Development of composition, technology and determination of quality indicators of medicinal films with etoricoxib

Ekaterina A. Klimkina; Климкина Екатерина Александровна; Yunna Yu. Zhidkova; Жидкова Юнна Юрьевна; Anastasia A. Kovaleva; Ковалева Анастасия Александровна; Irina V. Garmashova; Гармашова Ирина Викторовна; Ol’ga A. Vatanskaya; Ватанская Ольга Алексеевна

doi:10.17816/rmmar620693

Development of composition, technology and determination of quality indicators of medicinal films with etoricoxib

Authors: Klimkina E.A.¹, Zhidkova Y.Y.¹, Kovaleva A.A.¹, Garmashova I.V.¹, Vatanskaya O.A.¹
Affiliations:
1. Military Medical Academy
Issue: Vol 43, No 1 (2024)
Pages: 35-40
Section: Original articles
URL: https://journals.eco-vector.com/RMMArep/article/view/620693
DOI: https://doi.org/10.17816/rmmar620693
ID: 620693

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

According to the Strategy for the Development of the Pharmaceutical industry until 2030, the development of new domestic medicines is one of the urgent tasks to ensure sustainable socio-economic development of the Russian Federation. In this regard, we have developed the composition and technology of a drug in the dosage form of a “Film”, dispersed in the oral cavity, with a nonsteroidal anti-inflammatory agent of selective action – etoricoxib. The choice of this dosage form is due to its advantages over other dosage forms, such as high bioavailability, no need to wash down the films with water and swallow, the prevention of the development of undesirable adverse reactions from the gastrointestinal tract.

The purpose of the study was to verify the compliance of the manufactured model samples of films with etoricoxib with the requirements of the State Pharmacopoeia of the current edition. The article presents data on the development of the optimal composition of films and the method of selecting the concentration of preservative, the technology for producing films, as well as describes the processes and results of tests conducted to assess the quality of films according to some regulated indicators in accordance with the GPA “Films”, such as description, film dimensions, pH of the solution, uniformity of mass, microbiological purity.

The results of the scientific work showed that the developed drug with etoricoxib meets the requirements of the General Pharmacopoeia Monograph “Films” for the quality indicators studied.

Keywords

biodegradable film, etoricoxib, formulation development, medicinal film, microbiological purity, pain relief, quality assessment

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

В современном мире существует огромное разнообразие лекарственных препаратов с противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим действием, но, несмотря на это, нестероидные противовоспалительные средства остаются одним из самых востребованных классов лекарственных препаратов. Фармако-экономический анализ российского и зарубежного фармацевтических рынков показывает, что уже длительное время нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) сохраняют одну из лидирующих позиций. Это обусловлено как широким назначением НПВП врачами всех специальностей, так и доступностью лекарственных препаратов данной группы для пациентов в связи с безрецептурным отпуском большинства из них в ряде стран, включая Россию [1].

Длительное лечение НПВП эффективно снижает симптомы воспаления и купирует болевой синдром при различных патологиях, однако может провоцировать гастроинтестинальные осложнения — от дискомфорта в эпигастральной области до жизнеугрожающих состояний, среди которых язвенные поражения слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кровотечения, перфорации [2].

Лекарственные препараты в форме пленок обладают высокой биодоступностью за счет диспергирования в полости рта. Это позволяет ускорить время наступления терапевтического эффекта, решить проблему нежелательных побочных реакций со стороны ЖКТ за счет непосредственного попадания действующего вещества в системный кровоток; кроме того, применение пленок удобно для пациентов, имеющих проблемы с глотанием (аллергический отек, рвота) [3].

Эторикоксиб является современным нестероидным противовоспалительным средством, высокоселективным ингибитором циклооксигеназы-2. Он характеризуется быстрым и выраженным анальгетическим действием, высоким противовоспалительным потенциалом и способностью влиять на развитие центральной сенситизации — одного из центральных механизмов формирования хронической боли. Безопасность и лечебный потенциал эторикоксиба прошли проверку в многочисленных масштабных рандомизированных контролируемых исследованиях. Он зарекомендовал себя как эффективное средство для купирования острой и хронической боли, острого подагрического артрита, а также для лечения ревматоидного артрита [4].

Цель исследования — разработка лекарственного препарата в форме пленок, содержащего в качестве активной фармацевтической субстанции эторикоксиб, с целью обеспечения длительного и качественного анальгезирующего и противовоспалительного действия.

В ходе научного исследования нами разработаны оптимальный состав пленок лекарственных с эторикоксибом, технология получения и проведены испытания пленок по некоторым регламентируемым показателям качества в соответствии с ОФС.1.4.1.0035 «Пленки» [5].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Материалами исследования явились следующие субстанции: эторикоксиб (производитель Alembic Pharmaceuticals Ltd., Индия, серийный номер 2102010991), желатин (ФС.2.1.0099.18), декстроза (ФС.2.1.0092.18), какао порошок (ГОСТ 108-2014), глицерол (ФС.2.2.0006.15), натрия бензоат (ФС.2.1.0516), вода очищенная (ФС.2.2.0020).

Для проведения стандартизации пленок использовали следующее оборудование: микрометр механический, весы аналитические ГОСМЕТР ВЛ-224В, pH-метр лабораторный А4100, иономер универсальный ЭВ-74.

Исследование качества разработанных пленок с эторикоксибом проводили в соответствии с ОФС.1.4.1.0035 «Пленки» по следующим показателям: описание, размеры пленки, pH раствора, однородность массы, микробиологическая чистота.

Описание пленок с эторикоксибом оценивали по органолептическим показателям. Геометрические размеры пленок с эторикоксибом определяли путем измерения микрометром.

Испытание раствора на pH проводили потенциометрическим методом в соответствии с ОФС.1.2.1.0004 «Ионометрия». Для приготовления испытуемого раствора пленку растворяли в 10 мл воды очищенной, отфильтровывали. Фильтрат представлял собой прозрачную жидкость с желтоватым оттенком.

Измерение показателя «однородность массы» проводили в соответствии с ОФС.1.4.2.0009 «Однородность массы дозированных лекарственных форм». Для исследования было отобрано 20 пленок, которые взвешивали с точностью до 0,001 г. Из полученных результатов рассчитывали среднюю массу и определяли норму допустимого отклонения (НДО).

Определение микробиологической чистоты пленок с эторикоксибом проводили в соответствии с ОФС.1.2.4.0002.18 «Микробиологическая чистота». Для проведения испытания был использован чашечный агаровый метод. Для культивирования микроорганизмов в качестве питательных сред использовали: ГМФ-агар — для контроля загрязненности общего микробного числа; агар Сабуро с глюкозой — для контроля дрожжевых и плесневых грибов; питательная среда № 8 — для контроля микробной загрязненности Escherichia coli. Посев производили глубинным методом. В стерильную чашку Петри вносили 1 мл испытуемого образца, приготовленного для анализа. Добавляли 20 мл расплавленной и охлажденной до температуры 42 ^°C стерильной агаризованной питательной среды и перемешивали. После застывания агара чашки переворачивали и инкубировали посевы в течение 5 сут.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В результате ранее проведенных исследований нами был подобран оптимальный состав пленок лекарственных с эторикоксибом: эторикоксиба — 2,14 %; желатина — 7,14; глицерола — 10; какао порошка — 4,29; декстрозы — 2,86; натрия бензоата — 1,5; воды очищенной — 71,43 %.

Критериями для выбора оптимального состава пленок с эторикоксибом являлись: способность основы качественно образовывать полимерную пленку, внешний вид, легкость отделения от подложки, целостность и однородность пленки.

Пленки с эторикоксибом указанного состава полностью удовлетворяли заданным параметрам. Полученные модельные образцы образовывали однородную массу, легко и целостно отделялись от подложки, а также имели соответствующий внешний вид.

Технология получения пленок с эторикоксибом заключалась в приготовлении суспензионной смеси, состоящей из активной фармацевтической субстанции — эторикоксиба и вспомогательных веществ, обусловливающих органолептические свойства пленки. Далее смесь вводили в полимер, гомогенизировали, выливали на подложку и оставляли сушиться.

На следующем этапе наших исследований была проведена стандартизация пленок с эторикоксибом в соответствии ОФС.1.4.1.0035 «Пленки» по следующим показателям: описание, размеры пленки, pH раствора, однородность массы, микробиологическая чистота [4].

Описание. Внешний вид пленок с эторикоксибом оценивали визуально. Они представляли собой эластичные гладкие пластинки прямоугольной формы коричневого цвета с характерным запахом какао.

Размеры пленки. Геометрические размеры (длину, ширину, толщину) модельных образцов пленок с эторикоксибом измеряли при помощи микрометра. При этом длина пленки составила 23 ± 0,2 мм, ширина 19 ± 0,1, толщина 0,2 ± 0,1 мм.

pH раствора. Для получения достоверного показателя определяли рН раствора 9 пленок. Результаты измерения pH опытных образцов представлены в таблице.

Таблица. Результаты измерения pH опытных образцов пленок с эторикоксибом Table. Results of measuring the pH of prototype films with etoricoxib
Прибор измерения	Номер опытного образца пленок с эторикоксибом/величина рН
Прибор измерения	1	2	3	4	5	6	7	8	9
pH-метр А4100	5,557	5,556	5,560	5,488	5,480	5,516	5,533	5,190	5,533

Результаты анализа данных, представленных в таблице, показывают, что среднее значение величины рН раствора составило 5,490, что свидетельствует о слабокислой среде пленок с эторикоксибом. Референтные значения рН слюны человека варьируют в диапазоне 6,4–7,4. Таким образом, можно сделать вывод о допустимости энтерального (в частности, сублингвального) применения разработанного нами препарата.

Однородность массы. Для получения достоверного показателя определяли массу 20 пленок, каждую из которых взвешивали в отдельности с точностью до 0,001 г. По результатам определения однородности массы опытных образцов пленок с эторикоксибом рассчитывали среднюю массу одной пленки, которая составила 0,842 г. При этом масса пленок находилась в пределах 0,758–0,926 г и только две индивидуальные массы отклонялись от средней массы на величину, превышающую допустимое отклонение в 10 % (±0,084), но ни одна индивидуальная масса не отклонялась от средней массы на величину, в 2 раза превышающую установленную НДО. Таким образом, разработанные пленки лекарственные с эторикоксибом считали выдержавшими испытание по показателю «однородность массы дозированных лекарственных форм».

Микробиологическая чистота. В качестве консерванта в состав пленок с эторикоксибом вводили натрия бензоат. Подбор его концентрации осуществляли экспериментальным путем. Для этого получили 3 опытных образца пленок, отличающихся только количественным содержанием натрия бензоата: состав № 1 содержал 3 % консерванта, состав № 2–1,5 %, состав № 3 не содержал консерванта. Испытание проводили методом сравнения интенсивности роста микроорганизмов в составах с разным содержанием консерванта. При этом в составах № 1 и 2 общее число аэробных микроорганизмов не превышало 10² КОЕ в 1 г препарата, общее число дрожжевых и плесневых грибов — 10¹ КОЕ в 1 г препарата и не был обнаружен рост Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus; в составе № 3 допустимые показатели общего числа аэробных микроорганизмов, дрожжевых и плесневых грибов превышали рекомендуемые требования. Поскольку и состав № 1, содержащий натрия бензоат в концентрации 3 %, и состав № 2, содержащий натрия бензоат в концентрации 1,5 %, в одинаковой степени удовлетворяли требованиям Государственной фармакопеи XIV издания по показателю «микробиологическая чистота», было решено включить в состав пленок лекарственных с эторикоксибом в качестве консерванта натрия бензоат в концентрации 1,5 %.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разработан лекарственный препарат в форме пленок, содержащий в качестве активной фармацевтической субстанции эторикоксиб. В состав разработанных пленок кроме действующего вещества (эторикоксиба) входят пленкообразующая основа (желатин и вода очищенная), пластификатор (глицерол), ароматизаторы и корректоры вкуса (какао порошок, декстроза), антимикробный консервант (натрия бензоат).

Разработанные пленки лекарственные с эторикоксибом представляют собой эластичные гладкие пластинки прямоугольной формы коричневого цвета с характерным запахом какао, имеющие следующие геометрические размеры: длина 23 ± 0,2 мм, ширина 19 ± 0,1, толщина 0,2 ± 0,1 мм.

Среднее значение величины рН раствора пленок с эторикоксибом — 5,490, что свидетельствует о допустимости их энтерального (сублингвального) применения.

Определена достаточная для поддержания требуемого уровня микробиологической чистоты концентрация антимикробного консерванта — 1,5 % натрия бензоата .

Таким образом, авторами научной работы теоретически и экспериментально обоснованы оптимальный состав, технология получения и проведены испытания пленок лекарственных с эторикоксибом по некоторым регламентируемым показателям качества в соответствии с ОФС.1.4.1.0035 «Пленки».

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Финансирование данной работы не проводилось.

Этическая экспертиза. Настоящая статья не содержит каких-либо исследований с участием людей и животных в качестве объектов изучения.

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

About the authors