ENDOTHELIUM-DEPENDENT VASCULAR REACTIVITY IN DIABETES MELLITUS TYPE 2
- Authors: Nikolaev KY.1, Bairamova SS1, Tsygankova OV1, Lyfshits GI1
-
Affiliations:
- Issue: Vol 8, No 4 (2017)
- Pages: 61-65
- Section: Articles
- Submitted: 26.06.2018
- Published: 15.12.2017
- URL: https://journals.eco-vector.com/clinpractice/article/view/9017
- DOI: https://doi.org/10.17816/clinpract8461-65
- ID: 9017
Cite item
Full Text
Abstract
The review presents modern information on the development of disorders of endothelium-dependent vascular reactivity in diabetes mellitus (DM) type 2. In type 2 DM, disorders of endothelium-dependent vascular reactivity associated with hyperglycemia and oxidative stress, manifesting by a reduced vascular response to vasodilators and pressor (paradoxical) vascular reactions to them, directly associated with cardiovascular events are observed.
Full Text
Введение В патогенезе и клинике артериальной гипертонии, атеросклероза, сахарного диабета и их осложнений одним из важных аспектов считается нарушение структуры и функции эндотелия. При этих заболеваниях он является органом-мишенью [1]. И в России и в мире у больных сахарным диабетом (СД) 2 типа сосудистые заболевания занимают одно из ведущих мест в структуре смертности и сопутствующих осложнений [2, 3]. Микроангиопатия при СД приводит к развитию ретинопатии, нефропатии, а ма-кроангиопатия - к ускоренному развитию атеросклероза с поражением сосудов сердца, головного мозга и периферических сосудов [4, 5]. В результате длительно существующей гипергликемии формируются связанные с ней патологические процессы - неферментное гликозилиро-вание белков, полиоловый путь обмена глюкозы, прямая глюкозотоксичность, нарушенный синтез гликозаминогликанов [6]. Это приводит к тяжелым нарушениям со стороны эндотелий-зависимых сосудистых реакций как на микро-так и на макроциркуляторном уровне и возникновению сердечно-сосудистых событий [7]. В настоящее время одной из главных задач управления СД является замедление или прекращение развития микро- и макрососудистых осложнений, а также связанных с ними кардиоваскулярных катастроф [8]. Клиническая практика № 4, 2017 http://clinpractice.ru 61 Обзоры Взаимоотношения прессорных и депрессор-ных механизмов регуляции сосудистого тонуса, как крупных сосудов, так и на микроцир-куляторном уровне, отражает сосудистая реактивность (СР). СР к вазоактивным веществам (ВАВ) - это способность сосудов изменять сопротивление кровотоку в ответ на гуморальный стимул. [9]. Метаболические нарушения, связанные с СД, такие как гипергликемия, инсулинорезистентность, дислипидемия, окислительный стресс, вызывают молекулярные изменения, которые приводят к нарушениям эндотелий-зависимой сосудистой реактивности и системы гемостаза и, как следствие, к развитию и прогрессированию атеросклероза и сердечно-сосудистым осложнениям [10]. Согласно современным представлениям, нарушения эндотелий-зависимой сосудистой реактивности, ассоциированной с окислительным стрессом, рассматриваются как ранний предиктор кардио-васкулярных заболеваний [11, 12]. Изменения эндотелий-зависимой вазорелаксации происходят в результате множества причин: снижения продукции оксида азота, усиленной инактивации вазодилататоров, ослабленной диффузии NO к нижележащим гладкомышечным клеткам, снижения доступности запасов L-аргинина - предшественника оксида азота, усиленного разрушения оксида азота свободными радикалами кислорода, повышенного образования вазоконстрикторов [13]. Факторами, влияющими на развитие эндотелиальной дисфункции, являются: гипоксия тканей, возраст, свободнорадикальное повреждение, дислипиде-мии, действие цитокинов, гипергомоцистеине-мия, гипергликемия, артериальная гипертензия, экзогенные и эндогенные интоксикации [14]. В настоящее время существуют две точки зрения на причину эндотелиопатии при СД. Сторонники первой гипотезы считают, что дисфункция эндотелия вторична по отношению к имеющейся инсулинорезистентности (ИР) и является следствием тех факторов, которые характеризуют это состояние - гипергликемии, артериальной гипертонии, дислипидемии. При гипергликемии в эндотелиальных клетках активируется фермент протеинкиназа-С, который увеличивает проницаемость сосудистых клеток для белков и нарушает эндотелий-зависимую релаксацию сосудов. Кроме того, гипергликемия активирует процессы перекисного окисления, продукты которого угнетают сосудорасширяющую функцию эндотелия [15, 16]. При ар териальной гипертонии повышенное механическое давление на стенки сосудов приводит к нарушению архитектоники эндотелиальных клеток, повышению их проницаемости для альбумина, усилению секреции сосудосуживающего эндотелина-1, ремоделированию стенок сосудов и выраженному преобладанию прессорных эндотелий-зависимых механизмов регуляции сосудистого тонуса над депрессорными [17, 18]. Таким образом, все перечисленные состояния, повышая проницаемость эндотелия, экспрессию адгезивных молекул, снижают эндотелий-зависимую релаксацию сосудов и способствуют увеличению сосудистой реактивности к пре-ссорным ВАВ [19]. Сторонники другой гипотезы считают, что дисфункция эндотелия является не следствием, а причиной развития инсули-норезистентности и связанных с ней состояний. Действительно, для того, чтобы соединиться со своими рецепторами, инсулин должен пересечь эндотелий и попасть в межклеточное пространство. В случае первичного дефекта эндотелиальных клеток трансэндотелиальный транспорт инсулина нарушается и, следовательно, может развиться ИР. В таком случае ИР будет вторична по отношению к дисфункции эндотелия [20, 21]. Гипергликемия при СД является пусковым механизмом активации различных механизмов, которые приводят к окислительному стрессу и усилению прессорной, а также к снижению де-прессорной эндотелий-зависимой СР [22]. Механизмы повреждающего действия гипергликемии на сосудистое русло многообразны. Первое, на что следует обратить внимание, - это образование конечных продуктов гликирования белков (КПГ). Накапливаясь в тканях, КПГ приводят к образованию свободных радикалов кислорода и увеличивают окислительный стресс и модулируют эндотелий-зависимую СР. Взаимодействие КПГ со своими рецепторами ведет к увеличению тромбомодулина и также активирует рецепторы для интерлейкина-1, фактора некроза опухоли альфа (TNF-a) и ростовых факторов, что приводит к миграции и пролиферации гладкомышечных клеток и усилению пре-ссорной эндотелий-зависимой СР [23-25]. Еще одним механизмом формирования нарушений эндотелий-зависимой СР на фоне гипергликемии является активация полиолового пути окисления глюкозы под воздействием фермента альдозоредуктазы. У пациентов без СД метаболизм глюкозы по этому пути минимальный, но при повышении содержания глюкозы в 62 Клиническая практика № 4, 2017 http://clinpractice.ru Обзоры крови происходит активация этого пути. В результате этого глюкоза под воздействием альдо-зоредуктазы превращается в сорбитол, что приводит к истощению NADPH [23, 24, 26]. Сор-битол, в свою очередь, медленно метаболизиру-ется, накапливается в клетке и приводит к дисбалансу в клеточном гомеостазе и модулирует эндотелий-зависимую СР [27]. Все вышеуказанные процессы обуславливают нарушения СР к эндотелий-зависимым ВАВ при СД 2 типа. В настоящее время окислительный стресс рассматривается как основа универсальной теории развития всех осложнений при СД, в том числе в результате нарушения эндотелиальной функции [28]. Повышенное количество активных форм кислорода (особенно супероксида аниона) вызывает нарушение синтеза и активности оксида азота - главного антиатерогенного вещества эндотелия. Супероксид анион соединяется с NO, образуя сильный оксидант - перок-синитрит (ONOO-), в результате чего оксид азота теряет свои биологическую активность и ан-типролиферативные свойства. Пероксинитрит повреждает клетки путем нитрирования белков. Нитрирование подавляет работу калиевых каналов, которые ответственны за вазорелаксацию, также пероксинитрит способен повреждать ДНК. Повреждение ДНК - обязательный стимул для активации нуклеарного фермента поли(АДФ-рибозы)-полимеразы (PARP). Эта полимераза истощает внутриклеточную концентрацию NAD+, понижая уровень гликолиза, замедляя транспорт электронов и образование АТФ, блокирует активность глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназы GAPDH, что модифицирует эндотелий-зависимую СР и способствует развитию диабетических осложнений [29, 30]. Следует отметить, что не только постоянная гипергликемия способствует формированию окислительного стресса и эндотелиальной дисфункции - более губительными являются высокие колебания уровня глюкозы, отмечаемые у пациентов с СД 2 типа [31]. В последнее время в литературе обсуждается новый механизм, который может объяснить ряд аспектов нарушений эндотелий-зависимой СР. Это касается митохондриальной дисфункции, которая является одной из причин повышения окислительного стресса и активации РКС в условиях СД [32]. Активные формы кислорода принимают участие в передаче межклеточных сигналов, однако повышенное количество свободных кислородных радикалов при СД приводит к вазоконстрикции [33]. При СД 2 типа происходит нарушение биогенеза митохондрий, идет снижение их массы и увеличение дисфункциональных митохондрий, нарушается аутофагоцитоз, все это приводит к нарушению функции митохондрий. Повышение концентрации глюкозы приводит к увеличению митохондриального мембранного потенциала и усилению продукции свободных радикалов. Свободные радикалы, продуцируемые митохондрией, повреждают митохондриальную ДНК, что усиливает митохондриальную дисфункцию. В последних научных исследованиях была продемонстрирована связь между эндотелиальной дисфункцией, нарушенным митохондриальным биогенезом и усилением продукции свободных радикалов в артериолах пациентов с диабетом в сравнении со здоровыми [32]. При этом, в доступной нам литературе мы не обнаружили сведений об ассоциациях митохондриальной дисфункции с эндотелий-зависимой СР при СД 2 типа. При СД 2 типа в многочисленных исследованиях продемонстрировано значительное снижение СР к эндотелий-зависимым вазодилатато-рам, и, в частности, к ацетилхолину, брадикинину и аденозину [34]. Дислипидемии и артериальная гипертензия усугубляют это снижение [35]. Продемонстрировано, что еще до развития СД у пациентов с метаболическим синдромом, имеющих абдоминальное ожирение, дислипидемию и артериальную гипертонию, СР к гистамину снижена более чем в четыре раза, а СР к ацетилхолину - в два раза по сравнению с контролем [36-38]. При этом, по экспериментальным данным сосудистая реактивность к вазопрессору норадреналину при сахарном диабете существенно не меняется по сравнению с нормогликемическим контролем [39]. Прессорная (парадоксальная) сосудистая реактивность на эндотелий-зависимые вазодила-таторы (ацетилхолин, гистамин и т.д.) при сахарном диабете, как и при сердечно-сосудистых заболеваниях, обусловлена влиянием циклоокси-геназы-1 и является прогностически неблагоприятным маркером развития сердечно-сосудистых событий [40-43]. Таким образом, при СД 2 типа отмечаются ассоциированные с гипергликемией и окислительным стрессом нарушения эндотелий-зависимой сосудистой реактивности, проявляющиеся сниженным сосудистым ответом на вазодилататоры и прессорными (парадоксальными) сосудистыми реакциями на них , прямо ассоциированными с сердечно-сосудистыми событиями.×
About the authors
K Yu Nikolaev
Email: nikolaevky@yandex.ru
S S Bairamova
Email: sabina0412@mail.ru
O V Tsygankova
Email: oksana_c.nsk@mail.ru
G I Lyfshits
Email: g162@mail.ru
References
- Никитин Ю.П., Николаев К.Ю., Рагино Ю.И. и др. Эндотелиальная дисфункция, гипертония, атеросклероз. Новосибирск: Изд-во СО РАН, 2014 г., 132 с.
- Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений (руководство для врачей). М., «Медицина» 2005.
- Николаева А.А., Николаев К.Ю., Отева Э.А. и др. Диагностические технологии при диспансеризации и первичной профилактике хронических неинфекционных заболеваний. Здравоохранение Российской Федерации 2004; 2: 55-56.
- Madonna R., Balistreri C.R., Geng Y.J., De Caterina R. Diabetic microangiopathy: Pathogenetic insights and novel therapeutic approaches. Vascul Pharmacol 2017; 90:1-7.
- Денисенко М.Н., Генкель В.В., Шапошник И.И. Эндотелиальная дисфункция у пациентов с артериальной гипертензией и атеросклерозом периферических артерий. Казанский медицинский журнал 2016; 97 (5): 691-695.
- Joannides C.N., Mangiafico S.P., Waters M.F. et al. Dapagliflozin improves insulin resistance and glucose intolerance in a novel transgenic rat model of chronic glucose overproduction and glucose toxicity. Diabetes Obes Metab 2017; 19(8): 1135-1146.
- Николаев К.Ю. Эндотелиальные дисфункции и сосудистая реактивность при сердечно-сосудистой патологии. Омский научный вестник (приложение) 2003; 3: 123-126.
- Овсянникова А.К., Москаленко И.В., Николаев К.Ю., Николаева А.А. Особенности инфаркта миокарда у пациентов молодого возраста с сахарным диабетом. Атеросклероз 2014; 10 (2): 56-60.
- Штеренталь И.Ш., Мержиевская В.М., Николаев К.Ю. и др. Ранняя диагностика нарушений сосудистой реактивности и ее гормональной регуляции с помощью комплекса радионуклидных методов. Медицинская радиология 1990: 35 (8): 48-49.
- Николаева А.А., Николаев К.Ю., Николаева Е.И. и др. Соотношение сосудистой реактивности с липидным спектром крови и состоянием перекисного окисления липидов при нестабильной стенокардии. Терапевтический архив 1998; 70 (12): 13-15.
- Николаев К.Ю., Николаева А.А., Дашевская А.А. и др. Взаимосвязь сосудистой реактивности, центральной гемодинамики и реакции на физическую нагрузку при пограничной артериальной гипертензии различного течения. Кардиология 1998; 38 (5): 35-38.
- Николаева А.А., Николаев К.Ю., Попова Л.В. Сосудистая реактивность и эндотелиальные дисфункции при артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца (диагностика, лечение, профилактика). Новосибирск, 2006.
- Bierhansl L., Conradi L.C., Treps L. et al. Central role of metabolism in endothelial cell function and vascular disease. Physiology (Bethesda) 2017; 32(2): 126-140.
- Николаев К.Ю., Гичева И.М., Лифшиц Г.И., Николаева А.А. Микроциркуляторная эндотелийзависимая сосудистая реактивность и основные факторы риска. Бюллетень СО РАМН 2006; 26 (4): 63-66.
- Paneni F, Costantino S, Cosentino F. Role of oxidative stress in endothelial insulin resistance. World J Diabetes 2015; 6(2): 326-32.
- Patel T.P., Rawal K., Bagchi A.K. et al. Insulin resistance: an additional risk factor in the pathogenesis of cardiovascular disease in type 2 diabetes. Heart Fail Rev 2016; 21(1): 11-23.
- Штеренталь И.Ш., Николаев К.Ю., Мержиевская В.М. и др. Особенности реакции прессорных и депрессорных регуляторных систем на повышенный прием поваренной соли при пограничной артериальной гипертензии. Кардиология 1991; 31 (10): 47-50.
- Николаев К.Ю. Особенности гормональной и сосудистой реактивности на кратковременную нагрузку хлористым натрием у больных пограничной артериальной гипертензией: Автореф. дис.. канд. мед. наук. Новосибирск, 1992.
- Николаев К.Ю., Николаева А.А., Скворцова Ю.Н., Куроедов А.Ю. Новые методические подходы к оценке сосудистого и гормонального баланса у лиц с артериальной гипертонией. Кардиология 1998; 38, (9): 38-41.
- Хрипун И.А., Воробьев С.В., Коган М.И. Взаимосвязь полиморфизма гена рецептора андрогенов и функции эндотелия у мужчин с сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет 2015; 18 ( 4): 35-40.
- Carcamo-Orive I., Huang N.F., Quertermous T., Knowles J.W. Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Endothelial Cells in Insulin Resistance and Metabolic Syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol: 2017 Jul pii: ATVBAHA.117.309291. doi: 10.1161/ ATVBAHA.117.309291. [Epub ahead of print].
- Islam M.Z/, Van Dao C., Miyamoto A., Shraishi M. Rho-kinase and the nitric oxide pathway modulate basilar arterial reactivity to acetylcholine and angiotensin II in streptozotocin-induced diabetic mice. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2017 Jun 27. doi: 10.1007/s00210-017-1396-x. [Epub ahead of print].
- Lowell B.B., Shulman G.I. Mitochondrial dysfunction and type 2 diabetes. Science 2005; 307: 384-387.
- Prentki M., Nolan C.J. Islet ß cell failure in type 2 diabetes. The Journal of Clinical Investigation 2006; 116 (7): 1802-1812.
- Volpe M. Microalbuminuria screening in patients with hypertension: recommendation for clinical practice. Int J ClinPract, 2008; 62 (1): 97 - 108.
- Jha J.C., Watson A.M.D., Mathew G. et al. The emerging role of NADPH oxidase NOX5 in vascular disease Clin Sci (Lond). 2017; 131 (10): 981-990.
- Okuda Y., Kawashima K., Suzuki S. et al. Restoration of nitric oxide production by aldose reductase inhibitor in human endothelial cells cultured in high-glucose medium. Life Sci 1997; 60(3): PL53-56.
- Jassal S.K., Langenberg C., von Muhlen D. et al. Usefulness of microalbuminuria versus the metabolic syndrome as a predictor of cardiovascular disease in women and men > 40 tears of age (from the Rancho Bernardo Study). Am J Cardiol 2008; 101:1275-1280.
- Dymkowska D. Oxidative damage of the vascular endothelium in type 2 diabetes - the role of mitochondria and NAD(P)H oxidase. Postepy Biochem 2016; 62(2):116-126.
- Vessières E., Guihot A.L., Toutain B. et al. COX-2-derived prostanoids and oxidative stress additionally reduce endothelium-mediated relaxation in old type 2 diabetic rats PLoS One 2013; 8(7):e68217.
- Xu S., Liu X., MingJ., Ji Q. Comparison of exenatide with biphasic insulin aspart 30 on glucose variability in type 2 diabetes: study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2016;17:160.
- Rovira-Llopis S., Banuls C., de Maranon A.M. et al. Low testosterone levels are related to oxidative stre ss, mitochondrial dysfunction and altered subclinical atherosclerotic markers in type 2 diabetic male patients. Free Radic Biol Med 2017 Jul;108:155-162.
- Li T.Y., Rana J.S., Manson J.E. et al. Obesity as compared with physical activity in predicting risk of coronary heart disease in women. Circulation 2006; 113: 499-506.
- De Vriese A.S., Verbeuren T.J, Van de Voorde J. et al. Endothelial dysfunction in diabetes. Br J Pharmacol 2000;130:963-974.
- Nevelsteen I., Van den Bergh A., Van der Mieren G. et al. NO-dependent endothelial dysfunction in type II diabetes is aggravated by dyslipidemia and hypertension, but can be restored by angiotensinconverting enzyme inhibition and weight loss. J Vasc Res 2013; 50(6):486-497.
- Попова Л.В., Николаев К.Ю., Николаева А.А. и др. Роль оценки метаболического синдрома и сосу дистой реактивности к вазоактивным веществам в профилактике и лечении атеросклероза и его осложнений. Патология кровообращения и кардиохирургия 2006; 1: 58-61.
- Николаев К.Ю., Пархоменко Е.И., Лифшиц Г.И. и др. Воспроизводимость показателей эндотелий-зависимой сосудистой реактивности микроциркуляторного русла. Омский научный вестник (приложение) 2005; 1: 198-200.
- Николаева А.А., Николаев К.Ю., Отева Э.А., Гичева И.М. Новые медицинские технологии в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Новосибирск, 2007.
- Heygate K.M., Lawrence I.G., Bennett M.A., Thurston H. Impaired endothelium-dependent relaxation in isolated resistance arteries of spontaneously diabetic rats. Br J Pharmacol 1995;116(8): 3251-3259.
- Zhu N., Liu B., Luo W. et al. Vasoconstrictor role of cyclooxygenase-1-mediated prostacyclin synthesis in non-insulin-dependent diabetic mice induced by high-fat diet and streptozotocin. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014; 307(3):H319-H327.
- Киреева В.В., Кох Н.В., Лифшиц Г.И., Апарцин К.А. Дисфункция эндотелия как краеугольный камень сердечно-сосудистых событий: молекулярно-и фармакогенетические аспекты. Российский кардиологический журнал 2014; 10 (114): 64-68.
- Цыганкова О.В., Платонов Д.Ю., Бондарева З.Г. и др. Ишемическая болезнь у женщин: патогенетические и патоморфологические особенности формирования и клинического течения. Проблемы женского здоровья 2013; 8 (4): 50-59.
- Цыганкова О.В., Николаев К.Ю., Федорова Е.Л., Бондарева З.Г. Обмен половых гормонов в организме мужчины через призму кардио-васкулярного риска. Атеросклероз и дислипидемии 2014; 1(14): 17-25.