Nodopathy: clinic, diagnosis, treatment. Clinical description

Al'bert R. Bulatov; Булатов Альберт Ренатович; Igor' V. Litvinenko; Литвиненко Игорь Вячеславович; Nikolay V. Tsygan; Цыган Николай Васильевич; Sergey N. Bardakov; Бардаков Сергей Николаевич; Aleksandra A. Boykova; Бойкова Александра Андреевна; Tatyana A. Kolesnik; Колесник Татьяна Андреевна; Lyudmila S. Onishchenko; Онищенко Людмила Семеновна

doi:10.17816/rmmar611154

Nodopathy: clinic, diagnosis, treatment. Clinical description

Authors: Bulatov A.R.¹, Litvinenko I.V.¹, Tsygan N.V.¹, Bardakov S.N.¹, Boykova A.A.¹, Kolesnik T.A.¹, Onishchenko L.S.¹
Affiliations:
1. Military Medical Academy
Issue: Vol 42, No 4 (2023)
Pages: 427-435
Section: Case report
URL: https://journals.eco-vector.com/RMMArep/article/view/611154
DOI: https://doi.org/10.17816/rmmar611154
ID: 611154

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

AIM: Evaluation of the significance and possibilities of laboratory-instrumental diagnostic methods in establishing the diagnosis and selection of targeted therapy in patients with nodopathies.

MATERIALS AND METHODS: System analysis of data from foreign and domestic literature with the presentation of a clinical case.

RESULTS: Polyneuropathies are classified as demyelinating or axonal based on electrophysiological studies. However, in 2015, in addition to axonal and demyelinating neuropathies, it was proposed to distinguish a separate pathophysiological group — nodopathies. The pathogenesis of nodopathies may differ depending on the type of ion channels involved in the process, but always leads to a loss of excitability of the axon membrane; in the nodal region the membrane becomes inexcitable. Such neuropathies are characterized by transient conduction blocks followed by the development of axonal degeneration. Typical examples of nodopathies are acute motor axonal neuropathy, as well as multifocal motor neuropathy. Current pathophysiological understanding of specialized nodal regions (nodes of Ranvier) and associated axoglial proteins is growing. Hypotheses have been put forward about their role in the pathogenesis of immune-mediated attack on the peripheral myelinated axon. Recently, high titers of antibodies directed against a number of key adhesion molecules have been identified in both acute and chronic inflammatory neuropathies. These facts add to the differences in differential diagnosis between axonal and demyelinating peripheral neuropathies. New disease classification schemes based on seropositivity, improved electrophysiological and ultrasound classification, and identification of putative underlying pathological targets and mechanisms are being rapidly developed.

CONCLUSION: Using our clinical example, we demonstrated the capabilities of laboratory and instrumental diagnostic methods in establishing a diagnosis in a patient with one of the forms of nodopathies — multifocal motor neuropathy.

Keywords

ENMG, nodopathy, nod of Ranvier, sonography of nerves, NF155, NF184, paranodopathy

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Полиневропатии периферической нервной системы традиционно классифицируются как демиелинизирующие или аксональные на основе электрофизиологических исследований. Однако в 2015 г. кроме аксональных и демиелинизирующих невропатий было предложено выделять отдельную патофизиологическую группу — нодопатии. Их патогенез может отличаться в зависимости от типа вовлеченных в процесс ионных каналов, но всегда приводит к утрате возбудимости мембраны аксона, в нодальной области мембрана становится невозбудимой. Для таких невропатий характерны транзиторные блоки проведения с последующим развитием аксональной дегенерации. Типичными примерами нодопатий считаются острая моторная аксональная невропатия (ОМАН), а также мультифокальная моторная невропатия (ММН).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Системный анализ данных зарубежной и отечественной литературы.

Представлен случай: пациент К., 32 года. Обратился с жалобами на слабость в левой нижней конечности, похудание левой голени. По его словам, болеет с 23 лет, наблюдался амбулаторно у невролога по месту жительства с диагнозом «хроническая вертеброгенная радикулопатия L5, S1 слева». В связи с прогрессированием мышечной слабости в левой стопе и похуданием левой голени обратился за медицинской помощью в частную клинику 01.06.2018 г., были выполнены электронейромиография (ЭНМГ), ультразвуковое исследование (УЗИ) нервов ног, установлена нейронопатия мотонейронов передних рогов на уровне L4–S1 слева. 29.11.2019 г. самостоятельно обратился в клинику нервных болезней.

04.12.2019 г. пациенту был выполнен анализ крови на развернутое обследование при полиневритах (Скрининг парапротеина, анализ на уровень антинуклеарного фактора (АНФ), анализ на антитела к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА), анализ на анти-ЭНА/ENA и анти-GM1, GM2, GM3, GD1a, GD1b, GQ1b, GT1b класса IgG/IgM), в котором выявили антитела к анти-GM1 и ЭНМГ. В последнем исследовании были обнаружены признаки грубого аксонального поражения моторных волокон левого малоберцового нерва и умеренного аксонального поражения моторных волокон левого большеберцового нерва. При ЭНМГ правого большеберцового нерва выявлены признаки очагового поражения с формированием блока проведения М-волны II степени (71 %) с m. Abductor hallucis dex.

Исходя из необратимости патологических изменений, необходимо подчеркнуть важность ранней диагностики и терапии подобных патологий.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ

При анализе литературы было продемонстрировано, что для характеристики нодопатий большое значение имеет расположение белков, соединяющих миелиновую оболочку с аксоном, и ионных каналов [1], что наглядно показано на рис. 1.

Рис. 1. Структура перехватов Ранвье (узловых перехватов) [2]

В миелинизированных нервных волокнах выделяют несколько гистологических областей: нодальную (перехват Ранвье), паранодальную, юкстапаранодальную и интернодальную [3]. В нодальной области аксолемма контактирует с внеклеточной жидкостью, в паранодальной — миелиновые «выросты» подходят к аксону, образуя так называемые паранодальные аксо-глиальные соединения, а интернодальная область аксона покрыта компактным миелином. Аксолемма имеет высокоупорядоченную молекулярную структуру, перечисленные выше области отличаются видами присутствующих в них ионных каналов и плотностью их распределения [2].

Перехват Ранвье имеет высокую плотность вольтаж-зависимых Na⁺-каналов (1000–2000/мкм²) и медленных K⁺-каналов. Нодальные Na⁺-каналы прикреплены к спектрину, находящемуся в аксоне, и к глиомедину микроворсинок шванновской клетки через нейрофасцин-186 [1].

Юкстапаранодальная область содержит вольтаж-зависимые быстрые K⁺-каналы. Также считается, что в этой области находится Na⁺/K⁺-насос. Юкстапаранодальные K⁺-каналы закреплены Caspr-2 (контактин-ассоциированный белок 2) и переходным гликопротеином-1 (TAG-1) [1]. Интернодальная зона имеет наибольшее число Na⁺-каналов, а также быстрые и медленные K⁺-каналы, однако их плотность относительно невелика.

В паранодальной области не располагаются ионные каналы, но благодаря плотной связи аксонального контактин-ассоциированного белка 1 Caspr-1 с нейрофасцином-155 паранодальных миелиновых петель и контакту с NF155 образуются аксо-глиальные соединения, которые отделяют узловые Na⁺-каналы от смежных юкстопаранодальных K⁺-каналов [1]

Невропатии, при которых поражаются белки нодальной и паранодальной зоны, имеют различные клинико-лабораторные проявления, определение которых помогает при постановке окончательного диагноза и назначении наиболее эффективного этиотропного лечения (таблица).

Таблица. Клинико-лабораторная характеристика нодопатий и паранодопатий
Паранодопатии
белки перехвата Ранвье	подкласс антител	проявление	характеристика	лечение
CN155	IgG4	«Перекрестные» синдромы (миелит + ОВДП, стволовой энцефалит + ОВДП), ОВДП, ХВДП	ХВДП с началом в более молодом возрасте · Особенно повышенный уровень белка в ликворе · Дистальный, моторный преобладающий · Атаксия и тремор · Хороший ответ на ритуксимаб, однако плохой на внутривенное введение иммуноглобулинов [4]	Плазмаферез (78 %), ритуксимаб (75 %), стероиды (56 %) и внутривенное введение иммуноглобулинов (32 %) [5–7]
CNTN1	IgG4, IgG3c	ОВДП, ХВДП [2]	· Пожилой возраст · Агрессивное начало заболевания · Преобладающий моторный · Ранняя потеря аксонов · Слабая реакция на внутривенное введение иммуноглобулинов [4]	внутривенное введение иммуноглобулинов (21 %), стероиды (72 %) [5, 6]
CASPR1	IgG4, IgG3	ХВДП [2]	Имеет сходные характеристики с NF155/CNTN1 и специфически ассоциируется с невропатической болью [4, 5]
Ганглиозиды		СМФ (GQ1b, GT1a) ФЦБ фСГБ (GT1a, GQ1b)	Наличие Анти-GQ1b антител предполагает хороший ответ на лечение и благоприятный исход [4]
Нодопатии
белки перехвата Ранвье	подкласс антител	проявление	характеристика	лечение
NF140 [8]	IgG4, IgG3b	ХВДП [9]		Хороший ответ как на стероиды, так и на внутривенное введение иммуноглобулинов [8]
NF186	IgG4, IgG3b	ОМАН, ОВДП, ХВДП, ММН	NF186 и антитела к глиомедину обнаруживаются у пациентов с ММН [4]	Хороший ответ как на стероиды, так и на внутривенное введение иммуноглобулинов [8]
Глиомидин		ОВДП, ММН	NF186 и антитела к глиомедину обнаруживаются у пациентов с ММН [4]
Ганглиозиды	IgM, IgG	ОМАН (GM1a/b, GD1a, GalNac-GD1a) ОМСАН (GM1, GM1b, GD1a) ММН (IgM GM1) синдром CANOMAD /сенсорная атаксия (GD1b и/или другие ганглиозиды) [4]	Анти-GM1 связан с ОМАН (IgG) и ММН (IgM) [4]
Примечание. СМФ — синдром Миллера–Фишера; ХВДП — хроническая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия; ОВДП — острая воспалительная демиелинизирующая полиневропатия; ОМСАН — острая моторно-сенсорная аксональная нейропатия; ФЦБ фСГБ — фаринго-цервико-брахиальная форма синдрома Гийена–Барре; синдром CANOMAD (хроническая атактическая невропатия, офтальмоплегия, М-протеин, холодовые агглютинины и антитела к дисиалосилу).

В своем исследовании Kerasnoudis А. et al. (2016) проспективно оценивали применение «Протокола ультразвукового исследования невропатии — PUEN» для дифференциальной диагностики наиболее распространенных хронических иммуноопосредованных невропатий [10]. Проблема объективного описания патологического состояния периферических нервов в последние годы выявило потребность в создании протоколов, способных количественно оценивать наблюдения специалистов. Такой подход должен помочь в интерпретации и сопоставлении данных УЗИ с клиническим диагнозом. В связи с этим в протокол была введена схема оценки УЗИ (Bochum ultrasound score — BUS), которая может помочь в дифференциальной диагностике подострой ХВДП от ОВДП [10].

Оценка по предложенному алгоритму производилась у пациентов с клиническими и электрофизиологическими признаками симметричной и асимметричной демиелинизирующей или аксональной полиневропатии. Оценка схемы проводилась на 4 исследуемых группах, во время первого этапа во всех группах суммарный балл по шкале BUS составлял ≥ 2, что способствовало специфической дифференциации ХВДП от других хронических аутоиммунных невропатий.

Данная система подсчета баллов имеет 3 основных этапа.

Первый этап: по предложенному алгоритму производится оценка: а) смешанных нервов (локтевой и лучевой) и чувствительного (суральный, икроножный нерв); б) проксимальных (предплечье) и дистальных анатомических участков (канал Гийона) у пациентов с ХВДП. Таким образом, патологические изменения показывают неоднородную мультифокальную демиелинизацию как в двигательных (локтевых, лучевых), так и в чувствительных нервах, что характерно для пациентов с ХВДП.

Второй этап: обнаружение патологических изменений площади поперечного сечения (ППС) в области предплечья в срединном и локтевом нервах, а также в большеберцовом нерве может быть специфичным для мультифокальной моторной невропатии (MMН).

Интересно, что чувствительность и специфичность остаются достаточно высокими в случаях с типичными (асимметричными) и атипичными (симметричными) фенотипами MMН, показывая, что «Протокол УЗИ нервов» может быть полезным дополнением к клинической оценке пациентов с MMН [10]. С другой стороны, схема продемонстрировала столь же высокие чувствительность и специфичность при обнаружении типичных (асимметричных) и атипичных (симметричных) случаев мультифокальной приобретенной демиелинизирующей сенсомоторной невропатии или синдрома Льюиса–Самнера (MADSAM) во время третьего этапа. Результаты свидетельствуют, что MADSAM может характеризоваться наличием патологических изменений ППС в анатомических местах, типичных для сдавления нерва (запястный канал, кубитальный канал).

Согласно протоколу, у пациентов после третьего этапа возрастает вероятность диагностирования васкулита или парапротеинемии (рис. 2). Эта патология по-прежнему остается диагнозом исключения. По результатам исследований известно, что васкулиты и парапротеинемия чаще всего демонстрируют разнообразные и неспецифические паттерны изменений ППС при УЗИ нервов.

Рис. 2. Блок-схема протокола ультразвукового исследования при невропатиях [5]. BUS — Bochum ultrasound score; ППС — площадь поперечного сечения

Однако изменения, выявленные при УЗИ невральных структур, необходимо оценивать в совокупности с результатами других обследований для исключения таких заболеваний, как демиелинизирующие наследственные моторно-сенсорные невропатии (НМСН), парапротеинемические невропатии, POEMS-синдром, диабетическая радикулоплексопатия, амилоидная полиневропатия, невралгическая амиотрофия, лепрозная невропатия, нейрофиброматоз или нейролимфоматоз.

Для более подробного обоснования значимости оценки лабораторных и инструментальных методов диагностики нодопатий приводим клинический случай пациента с ММН.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Пациент К., 32 года.

Жалобы на слабость в левой нижней конечности, похудание левой голени.

Анамнез заболевания: по словам пациента, болеет с 23 лет, наблюдался амбулаторно у невролога по месту жительства с диагнозом «хроническая вертеброгенная радикулопатия L5, S1 слева». В связи с прогрессированием мышечной слабости в левой стопе и похуданием левой голени обратился за медицинской помощью в частную клинику 01.06.2018 г., было выполнено ЭНМГ, УЗИ нервов ног, установлена нейронопатия мотонейронов передних рогов на уровне L4–S1 слева. 29.11.2019 г. самостоятельно обратился в клинику нервных болезней.

При поступлении: неврологический статус: мышечная сила в сгибателях левого бедра, голени снижена до 4 баллов, в разгибателях (тыльных сгибателях) левой стопы до 1–2 баллов, в остальных группах мышц — достаточная. Глубокие рефлексы с рук живые, S < D; с ног: коленные, ахилловы — не вызываются с двух сторон. Патологические пирамидные кистевые, стопные рефлексы отрицательные с двух сторон. Нарушения поверхностной чувствительности нет. Симптомов натяжения корешков нет.

С целью исключения атипичных форм поражения периферической нервной системы, а также отказом пациента от выполнения люмбальной пункции, был выполнен анализ крови на развернутое обследование при полиневритах (Скрининг парапротеина, АНФ, АНЦА, анти-ЭНА/ENA и анти-GM1, GM2, GM3, GD1a, GD1b, GQ1b, GT1b класса IgG/IgM) от 04.12.2019 г:. обнаружены антитела к анти-GM1 (низкое содержание 1+).

Для оценки функционального состояния периферической нервной системы и определения паттерна поражения в декабре 2019 г. была выполнена ЭНМГ — заключение: признаки умеренного аксонального поражения моторных волокон левого большеберцового нерва (рис. 3). ЭНМГ — признаки очагового поражения правого большеберцового нерва с формированием блока проведения М-волны II степени (71 %) с m. Abductor hallucis dex. ЭНМГ показатели проведения по нервам верхних конечностей в пределах референсных значений.

Рис. 3. ЭНМГ — признаки грубого аксонального поражения моторных волокон левого малоберцового нерва

В соответствии с протоколом ультразвукового исследования при невропатиях PUEN, нашему пациенту поэтапно было выполнено исследование нервов верхних и нижних конечностей: на первом этапе с целью исключения вероятного диагноза ХВДП проводилась оценка ППС: 1) локтевого нерва на уровне канала Гийона; 2) локтевого нерва на уровне предплечья; 3) лучевого нерва на уровне спирального канала; 4) икроножного нерва. В связи с набранными баллами BUS — 0 баллов (менее 2 баллов), пациенту было выполнено исследование в соответствии со вторым этапом: 1) срединного нерва на уровне предплечья; 2) локтевого нерва на уровне предплечья; 3) большеберцового нерва на уровне лодыжки. В связи с выявлением утолщения левого большеберцового нерва на уровне медиальной лодыжки по данным УЗИ у пациента был диагностированный вероятный диагноз: ММН.

По данным УЗИ нервов верхних и нижних конечностей от декабря 2019 г.: ППС седалищного нерва на уровне нижней трети бедра: слева от 62 до 68 мм², справа от 42 до 62 мм². Норма: 42,4 + 13,2 мм² [11]. Малоберцовый нерв неравномерной толщины, с наибольшим утолщением на уровне подколенной ямки, гипоэхогенный с увеличением отдельных фасцикул. Признаки сдавления на уровне малоберцового канала не определяются. ППС на уровне подколенной ямки: слева от 9 до 16 мм², справа от 9 до 11 мм². Норма [11]: 8,54 + 2,89 мм². Большеберцовый нерв — неравномерной толщины, с наибольшим утолщением на уровне подколенной ямки и медиальной лодыжки, гиперэхогенный с увеличением отдельных гипоэхогенных фасцикул (больше слева). Признаки сдавления не определяются. ППС: слева от 35 до 43 мм², справа от 37 до 43 мм². Норма [11]: 23,7 + 5,7 мм² (рис. 4).

Рис. 4. Сонограмма левого седалищного нерва на уровне нижней трети бедра (а); сонограмма левого малоберцового и большеберцового нервов на уровне подколенной ямки (б); сонограмма правого малоберцового и большеберцового нервов на уровне подколенной ямки (в). Примечание: а) — ППС левого седалищного нерва (эллипс АА); б) — ППС левого малоберцового нерва (эллипс АА), ППС левого большеберцового нерва (эллипс ВВ); в) — ППС правого малоберцового нерва (эллипс СС); ППС правого большеберцового нерва (эллипс DD)

На основании жалоб, данных анамнеза, неврологического осмотра (наличие изолированных признаков поражения периферической нервной системы: отсутствие коленных и ахилловых рефлексов, гипотрофия левой голени, глубокий периферический парез левой стопы, отсутствие нарушений чувствительности), результатов лабораторных методов исследования (обнаружение антител к анти-GM1 в крови), данных ЭНМГ (наличие изолированного поражения моторных волокон нервов нижних конечностей с наличием блоков проведения М волны), результатов УЗИ (локальное утолщение большеберцовых и малоберцовых нервов на уровне подколенной ямки и лодыжек), отсутствием признаков сочетанного поражения верхнего и нижнего мотонейронов, пациенту был изменен диагноз направления и установлена: Мультифокальная моторная невропатия с блоками проведения. Рекомендовано проведение высокодозной иммуноглобулинотерапии или плазмафереза. В связи с религиозными убеждениями пациент от предложенного лечения отказался, сославшись на переезд за границу.

Особенностями течения ММН у пациента К. являлось медленное течение заболевания, асимметричное вовлечение нижних конечностей, отсутствие возможности проведения люмбальной пункции (в связи с отказом пациента): вначале пациент отмечал слабость в левой нижней конечности, через год после обращения в клинику нервных болезней отметил свисание левой стопы, через 2 года отметил слабость в правой ноге — дистально до 3 баллов. Однако следует отметить, что уже через 3 года от момента обращения при выполнении ЭНМГ (не в клинике нервных болезней) дополнительно было выявлено вовлечение в патологический процесс моторных волокон левого локтевого нерва на уровне локтевого сгиба.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Современное патофизиологическое понимание специализированных узловых областей (перехватов Ранвье) и связанных с ними аксоглиальных белков растет. Выдвигаются гипотезы об их роли в патогенезе иммуноопосредованной атаки на периферический миелинизированный аксон. В последнее время были выявлены в высоких титрах антитела, направленные против ряда ключевых молекул адгезии как при острых, так и при хронических воспалительных невропатиях. Данные факты дополнили различия в дифференциальной диагностике между аксональными и демиелинизирующими периферическими невропатиями. Ускоренно разрабатываются новые классификации заболеваний, основанные на серопозитивности, улучшенной электрофизиологической и ультразвуковой классификации и идентификации предполагаемых основных патологических мишеней и механизмов [4, 7, 10].

Эти схемы дифференциации способствуют улучшению диагностики и прогнозирования, а также таргетной терапии, направленной против определенных процессов заболевания. В настоящий момент основная задача — разработать оптимальные методы обнаружения антител для установления критических патологических механизмов, действующих у отдельных пациентов [4, 7, 10].

На нашем клиническом примере мы продемонстрировали возможности лабораторно-инструментальных методов диагностики в установлении диагноза и подбора таргетной терапии у пациентов с одной из форм нодопатий — ММН.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Финансирование данной работы не проводилось.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Этическая экспертиза. Этическая экспертиза не проводилась.

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

About the authors