Эффективность организации и специфической профилактики резус-конфликта при беременности

Полный текст

Гемолитическая болезнь плода (ГБП) развивается у беременных женщин, когда организм матери синтезирует антитела в ответ на чужеродные для него эритроцитарные антигены плода. В 95 % всех клинически значимых случаев ГБП обусловлена несовместимостью по фактору резус (Rh), в 4,9–5 % — по системе АВ0 и менее чем в 0,1 % случаев — по другим изосерологическим системам [1–3]. Групповая несовместимость крови матери и плода по системе АВ0 встречается чаще других видов изоиммунного конфликта, когда у матери 0(I) группа крови, а у плода любая другая. Однако ГБП и новорожденного протекает, как правило, в стертой форме, и интенсивная терапия не требуется. Наиболее частым клинически значимым типом иммунологической несовместимости организмов матери и плода является несовместимость по Rh-фактору [1, 3].

Насчитывается 6 основных антигенов Rh-фактора, антиген (фактор) Rh₀(D) — основной из них. Он содержится в эритроцитах 85 % людей, проживающих в Европе. По мере продвижения с запада на восток частота его наличия существенно снижается. Подавляющее число жителей Азии являются носителями антигена Rh₀(D), поэтому Rh-конфликт при беременности у них встречается гораздо реже, чем у европейцев [3, 4].

На основании наличия в эритроцитах антигена Rh₀(D) выделяют Rh-положительную кровь. Кровь людей, эритроциты которых лишены этого антигена, относят к Rh-отрицательному типу. Люди с Rh-положительной кровью могут быть гомозиготными (DD) и гетерозиготными (Dd). Среди всех мужчин с Rh-положительной кровью 40–45 % являются гомозиготными (DD), и доминантный ген D всегда передается плоду. Определение гетеро- и гомозиготности отца затруднено для внедрения в рутинную медицинскую практику из-за высокой стоимости исследования. Поэтому беременность у Rh-отрицательной женщины от Rh-положительного мужчины целесообразно вести как беременность с Rh-положительным плодом [3–5].

Патогенез ГБП включает 3 основных компонента: 1) первичную изоиммунизацию; 2) продукцию анти-Rh-антител иммунными клетками Rh-отрицательной женщины; 3) проникновение анти-Rh-антител через плаценту в организм плода, которые вызывают гемолиз (разрушение) эритроцитов ребенка, развитие анемии, гипербилирубинемии, гиперволемии, формирование очагов экстрамедуллярного кроветворения в печени и селезенке плода, приводящее к гипертрофии этих органов [5].

Образование Rh-антител у Rh-отрицательной женщины возможно не только при вынашивании беременности, но и при самопроизвольном и медицинском аборте, а также после эктопической беременности. По данным научной литературы, частота изоиммунизации в этом случае составляет около 3 % [2, 3, 6, 7].

Профилактика первичной изоиммунизации по Rh-фактору является самым первым и наиболее важным компонентом снижения перинатальной заболеваемости и смертности от ГБП. Методы профилактики первичной изоиммунизации по фактору резус могут быть неспецифическими и специфическими. Неспецифические методы являются немедикаментозными, они направлены на предупреждение попадания Rh-положительных эритроцитов в кровоток Rh-отрицательной женщины. Специфическая профилактика направлена на предупреждение выработки анти-Rh-антител у Rh-отрицательной женщины к Rh-положительным эритроцитам плода. Она может быть плановой и экстренной (при осложнениях беременности) [5].

Эффективность плановой послеродовой профилактики первичной изоиммунизации иммуноглобулином анти-Rh0(D), вводимым в дозе 1250 МЕ (250 мкг) в течение 72 ч после родов, доказана многочисленными клиническими исследованиями в 70-е гг. XX в. [8, 9]. Она широко применялась и продолжает применяться в нашей стране. Дородовая плановая профилактика иммуноглобулином анти-Rh0(D) в сочетании с послеродовой начала успешно применяться в европейских странах в конце 70-х – начале 80-х гг. прошлого столетия, что в значительной степени способствовало решению проблемы резус-конфликтной беременности [10].

Плановая специфическая дородовая профилактика изоиммунизации по Rh-фактору в Российской Федерации впервые была регламентирована письмом Министерства здравоохранения и социального развития (МЗ) от 16 декабря 2011 г. № 15-4/10/2-12699 «Гемолитическая болезнь плода у беременных с резус-сенсибилизацией. Диагностика, лечение, профилактика». Нормативный документ регулярно обновляется, и в настоящее время действуют Методические рекомендации, утвержденные МЗ от 02.11.2020, «Резус-изоиммунизация. Гемолитическая болезнь плода» [2]. Согласно протоколу, если во время беременности анти-Rh-антитела не образовались, то в сроке беременности 28 нед и в течение 24–72 ч после родов вводят иммуноглобулин человека анти-Rh0(D) в дозе, указанной в инструкции производителем, при рождении Rh-положительного ребенка.

Внедрение комплексной специфической дородовой и послеродовой профилактики резус-конфликтной беременности в европейских странах позволило снизить ее частоту в 29 раз (с 46 до 1,6 на 100 тыс. родов) [11, 12]. В то же время проблема резус-конфликтной беременности в нашей стране продолжает оставаться актуальной [13–15]. Поэтому целью исследования явилась оценка эффективности организации и медикаментозного оказания комплексной специфической антенатальной и послеродовой профилактики первичной изоиммунизации отечественным иммуноглобулином анти-Rh0(D) у Rh-отрицательных женщин.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Для достижения цели проведена комплексная антенатальная и послеродовая профилактика первичной изоиммунизации иммуноглобулином анти-Rh0(D) и оценена ее эффективность у 37 женщин, родивших Rh-положительных новорожденных. Критериями включения пациенток в исследование являлись: Rh-отрицательная принадлежность крови, отсутствие титра антител к антигену Rh0(D), Rh-положительная принадлежность крови мужа. При отсутствии данных критериев пациентки в исследование не включались. Критериями исключения из исследования являлись: появление титра антител к антигену Rh0(D) до 28 нед гестации, необходимость экстренной специфической профилактики изоиммунизации по Rh-фактору и Rh-отрицательная принадлежность крови новорожденного.

Возраст женщин, включенных в исследование, составил от 21 до 39 лет, средний возраст — 28,9 ± 0,03 лет. Настоящая беременность была первой у 11 (29,7 %) женщин. В анамнезе имели беременность и роды 26 (70,3 %) женщин, из них 23 (62,2 %) родили Rh-положительных детей и были привиты иммуноглобулином анти-Rh0(D) в течение 72 ч после родов. У 9 (24,3 %) пациенток в анамнезе имелись прерывания беременности в малом сроке, 8 из них вводился иммуноглобулин анти-Rh0(D) в течение 72 ч после прерывания беременности. Сопутствующую экстрагенитальную патологию имели 27 (73 %) женщин. Из них хронический пиелонефрит составил 5 (13,5 %) наблюдений, патология щитовидной железы — 4 (10,8 %), заболевания сердечно-сосудистой системы — 6 (16,2 %), тромбофилии — 7 (18,9 %), заболевания суставно-мышечной системы — 3 (8,1 %) наблюдения.

Организация оказания медицинской помощи Rh-отрицательным беременным женщинам проводилась по разработанному нами алгоритму (рис. 2) [5].

 

Рис. 1. Этапы патогенеза гемолитической болезни плода

 

Рис. 2. Алгоритм оказания медицинской помощи Rh-отрицательным беременным женщинам

 

Комплексная антенатальная и постнатальная профилактика первичной изоиммунизации включала следующие этапы диагностики, профилактики и контроля эффективности:

Этап 1. Rh-отрицательной женщине проводили исследование титра антител к антигену Rh0(D) при взятии на диспансерный учет по беременности. При их отсутствии пациентку включали в группу исследования.

Этап 2. Начиная с 7 нед гестации каждый месяц определяли титр антител к антигену Rh0(D). Если антитела не выявлялись, то в сроке беременности 28 нед вводили внутримышечно отечественный иммуноглобулин человека антирезус-Rh0(D) в дозе 1500 МЕ (300 мкг). Развитие побочных эффектов и аллергических реакций контролировали в течение 30 мин после введения препарата.

Этап 3. После проведения антенатальной профилактики первичной изоиммунизации продолжали контролировать титр антител анти-Rh0(D) каждые 2–3 нед до родоразрешения.

Этап 4. Сразу после родоразрешения определяли группу крови и Rh-фактор у новорожденного ребенка. Женщины, родившие Rh-отрицательных детей, из исследования исключались.

Этап 5. В течение 24–72 ч после рождения Rh-положительного ребенка матерям повторно вводили внутримышечно иммуноглобулин человека анти-Rh0(D) в стандартной дозе — 1500 МЕ (300 мкг).

Этап 6. Через 6 мес после родоразрешения выполняли контрольное обследование привитых женщин, родивших Rh-положительных детей, на наличие титра антител к антигену Rh0(D). При слабоположительном (не более 1 : 2) титре антител к антигену Rh0(D) исследование повторяли через 12 мес.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

После введения отечественного иммуноглобулина человека анти-Rh0(D) побочных эффектов и аллергических реакций не зарегистрировано. Акушерские осложнения, не связанные с антенатальной профилактикой первичной изоиммунизации, диагностированы у 19 (51,4 %) из 37 женщин. Угроза невынашивания беременности была выявлена у 9 (24,3 %) пациенток (у 6 из них в связи с истмико-цервикальной недостаточностью); рвота беременных от легкой до умеренной степени — у 7 (18,9 %); анемия беременных легкой степени — у 8 (21,6 %); умеренная преэклампсия — у 5 (13,5 %) беременных. Сочетанные акушерские осложнения имелись у 10 (27 %) пациенток.

Все 37 (100 %) женщин были родоразрешены в сроке доношенной беременности после 37 нед гестации. Из них абдоминально — 7 (18,9 %) женщин: 1 — в связи с дискогенным радикулитом со стойким болевым синдромом; 3 — в связи с длительной антикоагулянтной терапией тромбофилии при беременности; 2 — в связи с упорной слабостью родовой деятельности и 1 — в связи с увеличением тяжести преэклампсии в родах. Остальные 30 (81,1 %) пациенток были родоразрешены через естественные родовые пути без существенных осложнений. Все новорожденные дети имели удовлетворительную оценку по шкале Апгар от 8 до 9 баллов на 1-й и 5-й мин жизни. Ни у кого из новорожденных детей от матерей, привитых отечественной вакциной антирезус-Rh0(D), не была диагностирована гемолитическая болезнь.

Контрольное обследование на изоиммунизацию выполнено всем женщинам, родившим Rh-положительных детей и получившим профилактику отечественным иммуноглобулином человека анти-Rh0(D) в 28 нед беременности и в течение 3 сут после родоразрешения. Определение титра антител к антигену Rh0(D) через 6 мес после родов показало отрицательный результат в 24 (64,9 %) наблюдениях. В 13 (35,1 %) наблюдениях у матерей имелся поствакцинальный титр антител не выше 1 : 2, что допускается инструкцией к препарату отечественного иммуноглобулина человека анти-Rh0(D). Повторное определение антител к антигену Rh0(D) у всех 13 (35,1 %) женщин показало отрицательный результат через 12 мес после родов.

Таким образом, плановая сочетанная дородовая (в 28 нед) и послеродовая (в течение 72 ч) профилактика изоиммунизации по Rh-фактору отечественным иммуноглобулином человека анти-Rh0(D) в стандартной дозе 300 мкг (1500 ME) внутримышечно является высокоэффективной. В то же время исследования М.А. Ожерельевой и др. показывают, что в нашей стране профилактика резус-конфликтной беременности используется недостаточно широко [13]. По мнению А.Г. Коноплянникова и др., положительные изменения в области перинатальной медицины и неонатологии, происходящие в нашей стране в последнее десятилетие, пока не решили проблему иммуноконфликтной беременности [14]. По данным Н.В. Ермоловой и др., в России число женщин с изоиммунизацией по Rh-фактору не снижается, а ГБП продолжает оставаться значимой причиной перинатальной смертности [15].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты исследования показали достаточно высокую эффективность организации и медикаментозного оказания комплексной специфической антенатальной и послеродовой профилактики первичной изоиммунизации отечественным иммуноглобулином анти-Rh0(D) у Rh-отрицательных женщин. В тех случаях, когда специфическая профилактика первичной изоиммунизации не проводилась или была неэффективной, необходимо использовать современные технологии пренатальной диагностики и лечения ГБП [2, 5]. Широкое внедрение современных подходов к организации и профилактике Rh-конфликтной беременности может решить проблему перенатальной заболеваемости и смертности от ГБП в нашей стране.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Финансирование данной работы не проводилось.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Об авторах

Ольга Николаевна Харкевич

Военно-медицинская академия

Автор, ответственный за переписку.
Email: kharkevich.olga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1663-7263
SPIN-код: 7591-5730
Scopus Author ID: 37034214500
ResearcherId: U-2332-2017

докт. мед. наук, профессор, профессор кафедры и клиники акушерства и гинекологии

Россия, Санкт-Петербург

Елена Николаевна Доровская

Военно-медицинская академия

Email: el.dorovskay@yandex.ru
SPIN-код: 1708-6513
ResearcherId: 1185485

заместитель начальника (по педиатрической помощи) клиники акушерства и гинекологии

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы