и тенденция к таковым относительно Megamonas hypermegale и Peptostreptococcus anaerobius.

Известно, что Alcaligenes spp. играет значительную роль в лимфоидных компартментах кишечно-ассоциированной лимфоидной ткани, в отсутствие B-лимфоцитов и мукозальных антител в Пейеровых бляшках снижается количество данного микроорганизма [21]. В исследуемой группе выявлено снижение количества Alcaligenes spp. По данным литературы известно, что при аутоимунном тиреоидите повышается активность B-лимфоцитов [22]. Следовательно, в исследуемой группе не должно было происходить снижения титра Alcaligenes spp., если оно связано с активностью B-лимфоцитов. Имеются литературные данные, указывающие на повышение Alcaligenes spp. при аутоимунном тиреоидите [9]. Требуется дальнейшее уточнение характера изменений титра данного микробионта.

Количество Staphylococcus spp. в исследуемой группе также было снижено по сравнению с группой контроля. Можно предположить наличие взаимосвязи этого результата с деятельностью Alcaligenes spp, так как данные микроорганизмы дезорганизуют рост E. coli, S. pyogenes, P. aeruginosa, S. aureus, продуцируют антибиотики [21]. Однако в нашем исследовании титры Alcaligenes spp. также оказались сниженными, что может свидетельствовать о наличии иного, пока не детектируемого компонента микробиоты, препятствующего пролиферации данных микроорганизмов, либо супрессорной роли иммунной системы.

Одними из бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты в толстой кишке, являются Megamonas hypermegale [23]. В исследуемой группе по сравнению с группой контроля определяется тенденция к снижению Megamonas hypermegale. Согласно литературным источникам, снижение концентрации короткоцепочечных жирных кислот в кишечнике может быть причиной повышения активности клеток Th-17 [23, 24]. Избыточная активность Th-17 является частью патогенеза аутоимунного тиреоидита [25, 26]. В литературе имеются данные, свидетельствующие о снижении Megamonas hypermegale при аутоимунном тиреоидите [9].

Особое внимание обратило на себя снижение в половине случаев в исследуемой группе Peptostreptococcus anaerobius, в то время как в группе контроля подобная ситуация не встречалась. Известно, что повышение Peptostreptococcus anaerobius в микробиоте кишечника связывают с колоректальным раком [27]. Однако остается неизвестным, с чем может быть связано снижение количества данного микроорганизма в микробиоте кишечника при патологии ЩЖ.

Результаты оценки качества жизни с помощью опросников свидетельствуют о тенденции к снижению уровня социального и ролевого эмоционального функционирования у лиц с нарушенной функцией ЩЖ, главным образом гипотиреозом.

В нашем исследовании выявлена связь между заболеваниями ЩЖ, качеством жизни и изменениями микробиома кишечника. При всей многофакторности этиологии и патогенеза аномалий ЩЖ представляется высоковероятным участие обитателей интестинальной экосистемы, непосредственное либо опосредованное воздействием продуктов их метаболизма, изменением потоков нутриентов, нейрогуморальными и/или иммунологическими реакциями макроорганизма, в инициации и развитии тиреоидной патологии.

ВЫВОДЫ

1. Патология ЩЖ сопровождается значимыми отклонениями в составе фекальной микробиоты, определяемыми методом масс-спектрометрии микробных маркеров.
2. Характерными особенностями изменений кишечного микробиома являются снижение титров Alcaligenes spp., Staphylococcus spp., наблюдается тенденция к снижению уровня Megamonas hypermegale, Peptostreptococcus anaerobius.
3. Нарушение эндокринной функции ЩЖ может обусловливать ухудшение качества жизни, что проявляется тенденцией к снижению социального и ролевого эмоционального функционирования.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Финансирование данной работы не проводилось.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Этическая экспертиза. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (протокол № 255 от 26.10.2021 г.).

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Об авторах

Кирилл Павлович Раевский

Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Email: sicarius001@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9939-3443
SPIN-код: 9133-3802

студент 6-го курса

Россия, Санкт-Петербург

Михаил Викторович Соловьев

Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова

Автор, ответственный за переписку.
Email: mvsol@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6832-0498
SPIN-код: 1774-3521

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы