НУТРИГЕНЕТИЧЕСКИЙ ТЕСТ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ: ЦЕЛИ И ВОЗМОЖНОСТИ

Полный текст

Введение Изменения нуклеотидной последовательно- сти в гене могут привести к изменению свойства белка (от незначительного до критического), например, рецептора или фермента, что может привести к изменению метаболизма углеводов, жиров или некоторых нутриентов. Нутригене- тика - наука о влиянии генетически обусловлен- ных различий на усвоение питательных веществ и их метаболизм. Основная задача нутригенетического теста - идентификация вариантов генов, связанных с дифференциальным ответом на питательные вещества и с более высокой восприимчивостью к заболеваниям, связанным с питанием. Иссле- дования полногеномного анализа ассоциаций (GWA), такие как консорциум GIANT (Genetic Investigation of Anthropometric Traits), вклю- чивший 270000 европейцев, позволил выявить конкретные полиморфные варианты генов, с высокой вероятностью влияющие на индекс массы тела (ИМТ) [1, 2]. Количество публи- каций по данной проблеме постоянно возрас- тает, таким образом, увеличивается объектив- ность и степень достоверности нутригенетиче- ских рекомендаций. На данный момент накоплена информация о большом количестве редких аллельных вари- антов, достоверно влияющих на метаболизм нутриентов, на пищевое поведение и особенно- сти работы мышечной ткани. Благодаря генетическому тестированию можно выявить факторы риска различных сер- дечно - сосудистых и эндокринных заболева- ний и состояний дефицита, либо избытка нутри- ентов в организме, которые можно корректиро- вать с помощью диетотерапии, и подобрать наи- более актуальные для пациента рекомендации. Наличие риска не означает, что он обязательно реализуется. Однако информация о нем помо- жет подобрать индивидуальные рекомендации, отвечающие физиологическим особенностям организма пациента [3]. Причины повышения веса, связанные с осо- бенностями пищевого поведения. По результатам генетического тестирования можно судить о наличии у пациента склонности к перееданию, склонности к перекусам, склон- ности к компульсивному употреблению пищи при отсутствии чувства голода. Так, редкий вариант гена FTO, кодирующего альфа-кетоглутарат-зависимую диоксигеназу, достоверно ассоциирован с повышением массы тела. Считается, что его действие связано с регу- ляцией потребления калорий, поэтому людям с мутацией этого гена сложнее контролиро- вать объем порции и позже приходит ощущение сытости [4]. Ген MC4R кодирует рецептор мела- нокортина 4, синтезируется в головном мозге и регулирует аппетит и чувство насыщения через лептиновый механизм регуляции. Наличие у пациента редкого аллеля этого гена приводит к резистентности к лептину [5]. Пациенты, имеющие редкий аллельный вари- ант одного из этих генов, более склонны к перее- данию за счет позднего наступления насыщения. С другой стороны, некоторые генетические варианты связаны с более ранним наступлением чувства голода. К таким генам относятся: BDNF - кодирует нейротрофический фактор, индуцируемый мозгом, регулирует пище- вое поведение, стимулирует расходование энер- гетических ресурсов [6]. Ген LEPR кодирует рецептор к лептину. Изменение его структуры может приводить к сниженной чувствительности к лептину и нару- шениям регуляции чувства насыщения [7]. Психогенное переедание (гиперфагиче- ская реакция на стресс) - расстройство приёма пищи, представляющее собой переедание при стрессовых ситуациях, приводящее к появле- нию лишнего веса. В частности, такая реакция объясняется склонностью к более низким уров- ням дофамина. Также переедание может быть связано с малым количеством рецепторов допамина D2 в мозге, что вызвано аллелем Taq1A1. Также, с нарушением работы этих рецепторов связана наркотическая и алкогольная зависимость, а также пристрастие к азартным играм. При носительстве хотя бы одного неблаго- приятного генетического варианта рецептора DRD2 проявляется склонность к импульсив- ному приему пищи в ответ на стрессовые состо- яния. В исследовании подростки с неблагопри- ятным генотипом более склонны к употребле- нию психотропных веществ [8]. Причины повышения веса, связанные с осо- бенностями метаболизма Особенности жирового обмена Определение генетических маркеров, влия- ющих на липидный обмен, позволяет оценить индивидуальный риск гиперлипидемии, кото- рая лежит в основе атеросклероза и ишемичес- кой болезни сердца [9]. Кроме того, наруше- ния всасывания, распределения и мобилизации жирных кислот из адипоцитов влияют на риск избыточной массы тела и необходимость огра- ничивать жиры определенного класса (насы- щенные, полиненасыщенные или мононенасы- щенные). Так, вариации в гене транслоказы жирных кислот (FABP2) отчасти отвечают за эффек- тивность потери массы тела при низкожировых диетах, при желании снизить вес[10]. Продукт гена APOE - аполипопротеин Е - участвует в производстве, транспорте и утили- зации холестерина в организме. ApoE обладает антиатерогенным действием, непосредственно влияя на клиренс ремнантов ЛПОНП богатых холестерином - ЛППП, тем самым уменьшая уровень холестерина в плазме. Изменения в этом гене могут снижать эффект аполипопротеина Е и увеличивать ЛПОНП в плазме крови [11]. Ген LPL кодирует липопротеинлипазу, кото- рая осуществляет гидролиз триглицеридов, и отцепляет жирные кислоты, входящих в состав хиломикрон и ЛПОНП. В конечном итоге, липопротеинлипаза регулирует уровень ТГ в крови, обеспечивая энергетические потребности тканей. Изменения в этом гене могут приводить к гипертриглицеридемии [12]. Особенности углеводного обмена Определение генных маркеров, влияющих на углеводный обмен, позволяет оценить инди- видуальный риск повышения уровня глюкозы в крови и резистентности к инсулину. Продукт гена TCF7L2 участвует в гомео- стазе глюкозы крови через взаимодействие с геном проглюкагона. Контролирует экспрес- сию проглюкагона в L-клетках тонкого кишеч- ника. При изменении его структуры может чаще наблюдается предрасположенность к инсули- норезистентности и сахарному диабету 2 типа [13]. В свою очередь, при инсулинорезистент- ности страдают важнейшие функции эндотелия, что проиводит к спазму сосудов и увеличению сердечно-сосудистых рисков [9, 14]. INS - ген, кодирующий инсулин. Носитель- ство аллелей класса III в гене INS связано с уве- личенным синтезом инсулина. У лиц-носителей аллелей класса III повышен риск развития абдо- минального ожирения и сахарного диабета 2-го типа [15]. Ген ADRB2 кодирует бета-адренорецептор 2 типа, присутствует на мембранах клеток гладкой мускулатуры и в жировых клетках. В2-адренорецепторы участвуют в мобилизации жира из жировых клеток для производства энер- гии в ответ на гормоны, (адреналин, норадрена- лин), в печени стимулируют гликогенолиз и выход глюкозы в кровь для восполнения энергетических потребностей работы мышц. По наличию измене- ний в этом гене можно косвенно судить об эффек- тивности низкоуглеводных диет [16, 17]. Особенности влияния физической нагрузки на массу тела Варианты бета-адренорецепторов, кодируе- мых генами ADRB2 и ADRB3 обеспечивают раз- нообразие эффектов при физической нагрузке. У носителей вариантов ADRB2 16Gly и ADRB3 64Arg для сжигания запасов необходимы боль- шие дозы адреналина, что может быть достиг- нуто во время высокоинтенсивных интерваль- ных тренировок [17]. Известно влияние генетической предраспо- ложенности на формирование спринтерских и стайерских качеств. Это обусловлено содержа- нием красных и белых волокон в мышце. Полиморфизм гена белка мышц - альфа-актина3 (ACTN3) R/X один из важных генетических маркеров. Альфа-актин 3 - компонент белых (быстрые, F-волокна) мышечных волокон, при наличии Х варианта белок не образуется. Быстрые волокна рассчитаны на высокую ско- рость и силу сокращения, но при этом они не могут сокращаться долго, так как работают на запасах креатинфосфата и гликогена [18]. Особенности метаболизма некоторых нутриентов Генетические особенности обмена билиру- бина, железа Синдром Жильбера (идиопатическая неконъ- югированная гипербилирубинемия) характери- зуется умеренным периодическим повышением содержания несвязанного (непрямого) билиру- бина в крови вследствие нарушения перевода билирубина в его растворимую форму (присо- единение глюкуроновой кислоты ферментом глюкуронилтрансферазой, кодируемой геном UGT1A1). Это может сопровождаться ухудше- нием самочувствия, снижением работоспособ- ности, диспепсическими явлениями. У людей с клиническими проявлениями синдрома Жиль- бера повышен риск развития желчнокаменной болезни, при отсутствии своевременной профи- лактики [19]. Наследственный гемохроматоз - врождён- ное нарушение метаболизма железа у чело- века, ведущее к нерегулируемому накоплению железосодержащих пигментов в печени, эндо- кринных железах, суставах, мышцах. Наличие нескольких полиморфизмов в гене HFE могут привести к развитию этого заболевания [20]. Таким образом, пациент может получить персонализированные рекомендации благодаря выявленным индивидуальным рискам. В таблице 1 представлены возможные инди- видуальные риски и рекомендации, которые может получить пациент, если тот или иной риск будет повышен, согласно результатам нутриге- нетического теста. Нутригенетический тест может являться вспомогательным исследованием при необхо- димости назначения медикаментозной терапии ожирения. Если пациенту по результатам при- ема диетолога могут быть назначены как сибу- трамин, так и орлистат, можно ориентироваться на результаты нутригенетического анализа: при наличии генетических маркеров, связанных с нарушением пищевого поведения, мы отдадим предпочтение сибутрамину (при отсутствии Выявленные риски и рекомендации Таблица 1 Выявленный риск Интерпретация Ссылка Особенности пищевого поведения Склонность к перееданию (позднее ощущение насыщения) Ограничить порцию, дольше пережевывать пищу [4, 5] Склонность к перекусам (раннее наступление чувства голода) Тщательно соблюдать график приема пищи При невозможности удержаться от внеочередного перекуса необходимо держать под рукой для перекусов продуты, бога- тые клетчаткой - свежую морковь, яблоки, огурцы [6, 7] Склонность к компульсивному упо- треблению пищи при отсутствии чувства голода Обратить внимание пациента на возможную склонность зае- дать стресс Консультация специалиста по работе с пищевой зависимостью Ожидаемо более позднее наступление результата по сравне- нию с другими пациентами [8] Жировой обмен Повышена вероятность усиленного всасывания жиров в тонком кишеч- нике Рекомендовать питание, содержащее пониженное количество жиров [10] Риск гипертриглицеридемии Рекомендовать употребление Омега-3 полиненасыщенных жирных кислот с пищей [21] Риск гиперхолестеринемии за счет нарушения окисления жирных кис- лот и метаболизма липопротеинов У таких пациентов эффективность низкожировой диеты будет снижена При повышении ХС в крови целесообразно добавить липид- снижающую терапию [11] Склонность к сниженному накоп- лению липидов в адипоцитах даже при рационе, содержащем большое количество жиров У таких пациентов при избыточной массе тела назначение низкожировых «разгрузочных дней» менее эффективно [12] Углеводный обмен Риск гиперинсулинемии и СД 2 типа снизить потребление «легких» углеводов, добавить в пищу продукты с низким гликемическим индексом [13] Повышенная тяга к сладкому за счет гиперсекреции инсулина Сознательно контролировать потребление «легких» углево- дов, обращать внимание на гликемический индекс продуктов [15] Физическая нагрузка* Риск прогрессивного набора массы тела при гиподинамии Больше, чем другим пациентам, следует рекомендовать повы- шение физической активности [17] Риск быстрого наступления мышеч- ной усталости из-за особенностей образования актина (укороченная молекула актина) Рекомендовать интервальные нагрузки [18] Диагностика предрасположенности к доброкачественной гипербилирубинемии (синдром Жильбера) Предрасположенность к доброкаче- ственной гипербилирубинемии Консультация гастроэнтеролога Обследование ближайших родственников пациента Исключить алкоголь, ограничить употребление лекарств Антибиотики строго по показаниям, в случае, когда без них обойтись нельзя. Избегать физических перегрузок (привычные умеренные физические нагрузки допустимы). Диета: Исключить жирные сорта мяса и консервы в период обострений. [19] Диагностика предрасположенности к гемохроматозу Нарушение метаболизма железа: предрасположенность к гемохрома- тозу - нерегулируемому накопле- нию железосодержащих пигмен- тов в печени, эндокринных железах, суставах, мышцах Рекомендовать проведение общего анализа крови Консультация гематолога [20] *Окончательный план физической активности определяется с учетом состояния пациента и сопутствующих заболеваний противопоказаний), а при наличии склонности к усиленному всасыванию жиров в кишечнике можно выбрать орлистат. Врач может дать пациенту много различ- ных рекомендаций. Нутригенетический тест позволяет оптимизировать и персонализи- ровать список рекомендаций с учетом гене- тических, и, следовательно, физиологиче- ских особенностей организма каждого паци- ента.

Об авторах

Елена Михайловна Зеленская

Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН

Email: helenzlnsk@gmail.com
младший научный сотрудник ИХБФМ СО РАН 630090, г. Новосибирск, проспект Ак. Лаврентьева,8

Наталья Викторовна Кох

Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН

Email: natalikokh@gmail.com
научный сотрудник ИХБФМ СО РАН

Анастасия Александровна Слепухина

Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН

Email: creobrain@gmail.com
научный сотрудник ИХБФМ СО РАН

Галина Израилевна Лифшиц

Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН

Email: gl62@mail.ru
д.м.н.,профессор ИХБФМ СО РАН

Список литературы

Дополнительные файлы