The effectiveness of the organization and specific prevention of Rh-conflict during pregnancy
- Authors: Kharkevich O.N.1, Dorovskaya E.N.1
-
Affiliations:
- Military Medical Academy
- Issue: Vol 42, No 2 (2023)
- Pages: 141-147
- Section: Original articles
- URL: https://journals.eco-vector.com/RMMArep/article/view/312193
- DOI: https://doi.org/10.17816/rmmar312193
- ID: 312193
Cite item
Full Text
Abstract
AIM: The aim of the study was to evaluate the effectiveness of the organization and medical provision of complex specific antenatal and postpartum prevention of primary isoimmunization with domestic anti-Rh0(D) immunoglobulin in Rh-negative women.
MATERIALS AND METHODS: To achieve the goal, an algorithm for managing pregnancy in Rh-negative women was developed, complex antenatal and postpartum prophylaxis of primary isoimmunization with anti-Rh0(D) immunoglobulin was carried out, and its effectiveness was evaluated in 37 women who gave birth to Rh-positive newborns. If antibodies to the Rh0(D) antigen were not detected, then at 28 weeks pregnant women were administered human immunoglobulin anti-Rh0(D) at a dose of 1500 IU (300 μg). Anti-Rh0(D) antibody titer was monitored every 2–3 weeks before delivery. Mothers were re-introduced with human anti-Rh0(D) immunoglobulin at a dose of 1500 IU (300 μg) within 24–72 hours after the birth of an Rh-positive child. 6 months after delivery, the antibody titer to the Rh0(D) antigen was re-determined.
RESULTS: After the introduction of domestic human immunoglobulin anti-Rh0(D), side effects and allergic reactions were not registered. All 37 (100%) women were delivered at term, of which 7 (18.9%) were delivered abdominally. All newborns were born with an Apgar score of 8–9 without hemolytic disease. The titer of antibodies to the Rh0(D) antigen was negative in 24 (64.9%) women 6 months after delivery. 13 (35.1%) mothers had a post-vaccination antibody titer not higher than 1 : 2, which is allowed by the instructions for the anti-Rh0(D) human immunoglobulin preparation. They tested negative again 12 months after delivery.
CONCLUSION: The results of the study showed a rather high efficiency of the organization and medical provision of complex specific antenatal and postpartum prevention of primary isoimmunization with domestic anti-Rh0(D) immunoglobulin in Rh-negative women.
Full Text
Гемолитическая болезнь плода (ГБП) развивается у беременных женщин, когда организм матери синтезирует антитела в ответ на чужеродные для него эритроцитарные антигены плода. В 95 % всех клинически значимых случаев ГБП обусловлена несовместимостью по фактору резус (Rh), в 4,9–5 % — по системе АВ0 и менее чем в 0,1 % случаев — по другим изосерологическим системам [1–3]. Групповая несовместимость крови матери и плода по системе АВ0 встречается чаще других видов изоиммунного конфликта, когда у матери 0(I) группа крови, а у плода любая другая. Однако ГБП и новорожденного протекает, как правило, в стертой форме, и интенсивная терапия не требуется. Наиболее частым клинически значимым типом иммунологической несовместимости организмов матери и плода является несовместимость по Rh-фактору [1, 3].
Насчитывается 6 основных антигенов Rh-фактора, антиген (фактор) Rh0(D) — основной из них. Он содержится в эритроцитах 85 % людей, проживающих в Европе. По мере продвижения с запада на восток частота его наличия существенно снижается. Подавляющее число жителей Азии являются носителями антигена Rh0(D), поэтому Rh-конфликт при беременности у них встречается гораздо реже, чем у европейцев [3, 4].
На основании наличия в эритроцитах антигена Rh0(D) выделяют Rh-положительную кровь. Кровь людей, эритроциты которых лишены этого антигена, относят к Rh-отрицательному типу. Люди с Rh-положительной кровью могут быть гомозиготными (DD) и гетерозиготными (Dd). Среди всех мужчин с Rh-положительной кровью 40–45 % являются гомозиготными (DD), и доминантный ген D всегда передается плоду. Определение гетеро- и гомозиготности отца затруднено для внедрения в рутинную медицинскую практику из-за высокой стоимости исследования. Поэтому беременность у Rh-отрицательной женщины от Rh-положительного мужчины целесообразно вести как беременность с Rh-положительным плодом [3–5].
Патогенез ГБП включает 3 основных компонента: 1) первичную изоиммунизацию; 2) продукцию анти-Rh-антител иммунными клетками Rh-отрицательной женщины; 3) проникновение анти-Rh-антител через плаценту в организм плода, которые вызывают гемолиз (разрушение) эритроцитов ребенка, развитие анемии, гипербилирубинемии, гиперволемии, формирование очагов экстрамедуллярного кроветворения в печени и селезенке плода, приводящее к гипертрофии этих органов [5].
Образование Rh-антител у Rh-отрицательной женщины возможно не только при вынашивании беременности, но и при самопроизвольном и медицинском аборте, а также после эктопической беременности. По данным научной литературы, частота изоиммунизации в этом случае составляет около 3 % [2, 3, 6, 7].
Профилактика первичной изоиммунизации по Rh-фактору является самым первым и наиболее важным компонентом снижения перинатальной заболеваемости и смертности от ГБП. Методы профилактики первичной изоиммунизации по фактору резус могут быть неспецифическими и специфическими. Неспецифические методы являются немедикаментозными, они направлены на предупреждение попадания Rh-положительных эритроцитов в кровоток Rh-отрицательной женщины. Специфическая профилактика направлена на предупреждение выработки анти-Rh-антител у Rh-отрицательной женщины к Rh-положительным эритроцитам плода. Она может быть плановой и экстренной (при осложнениях беременности) [5].
Эффективность плановой послеродовой профилактики первичной изоиммунизации иммуноглобулином анти-Rh0(D), вводимым в дозе 1250 МЕ (250 мкг) в течение 72 ч после родов, доказана многочисленными клиническими исследованиями в 70-е гг. XX в. [8, 9]. Она широко применялась и продолжает применяться в нашей стране. Дородовая плановая профилактика иммуноглобулином анти-Rh0(D) в сочетании с послеродовой начала успешно применяться в европейских странах в конце 70-х – начале 80-х гг. прошлого столетия, что в значительной степени способствовало решению проблемы резус-конфликтной беременности [10].
Плановая специфическая дородовая профилактика изоиммунизации по Rh-фактору в Российской Федерации впервые была регламентирована письмом Министерства здравоохранения и социального развития (МЗ) от 16 декабря 2011 г. № 15-4/10/2-12699 «Гемолитическая болезнь плода у беременных с резус-сенсибилизацией. Диагностика, лечение, профилактика». Нормативный документ регулярно обновляется, и в настоящее время действуют Методические рекомендации, утвержденные МЗ от 02.11.2020, «Резус-изоиммунизация. Гемолитическая болезнь плода» [2]. Согласно протоколу, если во время беременности анти-Rh-антитела не образовались, то в сроке беременности 28 нед и в течение 24–72 ч после родов вводят иммуноглобулин человека анти-Rh0(D) в дозе, указанной в инструкции производителем, при рождении Rh-положительного ребенка.
Внедрение комплексной специфической дородовой и послеродовой профилактики резус-конфликтной беременности в европейских странах позволило снизить ее частоту в 29 раз (с 46 до 1,6 на 100 тыс. родов) [11, 12]. В то же время проблема резус-конфликтной беременности в нашей стране продолжает оставаться актуальной [13–15]. Поэтому целью исследования явилась оценка эффективности организации и медикаментозного оказания комплексной специфической антенатальной и послеродовой профилактики первичной изоиммунизации отечественным иммуноглобулином анти-Rh0(D) у Rh-отрицательных женщин.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Для достижения цели проведена комплексная антенатальная и послеродовая профилактика первичной изоиммунизации иммуноглобулином анти-Rh0(D) и оценена ее эффективность у 37 женщин, родивших Rh-положительных новорожденных. Критериями включения пациенток в исследование являлись: Rh-отрицательная принадлежность крови, отсутствие титра антител к антигену Rh0(D), Rh-положительная принадлежность крови мужа. При отсутствии данных критериев пациентки в исследование не включались. Критериями исключения из исследования являлись: появление титра антител к антигену Rh0(D) до 28 нед гестации, необходимость экстренной специфической профилактики изоиммунизации по Rh-фактору и Rh-отрицательная принадлежность крови новорожденного.
Возраст женщин, включенных в исследование, составил от 21 до 39 лет, средний возраст — 28,9 ± 0,03 лет. Настоящая беременность была первой у 11 (29,7 %) женщин. В анамнезе имели беременность и роды 26 (70,3 %) женщин, из них 23 (62,2 %) родили Rh-положительных детей и были привиты иммуноглобулином анти-Rh0(D) в течение 72 ч после родов. У 9 (24,3 %) пациенток в анамнезе имелись прерывания беременности в малом сроке, 8 из них вводился иммуноглобулин анти-Rh0(D) в течение 72 ч после прерывания беременности. Сопутствующую экстрагенитальную патологию имели 27 (73 %) женщин. Из них хронический пиелонефрит составил 5 (13,5 %) наблюдений, патология щитовидной железы — 4 (10,8 %), заболевания сердечно-сосудистой системы — 6 (16,2 %), тромбофилии — 7 (18,9 %), заболевания суставно-мышечной системы — 3 (8,1 %) наблюдения.
Организация оказания медицинской помощи Rh-отрицательным беременным женщинам проводилась по разработанному нами алгоритму (рис. 2) [5].
Рис. 1. Этапы патогенеза гемолитической болезни плода
Рис. 2. Алгоритм оказания медицинской помощи Rh-отрицательным беременным женщинам
Комплексная антенатальная и постнатальная профилактика первичной изоиммунизации включала следующие этапы диагностики, профилактики и контроля эффективности:
Этап 1. Rh-отрицательной женщине проводили исследование титра антител к антигену Rh0(D) при взятии на диспансерный учет по беременности. При их отсутствии пациентку включали в группу исследования.
Этап 2. Начиная с 7 нед гестации каждый месяц определяли титр антител к антигену Rh0(D). Если антитела не выявлялись, то в сроке беременности 28 нед вводили внутримышечно отечественный иммуноглобулин человека антирезус-Rh0(D) в дозе 1500 МЕ (300 мкг). Развитие побочных эффектов и аллергических реакций контролировали в течение 30 мин после введения препарата.
Этап 3. После проведения антенатальной профилактики первичной изоиммунизации продолжали контролировать титр антител анти-Rh0(D) каждые 2–3 нед до родоразрешения.
Этап 4. Сразу после родоразрешения определяли группу крови и Rh-фактор у новорожденного ребенка. Женщины, родившие Rh-отрицательных детей, из исследования исключались.
Этап 5. В течение 24–72 ч после рождения Rh-положительного ребенка матерям повторно вводили внутримышечно иммуноглобулин человека анти-Rh0(D) в стандартной дозе — 1500 МЕ (300 мкг).
Этап 6. Через 6 мес после родоразрешения выполняли контрольное обследование привитых женщин, родивших Rh-положительных детей, на наличие титра антител к антигену Rh0(D). При слабоположительном (не более 1 : 2) титре антител к антигену Rh0(D) исследование повторяли через 12 мес.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
После введения отечественного иммуноглобулина человека анти-Rh0(D) побочных эффектов и аллергических реакций не зарегистрировано. Акушерские осложнения, не связанные с антенатальной профилактикой первичной изоиммунизации, диагностированы у 19 (51,4 %) из 37 женщин. Угроза невынашивания беременности была выявлена у 9 (24,3 %) пациенток (у 6 из них в связи с истмико-цервикальной недостаточностью); рвота беременных от легкой до умеренной степени — у 7 (18,9 %); анемия беременных легкой степени — у 8 (21,6 %); умеренная преэклампсия — у 5 (13,5 %) беременных. Сочетанные акушерские осложнения имелись у 10 (27 %) пациенток.
Все 37 (100 %) женщин были родоразрешены в сроке доношенной беременности после 37 нед гестации. Из них абдоминально — 7 (18,9 %) женщин: 1 — в связи с дискогенным радикулитом со стойким болевым синдромом; 3 — в связи с длительной антикоагулянтной терапией тромбофилии при беременности; 2 — в связи с упорной слабостью родовой деятельности и 1 — в связи с увеличением тяжести преэклампсии в родах. Остальные 30 (81,1 %) пациенток были родоразрешены через естественные родовые пути без существенных осложнений. Все новорожденные дети имели удовлетворительную оценку по шкале Апгар от 8 до 9 баллов на 1-й и 5-й мин жизни. Ни у кого из новорожденных детей от матерей, привитых отечественной вакциной антирезус-Rh0(D), не была диагностирована гемолитическая болезнь.
Контрольное обследование на изоиммунизацию выполнено всем женщинам, родившим Rh-положительных детей и получившим профилактику отечественным иммуноглобулином человека анти-Rh0(D) в 28 нед беременности и в течение 3 сут после родоразрешения. Определение титра антител к антигену Rh0(D) через 6 мес после родов показало отрицательный результат в 24 (64,9 %) наблюдениях. В 13 (35,1 %) наблюдениях у матерей имелся поствакцинальный титр антител не выше 1 : 2, что допускается инструкцией к препарату отечественного иммуноглобулина человека анти-Rh0(D). Повторное определение антител к антигену Rh0(D) у всех 13 (35,1 %) женщин показало отрицательный результат через 12 мес после родов.
Таким образом, плановая сочетанная дородовая (в 28 нед) и послеродовая (в течение 72 ч) профилактика изоиммунизации по Rh-фактору отечественным иммуноглобулином человека анти-Rh0(D) в стандартной дозе 300 мкг (1500 ME) внутримышечно является высокоэффективной. В то же время исследования М.А. Ожерельевой и др. показывают, что в нашей стране профилактика резус-конфликтной беременности используется недостаточно широко [13]. По мнению А.Г. Коноплянникова и др., положительные изменения в области перинатальной медицины и неонатологии, происходящие в нашей стране в последнее десятилетие, пока не решили проблему иммуноконфликтной беременности [14]. По данным Н.В. Ермоловой и др., в России число женщин с изоиммунизацией по Rh-фактору не снижается, а ГБП продолжает оставаться значимой причиной перинатальной смертности [15].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Результаты исследования показали достаточно высокую эффективность организации и медикаментозного оказания комплексной специфической антенатальной и послеродовой профилактики первичной изоиммунизации отечественным иммуноглобулином анти-Rh0(D) у Rh-отрицательных женщин. В тех случаях, когда специфическая профилактика первичной изоиммунизации не проводилась или была неэффективной, необходимо использовать современные технологии пренатальной диагностики и лечения ГБП [2, 5]. Широкое внедрение современных подходов к организации и профилактике Rh-конфликтной беременности может решить проблему перенатальной заболеваемости и смертности от ГБП в нашей стране.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источник финансирования. Финансирование данной работы не проводилось.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.
About the authors
Ol'ga N. Kharkevich
Military Medical Academy
Author for correspondence.
Email: kharkevich.olga@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1663-7263
SPIN-code: 7591-5730
Scopus Author ID: 37034214500
ResearcherId: U-2332-2017
M.D., D.Sc. (Medicine), Professor, Professor of the clinic (Department) of obstetrics and gynecology
Russian Federation, Saint PetersburgElena N. Dorovskaya
Military Medical Academy
Email: el.dorovskay@yandex.ru
SPIN-code: 1708-6513
ResearcherId: 1185485
M.D., Deputy Head (Pediatric Care) of the Obstetrics and Gynecology Clinic
Russian Federation, Saint PetersburgReferences
- Konoplyannikov AG, Pavlova NG. Isoserological incompatibility of maternal and fetal blood. Hemolytic disease of the fetus and newborn. In: Savel’eva GM, Sukhikh GT, Serov VN, Radzinskiy VE, eds. Obstetrics. National leadership. 2nd edition, revised and enlarged. Moscow: GETAR-Media Publ.; 2015. P. 324–334. (In Russ.)
- Konoplyannikov AG, Tetruashvili NK, Mikhailov AV, et al. Rh isoimmunization. Hemolytic disease of the fetus: clinical guidelines. Moscow: Ministry of Health of the Russian Federation Publishing House; 2020. 45 p. (In Russ.)
- Cunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, et al. Williams Obstetrics. 25th edition. McGraw-Hill Education/Medical; 2018. 1344 р.
- Moise KJ Jr. Management of rhesus all immunization in pregnancy. Obstet Gynecol. 2008;112(1):164–176.
- Kharkevich ON, Gerasimovich SA. Modern prenatal technologies to reduce reproductive losses in fetal hemolytic disease. ARS medika. 2012;(5):104–110. (In Russ.)
- White J, Qureshi H, Massey E, et al. British Committee for Standards in Hematology. Guideline for blood grouping and red cell antibody testing in pregnancy. Transfus Med. 2016;26(4):246–263. doi: 10.1111/tme.12299
- McBain RD, Crowther CA, Middleton P. Anti-D administration in pregnancy for preventing Rhesus alloimmunisation. Cochrane database Syst Rev 2015;2015(9): CD000020. doi: 10.1002/14651858.CD000020.pub3
- Eklund J. Prevention of Rh immunization in Finland. A national study, 1969–1977. Acta Paediatr Scand Suppl. 1978(274):1–57.
- Bartch F, Kjellman H. Postpartum prophylaxis with 250 µg of anti-D. In: Kabi Scientific report. No. 79 99 023. Stockholm; 1979. Р. 112–123.
- Hermann M, Kjellman H, Ljunggren C. Antenatal prophylaxis of Rh immunization with 250 micrograms anti-D immunoglobulin. Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl. 1984;124:1–15. doi: 10.3109/00016348409157011
- Qureshi H, Massey E, Kirwan D, et al. BCSH guideline for the use of anti-D immunoglobulin for the prevention of hemolytic disease of the fetus and newborn. Transfus Med. 2014;24(1):8–20. doi: 10.1111/tme.12091
- Bennardello F, Coluzzi S, Curciarello G, et al. Recommendations for the prevention and treatment of hemolytic disease of the fetus and newborn. Blood Transfus. 2015;13(1):109–134. doi: 10.2450/2014.0119-14
- Ozherel’eva MA, Kravchenko EN, Vetrov VV, et al. Prevention of hemolytic disease of the fetus and newborn and its severe forms in Rh-conflict (literature review). Detskaya meditsina Severo-Zapada. 2015;6(3):42–48. (In Russ.)
- Konoplyannikov AG, Sichinava LG, Latyshkevich OA, et al. Past, present and future of immunoprophylaxis of hemolytic disease of the fetus and newborn. StatusPraesens. Ginekologiya, akusherstvo, besplodny brak. 2019(2(55)):109–115. (In Russ.)
- Ermolova NV, Petrov YuA, Kosenko LB. Prevention of hemolytic disease in the fetus and newborn. Glavny vrach Yuga Rossii. 2022(2(83)):14–16. (In Russ.)