Механизмы действия прямых оральных антикоагулянтов
- Авторы: Кокорина А.А.1, Соколова М.О.1, Слижов П.А.1
-
Учреждения:
- Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова
- Выпуск: Том 40, № 2 (2021)
- Страницы: 33-40
- Раздел: Обзоры
- URL: https://journals.eco-vector.com/RMMArep/article/view/79746
- DOI: https://doi.org/10.17816/rmmar79746
- ID: 79746
Цитировать
Полный текст
Аннотация
В статье представлена краткая характеристика препаратов класса прямых оральных антикоагулянтов. Рассматриваются механизмы терапевтического воздействия и пути выведения из организма препаратов-ингибиторов факторов свертывания крови Xа и IIa. Показано, что все они характеризуются высокой селективностью к активным центрам молекул-мишеней, успешно воздействуют на каскад коагуляции и обладают быстрым терапевтическим эффектом. Сравнительный анализ препаратов данного класса показал, что ривароксабан, апиксабан, эдоксабан, бетриксабан (ингибиторы FXa) и дабигатран (ингибитор фактора IIa) не имеют существенных преимуществ друг перед другом по механизму и скорости воздействия при рассмотрении вне конкретных клинических случаев. Решение о назначении каждого из препаратов требует учета факторов риска для пациента, таких как возраст, наличие хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, печени и почек. Приводится сравнение основных характеристик прямых оральных антикоагулянтов и антикоагулянта непрямого действия варфарина. Показано, что в первую очередь преимущество первых связано с незамедлительным фармакологическим ответом. В статье описаны наиболее частые осложнения антикоагулянтной терапии, а также механизмы воздействия специфических и универсальных антидотов, показанных к применению у пациентов с опасным для жизни кровотечением или нуждающихся в срочной операции на фоне приема прямых оральных антикоагулянтов. Однако подобные нейтрализующие агенты пока не нашли широкого применения, что связано с их высокой стоимостью и малой доступностью. Тем не менее, появление на рынке антикоагулянтов прямого действия несомненно привело к значительному прогрессу в области терапии тромботических и сердечно-сосудистых заболеваний (1 табл., библ.: 28 ист.).
Полный текст
ВВЕДЕНИЕ
Появление оральных антикоагулянтов прямого действия открыло новую эру в лечении тромботических и сердечно-сосудистых заболеваний. Ингибиторы витамина К, такие как варфарин, характеризуются замедленным началом действия, узким терапевтическим окном и необходимостью в постоянном мониторинге системы гемостаза. Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) представляются более безопасными в связи с фармакологическими преимуществами, такими как быстрое развитие терапевтического эффекта, предсказуемый антикоагулянтный эффект, минимальная фармакокинетическая и фармакодинамическая вариабельность среди различных групп пациентов [1]. В зависимости от молекулы-мишени среди ПОАК выделяют ингибиторы фактора (Fxa) и фактора IIа (тромбина).
Ингибиторы Fxa
Активированный фактор свертывания крови X (фактор Стюарта–Прауэр, FXa) является подходящей мишенью для препаратов антикоагулянтной терапии. Его функция начинается с того, что от центра молекулы фактора X протеолитически отщепляется основной трипептид Arg140-Lys141-Arg142, а также расщепляется связь Arg194-Ile195, что приводит к генерации его активной формы FXa. После активации FXa связывается с фактором свертывания V на фосфолипидной поверхности клеточной мембраны тромбоцитов, образуя комплекс протромбиназы, который в присутствии ионов Ca2+ катализирует превращение протромбина в тромбин. Таким образом, ингибирование FXa опосредованно ограничивает процесс образования фибринового сгустка.
ПОАК, ингибирующие FXa, представляют собой малые молекулы, которые быстро и обратимо связываются с активным сайтом FXa, что даже отмечается в их названии (наименованием «xabans» буквально обозначают препараты, блокирующие Xa), демонстрируя высокую селективность по сравнению с другими сериновыми протеазами, включая прочие ферменты системы крови и пищеварения [2]. Активный сайт FXa состоит из 4 карманов (S1-S4), которые важны для селективного связывания с лигандом. Ингибирование FXa ПОАК опосредовано связыванием препаратов с сайтами S1 и/или S4, что препятствует его функционированию в системе свертывания крови.
Ривароксабан (Xarelto®; Bayer Pharma AG, Германия) представляет собой селективный прямой ингибитор FXa с молекулярной массой 436 г/моль. Он ингибирует свободный FXa, а также связанный с тромбином и находящийся в составе протромбиназы. Абсолютная биодоступность ривароксабана при пероральном приеме относительно высока (80–100 %) и в случае приема 10 мг не зависит от приема пищи, однако при приеме натощак дозы 20 мг биодоступность ривароксабана снижается до 66 %. Препарат имеет низкое или умеренное сродство к периферическим тканям и связывается с белками плазмы на 92–95 %. Период полувыведения составляет 5–9 ч у молодых и 11–13 ч у пожилых пациентов, что преимущественно связано со снижением функции почек с возрастом. Общий клиренс при этом составляет порядка 10 л/ч [3].
При приеме внутрь 36 % дозы ривароксабана выводится в неизмененном виде с мочой при помощи переносчиков — белка BCRP (breast cancer resistance protein) и P-гликопротеина (Pgp) [4]. Две трети вещества метаболизируется, в том числе ферментами системы цитохрома P450 (CYP) — CYP3A4/5 и CYP2J2 — около 18 и 14 % соответственно. Не связанный с CYP гидролиз амидных связей составляет 14 % от общего элиминирования ривароксабана. Метаболиты при этом выводятся почками и гепатобилиарной системой [3].
Ривароксабан был первым препаратом, нацеленным на ингибирование FXa при пероральном пути доставки, в связи с чем в настоящее время его эффект наиболее изучен.
Апиксабан (Eliquis®; Bristol-Myers Squibb, Pfizer Inc., США) представляет собой низкомолекулярный селективный ингибитор FXa с молекулярной массой 459,5 г/моль, который ингибирует как свободный, так и связанный с тромбином FXa, а также активность протромбиназы. Апиксабан имеет более чем 30 000-кратную селективность к FXa по сравнению с другими протеазами свертывания крови человека и структурно родственными ферментами, участвующими в пищеварении и фибринолизе [5].
Максимальная концентрация апиксабана в плазме крови достигается через 3–4 ч после перорального приема. Абсорбция апиксабана, по-видимому, происходит главным образом в тонкой кишке и постепенно снижается в дистальных отделах. При приеме внутрь доз до 10 мг абсолютная биодоступность апиксабана составляет около 50 % вне зависимости от приема пищи. При этом связывание апиксабана с белками плазмы in vitro у человека составляет около 87 %, а общий клиренс — 3,3 л/ч. Период полувыведения составляет около 12 ч, при этом с мочой удаляется порядка 24,5 % дозы 20 мг, основной же механизм удаления — прямая кишечная экскреция. Метаболизм происходит через ферменты цитохрома P450, в особенности CYP3A4/5, а также с незначительным участием CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2J2 [6].
Другой препарат данной группы — эдоксабан — был разработан японской фармацевтической компанией Daiichi-Sankyo Inc. под коммерческим названием Lixiana®. У пациентов эдоксабан демонстрировал предсказуемые линейные фармакокинетические параметры и предсказуемую степень антикоагуляции в дозах до 120 мг. При пероральном приеме эдоксабан имеет биодоступность от 50 до 62 %, при этом пиковые концентрации в плазме наблюдаются через 1–2 ч. Значимого влияния приема пищи на фармакокинетику при однократной дозе 60 мг не наблюдается. Связывание с белками плазмы колеблется от 40 до 59 % и относительно постоянно в течение 12 ч. Обычный период полувыведения из плазмы составляет от 8 до 10 ч [7].
Эдоксабан практически не метаболизируется ферментной системой цитохрома P450, что приводит к минимальному лекарственному взаимодействию. Однако на него влияют препараты, которые ингибируют транспортный белок Pgp, который транспортирует эдоксабан обратно в кишечник. Эдоксабан в первую очередь выводится почками (35–50 %) [8].
Эдоксабан, по-видимому, является альтернативным вариантом терапии, но не имеет явных преимуществ перед другими препаратами данного класса [7].
Бетриксабан (Bevyxxa®; Portola Pharmaceuticals Inc., США) — первый пероральный ингибитор фактора Xa, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) для профилактики венозной тромбоэмболии у взрослых пациентов, госпитализированных по поводу острого заболевания, которые подвержены риску тромбоэмболических осложнений [9].
Являясь ингибитором Xa, он схож с другими подобными веществами, однако имеет некоторые отличные от них свойства (таблица). Период полувыведения бетриксабана составляет 19–27 ч, что больше, чем у остальных препаратов этого класса. Бетриксабан имеет быстрое начало действия: максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3–4 ч после приема. Его биодоступность около 34–35 % при пероральном приеме 80 мг, но снижается при приеме жирной пищи [9, 10]. Связывание препарата с белками крови составляет около 60 %, что ниже данного значения у других ингибиторов FXa [9].
Таблица. Сравнение основных характеристик пероральных антикоагулянтов
Характеристики | Ривароксабан | Апиксабан | Эдоксабан | Бетриксабан | Дабигатран | Варфарин |
Механизм действия | Ингибитор FXa | Ингибитор FXa | Ингибитор FXa | Ингибитор FXa | Ингибитор IIа | Антагонист витамина K |
Абсолютная биодоступность | 80–100 % | 50 % | 50–62 % | 34–35 % | 7 % | 100 % |
Максимальная концентрация в крови | 2–4 ч | 3–4 ч | 1–2 ч | 3–4 ч | 2–3 ч | 1 ч, фармакологический эффект — 48 ч |
Связывание с белками плазмы | 92–95 % | 87 % | 40–59 % | 60 % | 35 % | 99 % |
Период полувыведения | 5–13 ч | 12 ч | 8–10 ч | 19–27 ч | 12–17 ч | 40 ч |
Прямая почечная экскреция | 36 % | 24,5 % | 35–50 % | 11 % | 80–85 % | Не выводится напрямую почками |
Молекулы- транспортеры | P-gp, BCRP | P-gp, BCRP | P-gp | P-gp | P-gp (дабигатрана этексилат) | Альфа-1-кислый гликопротеин |
Метаболизм | 64 % (CYP3A4/5, CYP2J2) | 25 % (CYP3A4/5) | <10 % | <1 % | <10 % | Преимущественно метаболизируется (CYP2C9) |
Как и в случае эдоксабана, терапевтическая дозировка бетриксабана не зависит от приема ингибиторов или индукторов цитохрома P450, поскольку препарат не подвергается интенсивному метаболизму в печени [11]. При этом бетриксабан является субстратом Pgp, следовательно, может приводить к изменению эффекта терапии при применении индукторов или ингибиторов этого белка [9]. Около 85 % вещества выводится через кишечник в гепатобилиарную систему, что делает препарат небезопасным для пациентов с печеночной недостаточностью. С другой стороны, для бетриксабана характерен низкий почечный клиренс (11 %), что позволяет принимать его при почечной недостаточности.
Таким образом, бетриксабан является наиболее безопасным из существующих ПОАК для пациентов с заболеваниями почек, тем не менее Европейским агентством лекарственных средств он не был рекомендован для использования в клинической практике [12].
Ингибитор Iiа
Препаратом, ингибирующим фактор свертывания IIа, является дабигатрана этексилат (Pradaxa®; Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh&Co.Kg), который поступает в организм в качестве пролекарства и полностью гидролизуется до активной формы — дабигатрана — неспецифическими эстеразами в кишечнике, печени и плазме крови. Дабигатран характеризуется быстрым всасыванием с абсолютной биодоступностью 7 % [13]. Данное вещество было отобрано среди синтезированных структурных аналогов известного ингибитора тромбина на основе данных рентгенографических исследований образованного им комплекса с бычьим тромбином [14]. Как и все ПОАК, он воздействует на каскад коагуляции, блокируя только один фактор свертывания и являясь при этом прямым ингибитором фактора IIа (тромбина) [15]. На территории Российской Федерации препарат одобрен для лечения больных с острыми эпизодами венозных тромбоэмболических осложнений [15]. Активная форма препарата представляет собой липофильную молекулу с молекулярной массой 471 г/моль и оказывает свое действие путем связывания непосредственно с каталитическим центром тромбина с высоким сродством. Подавление тромбина предотвращает превращение фибриногена в фибрин, что в конечном итоге приводит к ингибированию процесса образования кровяного сгустка [16].
Тромбин играет центральную роль в системе гемостаза. Он активирует факторы свертывания V, VIII и XI, переводит растворимый фибриноген в фибрин, стимулирует тромбоциты и стабилизирует фибриновый сгусток за счет активации фактора XIII. Дабигатран селективно ингибирует активный центр тромбина, но сохраняет частичную обратимость коагуляции, быстро отделяясь от места своего действия и оставляя в сыворотке небольшое количество ферментативно активного тромбина, который остается потенциально доступным для свертывания крови [17, 18].
Низкая биодоступность дабигатрана связана с лекарственными взаимодействиями вещества. Так, форма пролекарства действует как субстрат для Pgp, обнаруживаемого в цитоплазматических мембранах клеток печени, поджелудочной железы, почек, тощей и толстой кишок, тем самым ограничивая потенциальную возможность всасывания лекарства [13]. Увеличение уровня дабигатрана в плазме может явиться результатом присутствия прочих вводимых пациенту лекарств, вызывая уменьшение оттока дабигатрана обратно в просвет кишечника [13]. К тому же около 35 % дабигатрана связывается с белками плазмы независимо от его концентрации в ней [19, 13].
Для раскрытия механизмов действия дабигатрана в организме необходимо учитывать также пути выведения препарата. Пик концентрации антикоагулянта в плазме достигается в течение 2–3 ч после приема внутрь, а период полувыведения составляет около 12–17 ч [18]. Средний конечный период полувыведения дабигатрана у здоровых добровольцев составлял около 9 ч, у здоровых добровольцев старшего возраста период полувыведения составлял 12–16 ч, что более типично для пациентов, нуждающихся в назначении препарата [13]. Дабигатран частично метаболизируется в печени, где подвергается глюкуронизации (<10 %), лишь небольшое количество (6 %) выводится через желчевыводящие пути [16]. Путь выведения этого препарата преимущественно почечный. Примерно 80–85 % дабигатрана выводится почками путем клубочковой фильтрации (почечный клиренс 90 мл/мин) с незначительным вкладом канальцевой секреции или абсорбции. В моче определяется в основном неизмененный дабигатран и небольшое количество глюкуронидов дабигатрана [13].
Таким образом существующие в настоящее время ПОАК имеют преимущества перед варфарином, что в первую очередь связано с незамедлительным фармакологическим ответом (таблица).
Нежелательные эффекты ПОАК
Результаты нескольких многоцентровых рандомизированных исследований безопасности и эффективности применения ПОАК свидетельствуют, что эффективность данных препаратов по сравнению со стандартной терапией венозных тромбоэмболических осложнений является сопоставимой, при этом ПОАК являются более безопасными лекарственными препаратами при лечении этих осложнений [20]. Показано, что прием ПОАК коррелирует с меньшим процентом кровотечений, чем при использовании варфарина [16].
Важно отметить, что выведение из организма ПОАК во многом связано с переносчиком Pgp, что приводит к необходимости контроля дозировок при приеме пациентом таких препаратов, как верапамил, хинидин и других ингибиторов или индукторов Pgp [21]. Также требуется особый контроль за дозировками при одновременном приеме с ПОАК препаратов, оказывающих влияние на уровень цитохромов P450.
Тем не менее в ряде случаев ПОАК могут вызывать серьезные неблагоприятные реакции, среди которых одной из наиболее частых является желудочно-кишечное кровотечение [22]. Это осложнение ежегодно развивается у 2–3 % больных, принимающих ПОАК. Источники кровотечения могут находиться как в верхних, так и в нижних отделах желудочно-кишечного тракта [22]. Также сообщается о небольшом проценте осложнений, таких как острые интерстициальные нефриты, индуцированные ПОАК, острый гепатит и гиперкалиемия [23].
Специфические антидоты ПОАК
Несмотря на то что введение пероральных антикоагулянтов прямого действия открыло новую страницу в лечении тромботических и сердечно-сосудистых заболеваний, в ряде клинических ситуаций, таких как тяжелое или некупируемое кровотечение, травмы, потребность в экстренном хирургическом вмешательстве, возникает необходимость быстрого полного и безопасного прекращения их действия [20, 24] В настоящее время разрабатываются и проходят испытания для клинического использования специфические антидоты для данных препаратов. Антидотная терапия включает две типовые стратегии действия препаратов — сорбенты и моноклональные антитела [25]. Для прекращения действия пероральных антикоагулянтов за рубежом в течение последних 5 лет были одобрены идаруцизумаб для прекращения действия дабигатрана и андексанет альфа для прекращения действия ривароксабана и апиксабана. Кроме того, цирапарантаг или арипазин (PER977), потенциальный «универсальный» реверсивный агент, в настоящее время находится в стадии клинической разработки [16]. Идаруцизумаб (aDabi-Fab) был одобрен на территории РФ в 2018 г. [20].
Первым одобренным специфическим антидотом стал идаруцизумаб, — препарат, показанный для прекращения действия дабигатрана у пациентов с опасным для жизни кровотечением или нуждающихся в срочной операции [26]. Идаруцизумаб представляет собой антитело, специфичное к дабигатрану и связывающееся с ним способом, структурно сходным с образованием комплекса дабигратан–тромбин [16]. Нейтрализация действия антикоагулянта при инфузии препарата достигается в течение 1 мин, однако в ходе его применения может наблюдаться насыщение антител, что приводит к необходимости повторного введения идаруцизумаба [27]. К тому же показано, что антикоагулянт способен перемещаться из внесосудистого компартмента в плазму в ответ на изменение градиента концентрации, возникающего после введения идаруцизумаба [28]. Исследования агрегации тромбоцитов показали, что этот препарат не влияет на тесты коагуляции, не увеличивает образование тромбина и не снижает агрегацию тромбоцитов, серьезные побочные эффекты при использовании препарата отсутствуют [16].
Специфическим препаратом, прекращающим действие ингибиторов Xa-фактора, является андексанет альфа. Он представляет собой рекомбинантный белок, нейтрализующий эффекты апиксабана, ривароксабана и эдоксабана. Андексанет альфа — это генетически модифицированный FXa, действующий как приманка для связывания ингибиторов FXa, а также низкомолекулярных гепаринов. Он не имеет активного центра и поэтому каталитически неактивен, а также связывающегося с мембраной Gla-домена и потому не может собираться в протромбиназный комплекс [28].
Цирапарантаг, также известный как арипазин или PER977, представляет собой небольшую катионную синтетическую молекулу, которая исследуется в настоящее время как потенциальное «универсальное противоядие» от различных антикоагулянтов. Хотя точный фармакологический механизм действия цирапарантага неясен, известно, что он связывается с различными антикоагулянтными препаратами через нековалентную связь, в конечном итоге нейтрализуя их эффект [16]. Исследованиями была продемонстрирована способность PER977 связываться с нефракционированным гепарином, прямыми ингибиторами тромбина и прямыми ингибиторами фактора Ха через зарядовые взаимодействия и водородные связи. Цирапарантаг препятствует реакциям антикоагулянтов с факторами свертывания крови или другими белками, участвующими в каскаде свертывания крови [16].
Широкая доступность нейтрализующих агентов для пероральных антикоагулянтов позволит более эффективно использовать преимущества вторых для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений. Однако стоит отдельно отметить ограничения, касающиеся аспектов их практического применения. Во-первых, стоимость антидотов достаточно высока. Например, в случае андексанет альфа она составляет $58 000 (800 мг болюса + 960 мг инфузии, $3300), в случае идаруцизумаба стоимость разовой дозы препарата — $3880 [23]. Во-вторых, сложность схем введения некоторых антидотов и необходимость повторных доз введения препарата создают дополнительные трудности их широкому применению [28].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Как на территории РФ, так и за рубежом ПОАК все чаще используются из-за их хорошей переносимости, предсказуемой фармакокинетики и отсутствия необходимости мониторинга скорости свертывания крови. Все препараты этого класса имеют специфические характеристики действия и различия в степени биодоступности активного вещества. Тем не менее все они успешно воздействуют на каскад коагуляции и обладают быстрым терапевтическим эффектом.
Сравнительный анализ препаратов класса ПОАК показал, что такие препараты, как ривароксабан, апиксабан, эдоксабан, бетриксабан (ингибиторы фактора FXa) и дабигатран (ингибитор фактора IIa) не имеют существенных преимуществ друг перед другом по механизму и скорости воздействия при рассмотрении вне конкретных клинических случаев. Решение о назначении ПОАК требует учета факторов риска для пациента, таких как возраст, наличие хронических заболеваний ЖКТ, печени и почек.
В результате проведенного анализа литературных источников также было установлено, что применение ПОАК связано с риском возникновения обширных кровотечений и осложнений, связанных с путями выведения препарата из организма (2–3 %). Разработанные к настоящему времени антидоты позволяют быстро восстановить нормальные коагулогические показатели плазмы, а значит, доступность нейтрализующих агентов для пероральных антикоагулянтов в клинической практике позволит использовать их преимущества для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений. Учитывая все вышесказанное, можно заключить, что вопросы, связанные с применением ПОАК, вызывают значительный интерес, который будет возрастать в связи с постоянным расширением использования этого класса антикоагулянтов, будет расти.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источник финансирования. Финансирование данной работы не проводилось.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Этическая экспертиза. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова».
Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.
Об авторах
Арина Александровна Кокорина
Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова
Автор, ответственный за переписку.
Email: arina.alexandrovna.bio@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6783-3088
SPIN-код: 9371-3658
Россия, 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6
Маргарита Олеговна Соколова
Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова
Email: sokolova.rita@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3457-4788
SPIN-код: 3683-6054
Россия, 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6
Павел Алексеевич Слижов
Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова
Email: maidel@bk.ru
ORCID iD: 0000-0001-6885-5273
SPIN-код: 3626-6262
ResearcherId: X-5497-2018
Россия, 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6
Список литературы
- Scaglione F. New oral anticoagulants: comparative pharmacology with vitamin K antagonists // Clin. Pharmacokinet. 2013. Vol. 52, No. 2. P. 69–82. doi: 10.1007/s40262-012-0030-9
- Bhanwra S., Ahluwalia K. The new factor Xa inhibitor: Apixaban // J. Pharmacol. Pharmacother. 2014. Vol. 5, No. 1. P. 12–14. doi: 10.4103/0976-500X.124409
- Kvasnicka T, Malikova I, Zenahlikova Z, et al. Rivaroxaban – Metabolism, Pharmacologic Properties and Drug Interactions // Curr. Drug. Metab. 2017. Vol. 18, No. 7. P. 636–642. doi: 10.2174/1389200218666170518165443
- Gnoth M.J., Buetehorn U., Muenster U., Schwarz T., Sandmann S. In vitro and in vivo P-glycoprotein transport characteristics of rivaroxaban // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2011. Vol. 338, No. 1. P. 372–380. doi: 10.1124/jpet.111.180240
- Wong P.C., Pinto D.J., Zhang D. Preclinical discovery of apixaban, a direct and orally bioavailable factor Xa inhibitor // J. Thromb. Thrombolysis. 2011. Vol. 31, No. 4. P. 478–492. doi: 10.1007/s11239-011-0551-3
- Byon W., Garonzik S., Boyd R.A., Frost C.E. Apixaban: A Clinical Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Review // Clin. Pharmacokinet. 2019. Vol. 58, No. 10. P. 1265–1279. doi: 10.1007/s40262-019-00775-z
- Minor C., Tellor K.B., Armbruster A.L. Edoxaban, a Novel Oral Factor Xa Inhibitor // Ann. Pharmacother. 2015. Vol. 49, No. 7. P. 843–850. doi: 10.1177/1060028015579426
- Ogata K., Mendell-Harary J., Tachibana M., et al. Clinical safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of the novel factor Xa inhibitor edoxaban in healthy volunteers // J. Clin. Pharmacol. 2010. Vol. 50, No. 7. P. 743–753. doi: 10.1177/0091270009351883
- Lekura J., Kalus J.S. Overview of betrixaban and its role in clinical practice // Am. J. Health Syst. Pharm. 2018. Vol. 75, No. 15. P. 1095–1102. doi: 10.2146/ajhp170785
- Huisman M.V., Klok F.A. Pharmacological properties of betrixaban // Eur. Heart J. Suppl. 2018. No. 20 (Suppl E). P. E12–E15. doi: 10.1093/eurheartj/suy016
- Baker D.E. Formulary Drug Review: Betrixaban // Hosp. Pharm. 2018. Vol. 53, No. 1. P. 29–37. doi: 10.1177/0018578717739397
- Padrini R. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Direct Oral Anticoagulants in Patients with Renal Failure // Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinet. 2019. Vol. 44, No. 1. P. 1–12. doi: 10.1007/s13318-018-0501-y
- Knauf F., Chaknos M., Perazella M.A. Dabigatran and Kidney Disease: A Bad Combination // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2013. Vol. 8, No. 9. P. 1591–1597.
- van Ryn J., Goss A., Hauel N., et al. The discovery of dabigatran etexilate // Front. Pharmacol. 2013. No. 4. P. 12. doi: 10.3389/fphar.2013.00012
- Воробьева Н.М., Панченко Е.П. Дабигатрана этексилат — новый пероральный антикоагулянт для лечения венозных тромбоэмболических осложнений // Атеротромбоз. 2014. № 1. C. 50–58.
- Kustos S.A., Fasinu P.S. Direct-Acting Oral Anticoagulants and Their Reversal Agents – An Update // Medicines (Basel). 2019. Vol. 6, No. 4. P. 103. doi: 10.3390/medicines6040103
- Laroia S.T., Morales S., Laroia A.T. Beyond warfarin: The advent of new oral anticoagulants // Indian J. Radiol. Imaging. 2015. Vol. 25, No. 4. P. 375–379.
- Мельник А.А. Новое поколение прямых оральных антикоагулянтов – (дaбигатран и ривароксабан) и их лабораторный контроль // Лабораторна діагностика. 2017. № 1 (79). С. 15–25.
- Masotti L., Campanini M. Pharmacology of new oral anticoagulants: mechanism of action, pharmacokinetics, pharmacodynamics // The New Oral Anticoagulants in the Internal Medicine Clinical Practice. 2013. Vol. 7, No. 8. P. 1–7.
- Петров В.И., Шаталова О.В., Горбатенко В.С., Герасименко А.С. Антидоты прямых оральных антикоагулянтов // Лекарственный вестник. 2020. № 3 (79). C. 23–28.
- Явелов И.С. Прямой пероральный антикоагулянт эдоксабан у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий: результаты прямого сравнения с варфарином // Кардиология. 2020. T. 60, № 8. C. 124–129. doi: 10.18087/cardio.2020.8.n1244
- Мороз Е.В., Каратеев А.Е., Крюков Е.В., Чернецов В.А. Желудочно-кишечные кровотечения при использовании новых пероральных антикоагулянтов: эпидемиология, факторы риска, лечение и профилактика // Научно-практическая ревматология. 2017. T. 55, № 6. C. 675–684. doi: 10.14412/1995-4484-2017-675-684
- Lin S., Wang Y., Zhang L., Guan W. Dabigatran must be used carefully: literature review and recommendations for management of adverse events // Drug Des. Devel. Ther. 2019. No. 13. P. 1527–1533.
- Fareed J., Siddiqui F., Ramacciotti E., Tafur A. Antidotes for the new oral anticoagulant drugs! // Vascular Investigation and Therapy. 2019. Vol. 2, No. 3. P. 78–81.
- Honore P.M., David C., Attou R., et al. New alternative to antidotes for novel oral anticoagulants and ticagrelor in the case of severe bleeding // Crit. Care. 2020.Vol. 24, No. 1. P. 48. doi: 10.1186/s13054-020-2760-7
- Thammatinno V. Specific antidotes for direct oral anticoagulants // Thai Bulletin of Pharmaceutical Sciences. 2021. Vol. 16, No. 2. P. 61–70. doi: 10.14456/tbps.2021.16
- Siegal D.M., Connolly S.J. Idarucizumab for Dabigatran-Related Gastrointestinal Bleeds // Circulation. 2019. Vol. 139, No. 6. P. 757–759. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038460
- Godier A., Martin A.C. Specific Antidotes for Direct Oral Anticoagulant Reversal: Case Closed or Cold Case? // Circulation. 2019. Vol. 140, No. 18. P. 1445–1447. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.041687