Нодопатии: клиника, диагностика, лечение. Описание клинического случая

Полный текст

АКТУАЛЬНОСТЬ

Полиневропатии периферической нервной системы традиционно классифицируются как демиелинизирующие или аксональные на основе электрофизиологических исследований. Однако в 2015 г. кроме аксональных и демиелинизирующих невропатий было предложено выделять отдельную патофизиологическую группу — нодопатии. Их патогенез может отличаться в зависимости от типа вовлеченных в процесс ионных каналов, но всегда приводит к утрате возбудимости мембраны аксона, в нодальной области мембрана становится невозбудимой. Для таких невропатий характерны транзиторные блоки проведения с последующим развитием аксональной дегенерации. Типичными примерами нодопатий считаются острая моторная аксональная невропатия (ОМАН), а также мультифокальная моторная невропатия (ММН).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Системный анализ данных зарубежной и отечественной литературы.

Представлен случай: пациент К., 32 года. Обратился с жалобами на слабость в левой нижней конечности, похудание левой голени. По его словам, болеет с 23 лет, наблюдался амбулаторно у невролога по месту жительства с диагнозом «хроническая вертеброгенная радикулопатия L5, S1 слева». В связи с прогрессированием мышечной слабости в левой стопе и похуданием левой голени обратился за медицинской помощью в частную клинику 01.06.2018 г., были выполнены электронейромиография (ЭНМГ), ультразвуковое исследование (УЗИ) нервов ног, установлена нейронопатия мотонейронов передних рогов на уровне L4–S1 слева. 29.11.2019 г. самостоятельно обратился в клинику нервных болезней.

04.12.2019 г. пациенту был выполнен анализ крови на развернутое обследование при полиневритах (Скрининг парапротеина, анализ на уровень антинуклеарного фактора (АНФ), анализ на антитела к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА), анализ на анти-ЭНА/ENA и анти-GM1, GM2, GM3, GD1a, GD1b, GQ1b, GT1b класса IgG/IgM), в котором выявили антитела к анти-GM1 и ЭНМГ. В последнем исследовании были обнаружены признаки грубого аксонального поражения моторных волокон левого малоберцового нерва и умеренного аксонального поражения моторных волокон левого большеберцового нерва. При ЭНМГ правого большеберцового нерва выявлены признаки очагового поражения с формированием блока проведения М-волны II степени (71 %) с m. Abductor hallucis dex.

Исходя из необратимости патологических изменений, необходимо подчеркнуть важность ранней диагностики и терапии подобных патологий.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ

При анализе литературы было продемонстрировано, что для характеристики нодопатий большое значение имеет расположение белков, соединяющих миелиновую оболочку с аксоном, и ионных каналов [1], что наглядно показано на рис. 1.

 

Рис. 1. Структура перехватов Ранвье (узловых перехватов) [2]

 

В миелинизированных нервных волокнах выделяют несколько гистологических областей: нодальную (перехват Ранвье), паранодальную, юкстапаранодальную и интернодальную [3]. В нодальной области аксолемма контактирует с внеклеточной жидкостью, в паранодальной — миелиновые «выросты» подходят к аксону, образуя так называемые паранодальные аксо-глиальные соединения, а интернодальная область аксона покрыта компактным миелином. Аксолемма имеет высокоупорядоченную молекулярную структуру, перечисленные выше области отличаются видами присутствующих в них ионных каналов и плотностью их распределения [2].

Перехват Ранвье имеет высокую плотность вольтаж-зависимых Na⁺-каналов (1000–2000/мкм²) и медленных K⁺-каналов. Нодальные Na⁺-каналы прикреплены к спектрину, находящемуся в аксоне, и к глиомедину микроворсинок шванновской клетки через нейрофасцин-186 [1].

Юкстапаранодальная область содержит вольтаж-зависимые быстрые K⁺-каналы. Также считается, что в этой области находится Na⁺/K⁺-насос. Юкстапаранодальные K⁺-каналы закреплены Caspr-2 (контактин-ассоциированный белок 2) и переходным гликопротеином-1 (TAG-1) [1]. Интернодальная зона имеет наибольшее число Na⁺-каналов, а также быстрые и медленные K⁺-каналы, однако их плотность относительно невелика.

В паранодальной области не располагаются ионные каналы, но благодаря плотной связи аксонального контактин-ассоциированного белка 1 Caspr-1 с нейрофасцином-155 паранодальных миелиновых петель и контакту с NF155 образуются аксо-глиальные соединения, которые отделяют узловые Na⁺-каналы от смежных юкстопаранодальных K⁺-каналов [1]

Невропатии, при которых поражаются белки нодальной и паранодальной зоны, имеют различные клинико-лабораторные проявления, определение которых помогает при постановке окончательного диагноза и назначении наиболее эффективного этиотропного лечения (таблица).

 

Таблица. Клинико-лабораторная характеристика нодопатий и паранодопатий
Паранодопатии
белки перехвата Ранвье	подкласс антител	проявление	характеристика	лечение
CN155	IgG4	«Перекрестные» синдромы (миелит + ОВДП, стволовой энцефалит + ОВДП), ОВДП, ХВДП	ХВДП с началом в более молодом возрасте ·            Особенно повышенный уровень белка в ликворе ·            Дистальный, моторный преобладающий ·            Атаксия и тремор ·            Хороший ответ на ритуксимаб, однако плохой на внутривенное введение иммуноглобулинов [4]	Плазмаферез (78 %), ритуксимаб (75 %), стероиды (56 %) и внутривенное введение иммуноглобулинов (32 %) [5–7]
CNTN1	IgG4, IgG3c	ОВДП, ХВДП [2]	·            Пожилой возраст ·            Агрессивное начало заболевания ·            Преобладающий моторный ·            Ранняя потеря аксонов ·            Слабая реакция на внутривенное введение иммуноглобулинов [4]	внутривенное введение иммуноглобулинов (21 %), стероиды (72 %) [5, 6]
CASPR1	IgG4, IgG3	ХВДП [2]	Имеет сходные характеристики с NF155/CNTN1 и специфически ассоциируется с невропатической болью [4, 5]
Ганглиозиды		СМФ (GQ1b, GT1a) ФЦБ фСГБ (GT1a, GQ1b)	Наличие Анти-GQ1b антител предполагает хороший ответ на лечение и благоприятный исход [4]
Нодопатии
белки перехвата Ранвье	подкласс антител	проявление	характеристика	лечение
NF140 [8]	IgG4, IgG3b	ХВДП [9]		Хороший ответ как на стероиды, так и на внутривенное введение иммуноглобулинов [8]
NF186	IgG4, IgG3b	ОМАН, ОВДП, ХВДП, ММН	NF186 и антитела к глиомедину обнаруживаются у пациентов с ММН [4]	Хороший ответ как на стероиды, так и на внутривенное введение иммуноглобулинов [8]
Глиомидин		ОВДП, ММН	NF186 и антитела к глиомедину обнаруживаются у пациентов с ММН [4]
Ганглиозиды	IgM, IgG	ОМАН (GM1a/b, GD1a, GalNac-GD1a) ОМСАН (GM1, GM1b, GD1a) ММН (IgM GM1) синдром CANOMAD /сенсорная атаксия (GD1b и/или другие ганглиозиды) [4]	Анти-GM1 связан с ОМАН (IgG) и ММН (IgM) [4]
Примечание. СМФ — синдром Миллера–Фишера; ХВДП — хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия; ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия; ОМСАН — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия; ФЦБ фСГБ — фаринго-цервико-брахиальная форма синдрома Гийена–Барре; синдром CANOMAD (хроническая атактическая невропатия, офтальмоплегия, М-протеин, холодовые агглютинины и антитела к дисиалосилу).

 

В своем исследовании Kerasnoudis А. et al. (2016) проспективно оценивали применение «Протокола ультразвукового исследования невропатии — PUEN» для дифференциальной диагностики наиболее распространенных хронических иммуноопосредованных невропатий [10]. Проблема объективного описания патологического состояния периферических нервов в последние годы выявило потребность в создании протоколов, способных количественно оценивать наблюдения специалистов. Такой подход должен помочь в интерпретации и сопоставлении данных УЗИ с клиническим диагнозом. В связи с этим в протокол была введена схема оценки УЗИ (Bochum ultrasound score — BUS), которая может помочь в дифференциальной диагностике подострой ХВДП от ОВДП [10].

Оценка по предложенному алгоритму производилась у пациентов с клиническими и электрофизиологическими признаками симметричной и асимметричной демиелинизирующей или аксональной полиневропатии. Оценка схемы проводилась на 4 исследуемых группах, во время первого этапа во всех группах суммарный балл по шкале BUS составлял ≥ 2, что способствовало специфической дифференциации ХВДП от других хронических аутоиммунных невропатий.

Данная система подсчета баллов имеет 3 основных этапа.

Первый этап: по предложенному алгоритму производится оценка: а) смешанных нервов (локтевой и лучевой) и чувствительного (суральный, икроножный нерв); б) проксимальных (предплечье) и дистальных анатомических участков (канал Гийона) у пациентов с ХВДП. Таким образом, патологические изменения показывают неоднородную мультифокальную демиелинизацию как в двигательных (локтевых, лучевых), так и в чувствительных нервах, что характерно для пациентов с ХВДП.

Второй этап: обнаружение патологических изменений площади поперечного сечения (ППС) в области предплечья в срединном и локтевом нервах, а также в большеберцовом нерве может быть специфичным для мультифокальной моторной невропатии (MMН).

Интересно, что чувствительность и специфичность остаются достаточно высокими в случаях с типичными (асимметричными) и атипичными (симметричными) фенотипами MMН, показывая, что «Протокол УЗИ нервов» может быть полезным дополнением к клинической оценке пациентов с MMН [10]. С другой стороны, схема продемонстрировала столь же высокие чувствительность и специфичность при обнаружении типичных (асимметричных) и атипичных (симметричных) случаев мультифокальной приобретенной демиелинизирующей сенсомоторной невропатии или синдрома Льюиса–Самнера (MADSAM) во время третьего этапа. Результаты свидетельствуют, что MADSAM может характеризоваться наличием патологических изменений ППС в анатомических местах, типичных для сдавления нерва (запястный канал, кубитальный канал).

Согласно протоколу, у пациентов после третьего этапа возрастает вероятность диагностирования васкулита или парапротеинемии (рис. 2). Эта патология по-прежнему остается диагнозом исключения. По результатам исследований известно, что васкулиты и парапротеинемия чаще всего демонстрируют разнообразные и неспецифические паттерны изменений ППС при УЗИ нервов.

 

Рис. 2. Блок-схема протокола ультразвукового исследования при невропатиях [5]. BUS — Bochum ultrasound score; ППС — площадь поперечного сечения

 

Однако изменения, выявленные при УЗИ невральных структур, необходимо оценивать в совокупности с результатами других обследований для исключения таких заболеваний, как демиелинизирующие наследственные моторно-сенсорные невропатии (НМСН), парапротеинемические невропатии, POEMS-синдром, диабетическая радикулоплексопатия, амилоидная полиневропатия, невралгическая амиотрофия, лепрозная невропатия, нейрофиброматоз или нейролимфоматоз.

Для более подробного обоснования значимости оценки лабораторных и инструментальных методов диагностики нодопатий приводим клинический случай пациента с ММН.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Пациент К., 32 года.

Жалобы на слабость в левой нижней конечности, похудание левой голени.

Анамнез заболевания: по словам пациента, болеет с 23 лет, наблюдался амбулаторно у невролога по месту жительства с диагнозом «хроническая вертеброгенная радикулопатия L5, S1 слева». В связи с прогрессированием мышечной слабости в левой стопе и похуданием левой голени обратился за медицинской помощью в частную клинику 01.06.2018 г., было выполнено ЭНМГ, УЗИ нервов ног, установлена нейронопатия мотонейронов передних рогов на уровне L4–S1 слева. 29.11.2019 г. самостоятельно обратился в клинику нервных болезней.

При поступлении: неврологический статус: мышечная сила в сгибателях левого бедра, голени снижена до 4 баллов, в разгибателях (тыльных сгибателях) левой стопы до 1–2 баллов, в остальных группах мышц — достаточная. Глубокие рефлексы с рук живые, S < D; с ног: коленные, ахилловы — не вызываются с двух сторон. Патологические пирамидные кистевые, стопные рефлексы отрицательные с двух сторон. Нарушения поверхностной чувствительности нет. Симптомов натяжения корешков нет.

С целью исключения атипичных форм поражения периферической нервной системы, а также отказом пациента от выполнения люмбальной пункции, был выполнен анализ крови на развернутое обследование при полиневритах (Скрининг парапротеина, АНФ, АНЦА, анти-ЭНА/ENA и анти-GM1, GM2, GM3, GD1a, GD1b, GQ1b, GT1b класса IgG/IgM) от 04.12.2019 г:. обнаружены антитела к анти-GM1 (низкое содержание 1+).

Для оценки функционального состояния периферической нервной системы и определения паттерна поражения в декабре 2019 г. была выполнена ЭНМГ — заключение: признаки умеренного аксонального поражения моторных волокон левого большеберцового нерва (рис. 3). ЭНМГ — признаки очагового поражения правого большеберцового нерва с формированием блока проведения М-волны II степени (71 %) с m. Abductor hallucis dex. ЭНМГ показатели проведения по нервам верхних конечностей в пределах референсных значений.

 

Рис. 3. ЭНМГ — признаки грубого аксонального поражения моторных волокон левого малоберцового нерва

 

В соответствии с протоколом ультразвукового исследования при невропатиях PUEN, нашему пациенту поэтапно было выполнено исследование нервов верхних и нижних конечностей: на первом этапе с целью исключения вероятного диагноза ХВДП проводилась оценка ППС: 1) локтевого нерва на уровне канала Гийона; 2) локтевого нерва на уровне предплечья; 3) лучевого нерва на уровне спирального канала; 4) икроножного нерва. В связи с набранными баллами BUS — 0 баллов (менее 2 баллов), пациенту было выполнено исследование в соответствии со вторым этапом: 1) срединного нерва на уровне предплечья; 2) локтевого нерва на уровне предплечья; 3) большеберцового нерва на уровне лодыжки. В связи с выявлением утолщения левого большеберцового нерва на уровне медиальной лодыжки по данным УЗИ у пациента был диагностированный вероятный диагноз: ММН.

По данным УЗИ нервов верхних и нижних конечностей от декабря 2019 г.: ППС седалищного нерва на уровне нижней трети бедра: слева от 62 до 68 мм², справа от 42 до 62 мм². Норма: 42,4 + 13,2 мм² [11]. Малоберцовый нерв неравномерной толщины, с наибольшим утолщением на уровне подколенной ямки, гипоэхогенный с увеличением отдельных фасцикул. Признаки сдавления на уровне малоберцового канала не определяются. ППС на уровне подколенной ямки: слева от 9 до 16 мм², справа от 9 до 11 мм². Норма [11]: 8,54 + 2,89 мм². Большеберцовый нерв — неравномерной толщины, с наибольшим утолщением на уровне подколенной ямки и медиальной лодыжки, гиперэхогенный с увеличением отдельных гипоэхогенных фасцикул (больше слева). Признаки сдавления не определяются. ППС: слева от 35 до 43 мм², справа от 37 до 43 мм². Норма [11]: 23,7 + 5,7 мм² (рис. 4).

 

Рис. 4. Сонограмма левого седалищного нерва на уровне нижней трети бедра (а); сонограмма левого малоберцового и большеберцового нервов на уровне подколенной ямки (б); сонограмма правого малоберцового и большеберцового нервов на уровне подколенной ямки (в). Примечание: а) — ППС левого седалищного нерва (эллипс АА); б) — ППС левого малоберцового нерва (эллипс АА), ППС левого большеберцового нерва (эллипс ВВ); в) — ППС правого малоберцового нерва (эллипс СС); ППС правого большеберцового нерва (эллипс DD)

 

На основании жалоб, данных анамнеза, неврологического осмотра (наличие изолированных признаков поражения периферической нервной системы: отсутствие коленных и ахилловых рефлексов, гипотрофия левой голени, глубокий периферический парез левой стопы, отсутствие нарушений чувствительности), результатов лабораторных методов исследования (обнаружение антител к анти-GM1 в крови), данных ЭНМГ (наличие изолированного поражения моторных волокон нервов нижних конечностей с наличием блоков проведения М волны), результатов УЗИ (локальное утолщение большеберцовых и малоберцовых нервов на уровне подколенной ямки и лодыжек), отсутствием признаков сочетанного поражения верхнего и нижнего мотонейронов, пациенту был изменен диагноз направления и установлена: Мультифокальная моторная невропатия с блоками проведения. Рекомендовано проведение высокодозной иммуноглобулинотерапии или плазмафереза. В связи с религиозными убеждениями пациент от предложенного лечения отказался, сославшись на переезд за границу.

Особенностями течения ММН у пациента К. являлось медленное течение заболевания, асимметричное вовлечение нижних конечностей, отсутствие возможности проведения люмбальной пункции (в связи с отказом пациента): вначале пациент отмечал слабость в левой нижней конечности, через год после обращения в клинику нервных болезней отметил свисание левой стопы, через 2 года отметил слабость в правой ноге — дистально до 3 баллов. Однако следует отметить, что уже через 3 года от момента обращения при выполнении ЭНМГ (не в клинике нервных болезней) дополнительно было выявлено вовлечение в патологический процесс моторных волокон левого локтевого нерва на уровне локтевого сгиба.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Современное патофизиологическое понимание специализированных узловых областей (перехватов Ранвье) и связанных с ними аксоглиальных белков растет. Выдвигаются гипотезы об их роли в патогенезе иммуноопосредованной атаки на периферический миелинизированный аксон. В последнее время были выявлены в высоких титрах антитела, направленные против ряда ключевых молекул адгезии как при острых, так и при хронических воспалительных невропатиях. Данные факты дополнили различия в дифференциальной диагностике между аксональными и демиелинизирующими периферическими невропатиями. Ускоренно разрабатываются новые классификации заболеваний, основанные на серопозитивности, улучшенной электрофизиологической и ультразвуковой классификации и идентификации предполагаемых основных патологических мишеней и механизмов [4, 7, 10].

Эти схемы дифференциации способствуют улучшению диагностики и прогнозирования, а также таргетной терапии, направленной против определенных процессов заболевания. В настоящий момент основная задача — разработать оптимальные методы обнаружения антител для установления критических патологических механизмов, действующих у отдельных пациентов [4, 7, 10].

На нашем клиническом примере мы продемонстрировали возможности лабораторно-инструментальных методов диагностики в установлении диагноза и подбора таргетной терапии у пациентов с одной из форм нодопатий — ММН.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Финансирование данной работы не проводилось.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Этическая экспертиза. Этическая экспертиза не проводилась.

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Об авторах

Альберт Ренатович Булатов

Военно-медицинская академия

Автор, ответственный за переписку.
Email: albert_br@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7180-4389
SPIN-код: 1626-8400

канд. мед. наук, преподаватель кафедры нервных болезней

Россия, Санкт-Петербург

Игорь Вячеславович Литвиненко

Военно-медицинская академия

Email: litvinenkoiv@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-8988-3011
SPIN-код: 6112-2792
Scopus Author ID: 35734354000
ResearcherId: F-9120-2013

докт. мед. наук, профессор, начальник кафедры и клиники нервных болезней

Россия, Санкт-Петербург

Николай Васильевич Цыган

Военно-медицинская академия

Email: 1860n@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5881-2242
SPIN-код: 1006-2845
Scopus Author ID: 37066611200
ResearcherId: H-9132-2016

докт. мед. наук, профессор, заместитель начальника кафедры и клиники нервных болезней

Россия, Санкт-Петербург

Сергей Николаевич Бардаков

Военно-медицинская академия

Email: epistaxis@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3804-6245
SPIN-код: 2351-4096

канд. мед. наук, преподаватель кафедры нервных болезней

Россия, Санкт-Петербург

Александра Андреевна Бойкова

Военно-медицинская академия

Email: saboykova@yandex.ru
SPIN-код: 3191-4308

студентка 4 факультета, 5 курс

Россия, Санкт-Петербург

Татьяна Андреевна Колесник

Военно-медицинская академия

Email: taniakolesnik061@mail.ru

студентка 4 факультета, 5 курс

Россия, Санкт-Петербург

Людмила Семеновна Онищенко

Военно-медицинская академия

Email: ludonis1947@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3562-1029
SPIN-код: 4985-7683
Scopus Author ID: 160612003492
ResearcherId: I-7566-2016

канд. биол. наук. научно-исследовательского центрa

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы