The effectiveness of the organization and specific prevention of Rh-conflict during pregnancy

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

AIM: The aim of the study was to evaluate the effectiveness of the organization and medical provision of complex specific antenatal and postpartum prevention of primary isoimmunization with domestic anti-Rh0(D) immunoglobulin in Rh-negative women.

MATERIALS AND METHODS: To achieve the goal, an algorithm for managing pregnancy in Rh-negative women was developed, complex antenatal and postpartum prophylaxis of primary isoimmunization with anti-Rh0(D) immunoglobulin was carried out, and its effectiveness was evaluated in 37 women who gave birth to Rh-positive newborns. If antibodies to the Rh0(D) antigen were not detected, then at 28 weeks pregnant women were administered human immunoglobulin anti-Rh0(D) at a dose of 1500 IU (300 μg). Anti-Rh0(D) antibody titer was monitored every 2–3 weeks before delivery. Mothers were re-introduced with human anti-Rh0(D) immunoglobulin at a dose of 1500 IU (300 μg) within 24–72 hours after the birth of an Rh-positive child. 6 months after delivery, the antibody titer to the Rh0(D) antigen was re-determined.

RESULTS: After the introduction of domestic human immunoglobulin anti-Rh0(D), side effects and allergic reactions were not registered. All 37 (100%) women were delivered at term, of which 7 (18.9%) were delivered abdominally. All newborns were born with an Apgar score of 8–9 without hemolytic disease. The titer of antibodies to the Rh0(D) antigen was negative in 24 (64.9%) women 6 months after delivery. 13 (35.1%) mothers had a post-vaccination antibody titer not higher than 1 : 2, which is allowed by the instructions for the anti-Rh0(D) human immunoglobulin preparation. They tested negative again 12 months after delivery.

CONCLUSION: The results of the study showed a rather high efficiency of the organization and medical provision of complex specific antenatal and postpartum prevention of primary isoimmunization with domestic anti-Rh0(D) immunoglobulin in Rh-negative women.

Full Text

Гемолитическая болезнь плода (ГБП) развивается у беременных женщин, когда организм матери синтезирует антитела в ответ на чужеродные для него эритроцитарные антигены плода. В 95 % всех клинически значимых случаев ГБП обусловлена несовместимостью по фактору резус (Rh), в 4,9–5 % — по системе АВ0 и менее чем в 0,1 % случаев — по другим изосерологическим системам [1–3]. Групповая несовместимость крови матери и плода по системе АВ0 встречается чаще других видов изоиммунного конфликта, когда у матери 0(I) группа крови, а у плода любая другая. Однако ГБП и новорожденного протекает, как правило, в стертой форме, и интенсивная терапия не требуется. Наиболее частым клинически значимым типом иммунологической несовместимости организмов матери и плода является несовместимость по Rh-фактору [1, 3].

Насчитывается 6 основных антигенов Rh-фактора, антиген (фактор) Rh0(D) — основной из них. Он содержится в эритроцитах 85 % людей, проживающих в Европе. По мере продвижения с запада на восток частота его наличия существенно снижается. Подавляющее число жителей Азии являются носителями антигена Rh0(D), поэтому Rh-конфликт при беременности у них встречается гораздо реже, чем у европейцев [3, 4].

На основании наличия в эритроцитах антигена Rh0(D) выделяют Rh-положительную кровь. Кровь людей, эритроциты которых лишены этого антигена, относят к Rh-отрицательному типу. Люди с Rh-положительной кровью могут быть гомозиготными (DD) и гетерозиготными (Dd). Среди всех мужчин с Rh-положительной кровью 40–45 % являются гомозиготными (DD), и доминантный ген D всегда передается плоду. Определение гетеро- и гомозиготности отца затруднено для внедрения в рутинную медицинскую практику из-за высокой стоимости исследования. Поэтому беременность у Rh-отрицательной женщины от Rh-положительного мужчины целесообразно вести как беременность с Rh-положительным плодом [3–5].

Патогенез ГБП включает 3 основных компонента: 1) первичную изоиммунизацию; 2) продукцию анти-Rh-антител иммунными клетками Rh-отрицательной женщины; 3) проникновение анти-Rh-антител через плаценту в организм плода, которые вызывают гемолиз (разрушение) эритроцитов ребенка, развитие анемии, гипербилирубинемии, гиперволемии, формирование очагов экстрамедуллярного кроветворения в печени и селезенке плода, приводящее к гипертрофии этих органов [5].

Образование Rh-антител у Rh-отрицательной женщины возможно не только при вынашивании беременности, но и при самопроизвольном и медицинском аборте, а также после эктопической беременности. По данным научной литературы, частота изоиммунизации в этом случае составляет около 3 % [2, 3, 6, 7].

Профилактика первичной изоиммунизации по Rh-фактору является самым первым и наиболее важным компонентом снижения перинатальной заболеваемости и смертности от ГБП. Методы профилактики первичной изоиммунизации по фактору резус могут быть неспецифическими и специфическими. Неспецифические методы являются немедикаментозными, они направлены на предупреждение попадания Rh-положительных эритроцитов в кровоток Rh-отрицательной женщины. Специфическая профилактика направлена на предупреждение выработки анти-Rh-антител у Rh-отрицательной женщины к Rh-положительным эритроцитам плода. Она может быть плановой и экстренной (при осложнениях беременности) [5].

Эффективность плановой послеродовой профилактики первичной изоиммунизации иммуноглобулином анти-Rh0(D), вводимым в дозе 1250 МЕ (250 мкг) в течение 72 ч после родов, доказана многочисленными клиническими исследованиями в 70-е гг. XX в. [8, 9]. Она широко применялась и продолжает применяться в нашей стране. Дородовая плановая профилактика иммуноглобулином анти-Rh0(D) в сочетании с послеродовой начала успешно применяться в европейских странах в конце 70-х – начале 80-х гг. прошлого столетия, что в значительной степени способствовало решению проблемы резус-конфликтной беременности [10].

Плановая специфическая дородовая профилактика изоиммунизации по Rh-фактору в Российской Федерации впервые была регламентирована письмом Министерства здравоохранения и социального развития (МЗ) от 16 декабря 2011 г. № 15-4/10/2-12699 «Гемолитическая болезнь плода у беременных с резус-сенсибилизацией. Диагностика, лечение, профилактика». Нормативный документ регулярно обновляется, и в настоящее время действуют Методические рекомендации, утвержденные МЗ от 02.11.2020, «Резус-изоиммунизация. Гемолитическая болезнь плода» [2]. Согласно протоколу, если во время беременности анти-Rh-антитела не образовались, то в сроке беременности 28 нед и в течение 24–72 ч после родов вводят иммуноглобулин человека анти-Rh0(D) в дозе, указанной в инструкции производителем, при рождении Rh-положительного ребенка.

Внедрение комплексной специфической дородовой и послеродовой профилактики резус-конфликтной беременности в европейских странах позволило снизить ее частоту в 29 раз (с 46 до 1,6 на 100 тыс. родов) [11, 12]. В то же время проблема резус-конфликтной беременности в нашей стране продолжает оставаться актуальной [13–15]. Поэтому целью исследования явилась оценка эффективности организации и медикаментозного оказания комплексной специфической антенатальной и послеродовой профилактики первичной изоиммунизации отечественным иммуноглобулином анти-Rh0(D) у Rh-отрицательных женщин.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Для достижения цели проведена комплексная антенатальная и послеродовая профилактика первичной изоиммунизации иммуноглобулином анти-Rh0(D) и оценена ее эффективность у 37 женщин, родивших Rh-положительных новорожденных. Критериями включения пациенток в исследование являлись: Rh-отрицательная принадлежность крови, отсутствие титра антител к антигену Rh0(D), Rh-положительная принадлежность крови мужа. При отсутствии данных критериев пациентки в исследование не включались. Критериями исключения из исследования являлись: появление титра антител к антигену Rh0(D) до 28 нед гестации, необходимость экстренной специфической профилактики изоиммунизации по Rh-фактору и Rh-отрицательная принадлежность крови новорожденного.

Возраст женщин, включенных в исследование, составил от 21 до 39 лет, средний возраст — 28,9 ± 0,03 лет. Настоящая беременность была первой у 11 (29,7 %) женщин. В анамнезе имели беременность и роды 26 (70,3 %) женщин, из них 23 (62,2 %) родили Rh-положительных детей и были привиты иммуноглобулином анти-Rh0(D) в течение 72 ч после родов. У 9 (24,3 %) пациенток в анамнезе имелись прерывания беременности в малом сроке, 8 из них вводился иммуноглобулин анти-Rh0(D) в течение 72 ч после прерывания беременности. Сопутствующую экстрагенитальную патологию имели 27 (73 %) женщин. Из них хронический пиелонефрит составил 5 (13,5 %) наблюдений, патология щитовидной железы — 4 (10,8 %), заболевания сердечно-сосудистой системы — 6 (16,2 %), тромбофилии — 7 (18,9 %), заболевания суставно-мышечной системы — 3 (8,1 %) наблюдения.

Организация оказания медицинской помощи Rh-отрицательным беременным женщинам проводилась по разработанному нами алгоритму (рис. 2) [5].

 

Рис. 1. Этапы патогенеза гемолитической болезни плода

 

Рис. 2. Алгоритм оказания медицинской помощи Rh-отрицательным беременным женщинам

 

Комплексная антенатальная и постнатальная профилактика первичной изоиммунизации включала следующие этапы диагностики, профилактики и контроля эффективности:

Этап 1. Rh-отрицательной женщине проводили исследование титра антител к антигену Rh0(D) при взятии на диспансерный учет по беременности. При их отсутствии пациентку включали в группу исследования.

Этап 2. Начиная с 7 нед гестации каждый месяц определяли титр антител к антигену Rh0(D). Если антитела не выявлялись, то в сроке беременности 28 нед вводили внутримышечно отечественный иммуноглобулин человека антирезус-Rh0(D) в дозе 1500 МЕ (300 мкг). Развитие побочных эффектов и аллергических реакций контролировали в течение 30 мин после введения препарата.

Этап 3. После проведения антенатальной профилактики первичной изоиммунизации продолжали контролировать титр антител анти-Rh0(D) каждые 2–3 нед до родоразрешения.

Этап 4. Сразу после родоразрешения определяли группу крови и Rh-фактор у новорожденного ребенка. Женщины, родившие Rh-отрицательных детей, из исследования исключались.

Этап 5. В течение 24–72 ч после рождения Rh-положительного ребенка матерям повторно вводили внутримышечно иммуноглобулин человека анти-Rh0(D) в стандартной дозе — 1500 МЕ (300 мкг).

Этап 6. Через 6 мес после родоразрешения выполняли контрольное обследование привитых женщин, родивших Rh-положительных детей, на наличие титра антител к антигену Rh0(D). При слабоположительном (не более 1 : 2) титре антител к антигену Rh0(D) исследование повторяли через 12 мес.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

После введения отечественного иммуноглобулина человека анти-Rh0(D) побочных эффектов и аллергических реакций не зарегистрировано. Акушерские осложнения, не связанные с антенатальной профилактикой первичной изоиммунизации, диагностированы у 19 (51,4 %) из 37 женщин. Угроза невынашивания беременности была выявлена у 9 (24,3 %) пациенток (у 6 из них в связи с истмико-цервикальной недостаточностью); рвота беременных от легкой до умеренной степени — у 7 (18,9 %); анемия беременных легкой степени — у 8 (21,6 %); умеренная преэклампсия — у 5 (13,5 %) беременных. Сочетанные акушерские осложнения имелись у 10 (27 %) пациенток.

Все 37 (100 %) женщин были родоразрешены в сроке доношенной беременности после 37 нед гестации. Из них абдоминально — 7 (18,9 %) женщин: 1 — в связи с дискогенным радикулитом со стойким болевым синдромом; 3 — в связи с длительной антикоагулянтной терапией тромбофилии при беременности; 2 — в связи с упорной слабостью родовой деятельности и 1 — в связи с увеличением тяжести преэклампсии в родах. Остальные 30 (81,1 %) пациенток были родоразрешены через естественные родовые пути без существенных осложнений. Все новорожденные дети имели удовлетворительную оценку по шкале Апгар от 8 до 9 баллов на 1-й и 5-й мин жизни. Ни у кого из новорожденных детей от матерей, привитых отечественной вакциной антирезус-Rh0(D), не была диагностирована гемолитическая болезнь.

Контрольное обследование на изоиммунизацию выполнено всем женщинам, родившим Rh-положительных детей и получившим профилактику отечественным иммуноглобулином человека анти-Rh0(D) в 28 нед беременности и в течение 3 сут после родоразрешения. Определение титра антител к антигену Rh0(D) через 6 мес после родов показало отрицательный результат в 24 (64,9 %) наблюдениях. В 13 (35,1 %) наблюдениях у матерей имелся поствакцинальный титр антител не выше 1 : 2, что допускается инструкцией к препарату отечественного иммуноглобулина человека анти-Rh0(D). Повторное определение антител к антигену Rh0(D) у всех 13 (35,1 %) женщин показало отрицательный результат через 12 мес после родов.

Таким образом, плановая сочетанная дородовая (в 28 нед) и послеродовая (в течение 72 ч) профилактика изоиммунизации по Rh-фактору отечественным иммуноглобулином человека анти-Rh0(D) в стандартной дозе 300 мкг (1500 ME) внутримышечно является высокоэффективной. В то же время исследования М.А. Ожерельевой и др. показывают, что в нашей стране профилактика резус-конфликтной беременности используется недостаточно широко [13]. По мнению А.Г. Коноплянникова и др., положительные изменения в области перинатальной медицины и неонатологии, происходящие в нашей стране в последнее десятилетие, пока не решили проблему иммуноконфликтной беременности [14]. По данным Н.В. Ермоловой и др., в России число женщин с изоиммунизацией по Rh-фактору не снижается, а ГБП продолжает оставаться значимой причиной перинатальной смертности [15].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты исследования показали достаточно высокую эффективность организации и медикаментозного оказания комплексной специфической антенатальной и послеродовой профилактики первичной изоиммунизации отечественным иммуноглобулином анти-Rh0(D) у Rh-отрицательных женщин. В тех случаях, когда специфическая профилактика первичной изоиммунизации не проводилась или была неэффективной, необходимо использовать современные технологии пренатальной диагностики и лечения ГБП [2, 5]. Широкое внедрение современных подходов к организации и профилактике Rh-конфликтной беременности может решить проблему перенатальной заболеваемости и смертности от ГБП в нашей стране.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Финансирование данной работы не проводилось.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

×

About the authors

Ol'ga N. Kharkevich

Military Medical Academy

Author for correspondence.
Email: kharkevich.olga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1663-7263
SPIN-code: 7591-5730
Scopus Author ID: 37034214500
ResearcherId: U-2332-2017

M.D., D.Sc. (Medicine), Professor, Professor of the clinic (Department) of obstetrics and gynecology

Russian Federation, Saint Petersburg

Elena N. Dorovskaya

Military Medical Academy

Email: el.dorovskay@yandex.ru
SPIN-code: 1708-6513
ResearcherId: 1185485

M.D., Deputy Head (Pediatric Care) of the Obstetrics and Gynecology Clinic

Russian Federation, Saint Petersburg

References

  1. Konoplyannikov AG, Pavlova NG. Isoserological incompatibility of maternal and fetal blood. Hemolytic disease of the fetus and newborn. In: Savel’eva GM, Sukhikh GT, Serov VN, Radzinskiy VE, eds. Obstetrics. National leadership. 2nd edition, revised and enlarged. Moscow: GETAR-Media Publ.; 2015. P. 324–334. (In Russ.)
  2. Konoplyannikov AG, Tetruashvili NK, Mikhailov AV, et al. Rh isoimmunization. Hemolytic disease of the fetus: clinical guidelines. Moscow: Ministry of Health of the Russian Federation Publishing House; 2020. 45 p. (In Russ.)
  3. Cunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, et al. Williams Obstetrics. 25th edition. McGraw-Hill Education/Medical; 2018. 1344 р.
  4. Moise KJ Jr. Management of rhesus all immunization in pregnancy. Obstet Gynecol. 2008;112(1):164–176.
  5. Kharkevich ON, Gerasimovich SA. Modern prenatal technologies to reduce reproductive losses in fetal hemolytic disease. ARS medika. 2012;(5):104–110. (In Russ.)
  6. White J, Qureshi H, Massey E, et al. British Committee for Standards in Hematology. Guideline for blood grouping and red cell antibody testing in pregnancy. Transfus Med. 2016;26(4):246–263. doi: 10.1111/tme.12299
  7. McBain RD, Crowther CA, Middleton P. Anti-D administration in pregnancy for preventing Rhesus alloimmunisation. Cochrane database Syst Rev 2015;2015(9): CD000020. doi: 10.1002/14651858.CD000020.pub3
  8. Eklund J. Prevention of Rh immunization in Finland. A national study, 1969–1977. Acta Paediatr Scand Suppl. 1978(274):1–57.
  9. Bartch F, Kjellman H. Postpartum prophylaxis with 250 µg of anti-D. In: Kabi Scientific report. No. 79 99 023. Stockholm; 1979. Р. 112–123.
  10. Hermann M, Kjellman H, Ljunggren C. Antenatal prophylaxis of Rh immunization with 250 micrograms anti-D immunoglobulin. Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl. 1984;124:1–15. doi: 10.3109/00016348409157011
  11. Qureshi H, Massey E, Kirwan D, et al. BCSH guideline for the use of anti-D immunoglobulin for the prevention of hemolytic disease of the fetus and newborn. Transfus Med. 2014;24(1):8–20. doi: 10.1111/tme.12091
  12. Bennardello F, Coluzzi S, Curciarello G, et al. Recommendations for the prevention and treatment of hemolytic disease of the fetus and newborn. Blood Transfus. 2015;13(1):109–134. doi: 10.2450/2014.0119-14
  13. Ozherel’eva MA, Kravchenko EN, Vetrov VV, et al. Prevention of hemolytic disease of the fetus and newborn and its severe forms in Rh-conflict (literature review). Detskaya meditsina Severo-Zapada. 2015;6(3):42–48. (In Russ.)
  14. Konoplyannikov AG, Sichinava LG, Latyshkevich OA, et al. Past, present and future of immunoprophylaxis of hemolytic disease of the fetus and newborn. StatusPraesens. Ginekologiya, akusherstvo, besplodny brak. 2019(2(55)):109–115. (In Russ.)
  15. Ermolova NV, Petrov YuA, Kosenko LB. Prevention of hemolytic disease in the fetus and newborn. Glavny vrach Yuga Rossii. 2022(2(83)):14–16. (In Russ.)

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Figure 1. Stages of the pathogenesis of hemolytic disease of the fetus

Download (398KB)
Indexing metadata
3. Figure 2. Algorithm for providing medical care to Rh-negative pregnant women

Download (275KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2023 Eco-Vector

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 77760 от 10.02.2020.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies