Разработка состава, технологии и определение показателей качества пленок лекарственных с эторикоксибом

Полный текст

АКТУАЛЬНОСТЬ

В современном мире существует огромное разнообразие лекарственных препаратов с противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим действием, но, несмотря на это, нестероидные противовоспалительные средства остаются одним из самых востребованных классов лекарственных препаратов. Фармако-экономический анализ российского и зарубежного фармацевтических рынков показывает, что уже длительное время нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) сохраняют одну из лидирующих позиций. Это обусловлено как широким назначением НПВП врачами всех специальностей, так и доступностью лекарственных препаратов данной группы для пациентов в связи с безрецептурным отпуском большинства из них в ряде стран, включая Россию [1].

Длительное лечение НПВП эффективно снижает симптомы воспаления и купирует болевой синдром при различных патологиях, однако может провоцировать гастроинтестинальные осложнения — от дискомфорта в эпигастральной области до жизнеугрожающих состояний, среди которых язвенные поражения слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кровотечения, перфорации [2].

Лекарственные препараты в форме пленок обладают высокой биодоступностью за счет диспергирования в полости рта. Это позволяет ускорить время наступления терапевтического эффекта, решить проблему нежелательных побочных реакций со стороны ЖКТ за счет непосредственного попадания действующего вещества в системный кровоток; кроме того, применение пленок удобно для пациентов, имеющих проблемы с глотанием (аллергический отек, рвота) [3].

Эторикоксиб является современным нестероидным противовоспалительным средством, высокоселективным ингибитором циклооксигеназы-2. Он характеризуется быстрым и выраженным анальгетическим действием, высоким противовоспалительным потенциалом и способностью влиять на развитие центральной сенситизации — одного из центральных механизмов формирования хронической боли. Безопасность и лечебный потенциал эторикоксиба прошли проверку в многочисленных масштабных рандомизированных контролируемых исследованиях. Он зарекомендовал себя как эффективное средство для купирования острой и хронической боли, острого подагрического артрита, а также для лечения ревматоидного артрита [4].

Цель исследования — разработка лекарственного препарата в форме пленок, содержащего в качестве активной фармацевтической субстанции эторикоксиб, с целью обеспечения длительного и качественного анальгезирующего и противовоспалительного действия.

В ходе научного исследования нами разработаны оптимальный состав пленок лекарственных с эторикоксибом, технология получения и проведены испытания пленок по некоторым регламентируемым показателям качества в соответствии с ОФС.1.4.1.0035 «Пленки» [5].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Материалами исследования явились следующие субстанции: эторикоксиб (производитель Alembic Pharmaceuticals Ltd., Индия, серийный номер 2102010991), желатин (ФС.2.1.0099.18), декстроза (ФС.2.1.0092.18), какао порошок (ГОСТ 108-2014), глицерол (ФС.2.2.0006.15), натрия бензоат (ФС.2.1.0516), вода очищенная (ФС.2.2.0020).

Для проведения стандартизации пленок использовали следующее оборудование: микрометр механический, весы аналитические ГОСМЕТР ВЛ-224В, pH-метр лабораторный А4100, иономер универсальный ЭВ-74.

Исследование качества разработанных пленок с эторикоксибом проводили в соответствии с ОФС.1.4.1.0035 «Пленки» по следующим показателям: описание, размеры пленки, pH раствора, однородность массы, микробиологическая чистота.

Описание пленок с эторикоксибом оценивали по органолептическим показателям. Геометрические размеры пленок с эторикоксибом определяли путем измерения микрометром.

Испытание раствора на pH проводили потенциометрическим методом в соответствии с ОФС.1.2.1.0004 «Ионометрия». Для приготовления испытуемого раствора пленку растворяли в 10 мл воды очищенной, отфильтровывали. Фильтрат представлял собой прозрачную жидкость с желтоватым оттенком.

Измерение показателя «однородность массы» проводили в соответствии с ОФС.1.4.2.0009 «Однородность массы дозированных лекарственных форм». Для исследования было отобрано 20 пленок, которые взвешивали с точностью до 0,001 г. Из полученных результатов рассчитывали среднюю массу и определяли норму допустимого отклонения (НДО).

Определение микробиологической чистоты пленок с эторикоксибом проводили в соответствии с ОФС.1.2.4.0002.18 «Микробиологическая чистота». Для проведения испытания был использован чашечный агаровый метод. Для культивирования микроорганизмов в качестве питательных сред использовали: ГМФ-агар — для контроля загрязненности общего микробного числа; агар Сабуро с глюкозой — для контроля дрожжевых и плесневых грибов; питательная среда № 8 — для контроля микробной загрязненности Escherichia coli. Посев производили глубинным методом. В стерильную чашку Петри вносили 1 мл испытуемого образца, приготовленного для анализа. Добавляли 20 мл расплавленной и охлажденной до температуры 42 ^°C стерильной агаризованной питательной среды и перемешивали. После застывания агара чашки переворачивали и инкубировали посевы в течение 5 сут.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В результате ранее проведенных исследований нами был подобран оптимальный состав пленок лекарственных с эторикоксибом: эторикоксиба — 2,14 %; желатина — 7,14; глицерола — 10; какао порошка — 4,29; декстрозы — 2,86; натрия бензоата — 1,5; воды очищенной — 71,43 %.

Критериями для выбора оптимального состава пленок с эторикоксибом являлись: способность основы качественно образовывать полимерную пленку, внешний вид, легкость отделения от подложки, целостность и однородность пленки.

Пленки с эторикоксибом указанного состава полностью удовлетворяли заданным параметрам. Полученные модельные образцы образовывали однородную массу, легко и целостно отделялись от подложки, а также имели соответствующий внешний вид.

Технология получения пленок с эторикоксибом заключалась в приготовлении суспензионной смеси, состоящей из активной фармацевтической субстанции — эторикоксиба и вспомогательных веществ, обусловливающих органолептические свойства пленки. Далее смесь вводили в полимер, гомогенизировали, выливали на подложку и оставляли сушиться.

На следующем этапе наших исследований была проведена стандартизация пленок с эторикоксибом в соответствии ОФС.1.4.1.0035 «Пленки» по следующим показателям: описание, размеры пленки, pH раствора, однородность массы, микробиологическая чистота [4].

Описание. Внешний вид пленок с эторикоксибом оценивали визуально. Они представляли собой эластичные гладкие пластинки прямоугольной формы коричневого цвета с характерным запахом какао.

Размеры пленки. Геометрические размеры (длину, ширину, толщину) модельных образцов пленок с эторикоксибом измеряли при помощи микрометра. При этом длина пленки составила 23 ± 0,2 мм, ширина 19 ± 0,1, толщина 0,2 ± 0,1 мм.

pH раствора. Для получения достоверного показателя определяли рН раствора 9 пленок. Результаты измерения pH опытных образцов представлены в таблице.

 

Таблица. Результаты измерения pH опытных образцов пленок с эторикоксибом Table. Results of measuring the pH of prototype films with etoricoxib
Прибор измерения	Номер опытного образца пленок с эторикоксибом/величина рН
	1	2	3	4	5	6	7	8	9
pH-метр А4100	5,557	5,556	5,560	5,488	5,480	5,516	5,533	5,190	5,533

 

Результаты анализа данных, представленных в таблице, показывают, что среднее значение величины рН раствора составило 5,490, что свидетельствует о слабокислой среде пленок с эторикоксибом. Референтные значения рН слюны человека варьируют в диапазоне 6,4–7,4. Таким образом, можно сделать вывод о допустимости энтерального (в частности, сублингвального) применения разработанного нами препарата.

Однородность массы. Для получения достоверного показателя определяли массу 20 пленок, каждую из которых взвешивали в отдельности с точностью до 0,001 г. По результатам определения однородности массы опытных образцов пленок с эторикоксибом рассчитывали среднюю массу одной пленки, которая составила 0,842 г. При этом масса пленок находилась в пределах 0,758–0,926 г и только две индивидуальные массы отклонялись от средней массы на величину, превышающую допустимое отклонение в 10 % (±0,084), но ни одна индивидуальная масса не отклонялась от средней массы на величину, в 2 раза превышающую установленную НДО. Таким образом, разработанные пленки лекарственные с эторикоксибом считали выдержавшими испытание по показателю «однородность массы дозированных лекарственных форм».

Микробиологическая чистота. В качестве консерванта в состав пленок с эторикоксибом вводили натрия бензоат. Подбор его концентрации осуществляли экспериментальным путем. Для этого получили 3 опытных образца пленок, отличающихся только количественным содержанием натрия бензоата: состав № 1 содержал 3 % консерванта, состав № 2–1,5 %, состав № 3 не содержал консерванта. Испытание проводили методом сравнения интенсивности роста микроорганизмов в составах с разным содержанием консерванта. При этом в составах № 1 и 2 общее число аэробных микроорганизмов не превышало 10² КОЕ в 1 г препарата, общее число дрожжевых и плесневых грибов — 10¹ КОЕ в 1 г препарата и не был обнаружен рост Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus; в составе № 3 допустимые показатели общего числа аэробных микроорганизмов, дрожжевых и плесневых грибов превышали рекомендуемые требования. Поскольку и состав № 1, содержащий натрия бензоат в концентрации 3 %, и состав № 2, содержащий натрия бензоат в концентрации 1,5 %, в одинаковой степени удовлетворяли требованиям Государственной фармакопеи XIV издания по показателю «микробиологическая чистота», было решено включить в состав пленок лекарственных с эторикоксибом в качестве консерванта натрия бензоат в концентрации 1,5 %.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разработан лекарственный препарат в форме пленок, содержащий в качестве активной фармацевтической субстанции эторикоксиб. В состав разработанных пленок кроме действующего вещества (эторикоксиба) входят пленкообразующая основа (желатин и вода очищенная), пластификатор (глицерол), ароматизаторы и корректоры вкуса (какао порошок, декстроза), антимикробный консервант (натрия бензоат).

Разработанные пленки лекарственные с эторикоксибом представляют собой эластичные гладкие пластинки прямоугольной формы коричневого цвета с характерным запахом какао, имеющие следующие геометрические размеры: длина 23 ± 0,2 мм, ширина 19 ± 0,1, толщина 0,2 ± 0,1 мм.

Среднее значение величины рН раствора пленок с эторикоксибом — 5,490, что свидетельствует о допустимости их энтерального (сублингвального) применения.

Определена достаточная для поддержания требуемого уровня микробиологической чистоты концентрация антимикробного консерванта — 1,5 % натрия бензоата .

Таким образом, авторами научной работы теоретически и экспериментально обоснованы оптимальный состав, технология получения и проведены испытания пленок лекарственных с эторикоксибом по некоторым регламентируемым показателям качества в соответствии с ОФС.1.4.1.0035 «Пленки».

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Финансирование данной работы не проводилось.

Этическая экспертиза. Настоящая статья не содержит каких-либо исследований с участием людей и животных в качестве объектов изучения.

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Об авторах

Екатерина Александровна Климкина

Военно-медицинская академия

Автор, ответственный за переписку.
Email: eamir@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3391-7208

канд. фармацевт. наук, доцент кафедры фармации

Россия, Санкт-Петербург

Юнна Юрьевна Жидкова

Военно-медицинская академия

Email: unno4ka@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0151-6626

канд. фармацевт. наук, старший преподаватель кафедры фармации

Россия, Санкт-Петербург

Анастасия Александровна Ковалева

Военно-медицинская академия

Email: kovaleva.a.al@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9726-0946

студентка факультета подготовки и усовершенствования гражданских медицинских (фармацевтических) специалистов

Россия, Санкт-Петербург

Ирина Викторовна Гармашова

Военно-медицинская академия

Email: ivgarmashova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2783-3785

канд. биол. наук, доцент, старший преподаватель кафедры фармации

Россия, Санкт-Петербург

Ольга Алексеевна Ватанская

Военно-медицинская академия

Email: olvat@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9125-8757

канд. фармацевт. наук, преподаватель кафедры фармации

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы