Antigenotoxic activity of apigenin, naringenin, and hesperetin in vivo: tissue specificity of effects

Full Text

Обоснование

Генотоксичность, вызываемую экзогенными и эндогенными агентами различной природы (генотоксикантами), рассматривают как один из наиболее общих механизмов цитотоксичности и этиопатогенетических факторов возникновения и развития онкологических, сердечно-сосудистых, нейропсихических заболеваний, сахарного диабета, бесплодия, невынашивания беременности и других патологий [1].

Идея использования антигенотоксикантов для профилактики генотоксичности и связанных с ней заболеваний неоднократно обсуждалась в литературе [2]. Существенным ограничением широкого применения антигенотоксикантов для защиты генома человека является недостаточность сведений о тканеспецифичности их действия. Для подавляющего большинства антигенотоксикантов протекторная активность выявлена в цитогенетических тестах в активно пролиферирующих тканях [1, 2]. Появление методических возможностей регистрации генотоксичности в непролиферирующих тканях [3] не только позволило решить эту проблему, но также открыло новые возможности в области поиска таргетных антигенотоксикантов – средств направленной защиты определенных органов/тканей [4].

Таргетные антигенотоксиканты востребованы для защиты нецелевых органов/тканей от цито- и генотоксических воздействий при проведении противоопухолевой терапии [5]. Последняя сопряжена с риском развития вторых первичных опухолей, являющихся причиной летальных исходов более чем у половины леченых пациентов [6]. Принципиальным условием использования таких антигенотоксикантов в онкологии является отсутствие влияния на целевую противоопухолевую активность. Это может быть достигнуто путем подбора антигенотоксикантов с заданными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. Возможность подобной таргетной антигенотоксической защиты была недавно экспериментально продемонстрирована на примере способности беталаинов избирательно защищать клетки печени и желудочно-кишечного тракта от генотоксических воздействий [7].

Темозоломид – монофункциональный алкилирующий агент второго поколения, который наиболее широко используется для цитостатической терапии высокозлокачественных опухолей головного мозга. Его применение приводит к развитию миелосурпессии и апластической анемии, а при длительном применении вторичного миелодиспластического синдрома и острого миелоидного лейкоза [8]. Перспективными соединениями для предупреждения эффектов темозоломида являются природные флавоноиды, обладающие антигенотоксической активностью [9], но имеющие ограниченную способность преодолевать гематоэнцефалический барьер [10], что снижает вероятность их влияния на целевую генотоксическую/противоопухолевую активность цитостатика.

Целью настоящего исследования явилась оценка тканеспецифичности антигенотоксической активности флавона апигенина и флавононов нарингенина и гесперетина по отношению к эффектам темозоломида в разных тканях мышей методом ДНК-комет, а также цитогенетическая оценка антигенотоксического эффекта этих соединений в клетках костного мозга мышей, подвергнутых воздействию генотоксикантов с различными механизмами действия.

 

Материалы и методы

Эксперименты выполнены на половозрелых самцах мышей F₁ (CBA×C57Bl/6) массой 20–22 г, в возрасте 8–9 недель, полученных из питомника ФГБУН «НЦБМТ» ФМБА России, филиал «Столбовая». Животных содержали в условиях вивария ФГБНУ «ФИЦ оригинальных и перспективных биомедицинских и фармацевтических технологий» при 12-часовом световом цикле, свободном доступе к воде и полнорационному гранулировано-экструдированному комбикорму «Профгрызун» (Россия). Условия содержания животных и работы с ними соответствовали требованиям Директивы 2010/63/EU Европейского Парламента и Совета ЕС о защите животных, используемых в научных целях и рекомендации №33 Евразийской экономической комиссии от 14 ноября 2023 года «Руководство по работе с лабораторными (экспериментальными) животными при проведении доклинических (неклинических) исследований». Животных подвергали эвтаназии путем цервикальной дислокации.

Генотоксиканты темозоломид (ТМ) (Macklin, КНР), циклофосфамид (ЦФ) (Cayman Chemical, США), диоксидин (ДН) (Валента-Фарм, Россия) и метилметансульфонат (ММС) (Sigma-Aldrich, США) вводили внутрибрюшинно в виде водного раствора, одновременно с последним введением предполагаемых антигенотоксикантов. В отдельном эксперименте АП вводили однократно через 1 час после введения ТМ. Мышам контрольных групп вводили перорально 0.5% раствор карбоксиметилцеллюлозы, трехкратно, с интервалом 24 часа между введениями.

Апигенин (АП), нарингенин (НГ) и гесперетин (ГТ) (Macklin, КНР) в виде суспензии в 0.5% растворе карбоксиметилцеллюлозы вводили внутрижелудочно, трехкратно, с интервалом 24 часа между введениями. Выбор режима обработки с многократным введением определялся низкой биодоступностью соединений, выбор доз основывался на экспериментальных сведениях об их биологической активности in vivo [9].

Оценку поврежденности ДНК в клетках костного мозга, печени, почек, головного мозга и прямой кишки проводили методом ДНК-комет в щелочной версии в соответствии с рекомендациями [11]. Животных подвергали эвтаназии через 3 часа после введения темозоломида. Микропрепараты ДНК-комет окрашивали флуоресцирующим красителем SYBR Green I (1:10000 в ТЕ-буфере (рН 8.5) в 50% глицерине) в течение 30 минут. Изображения с микропрепаратов получали на эпифлуоресцентном микроскопе Микмед-2 12T («Ломо», Россия), совмещенном с цифровой камерой высокого разрешения (VEC-335, «ЭВС», Россия), при увеличении ×200. Анализ ДНК-комет проводили с использованием программного обеспечения CASP 1.2.2. [12]. В качестве показателя поврежденности ДНК использовали процентное содержание ДНК в хвосте ДНК-комет (%ДНК в хвосте). Экспериментальные группы включали по 5 животных, с каждого микропрепарата анализировали не менее 100 ДНК-комет. В качестве статистической единицы использовали медианное значение показателя %ДНК в хвосте для одного органа/ткани от одного животного. Полученные данные подвергали однофакторному дисперсионному анализу (one-way ANOVA) с последующим post-hoc анализом с использованием критерия Даннета для множественных сравнений. Если распределение в группах отличалось от нормального (критерий Шапиро-Уилка) и/или выявлялись отличия в дисперсиях (критерий Барлетта), в соответствии с рекомендуемыми подходами к статистической обработке данных метода ДНК-комет проводили логарифмическое преобразование исходных показателей с последующим анализом с использованием критерия Даннета [13]. Оценку статистической значимости различий между контрольной группой и группой «темозоломид» проводили с использованием одностороннего U-критерия Манна-Уитни. Результаты представлены в виде среднего и стандартного отклонения.

При анализе в отдельную группу выделяли атипичные ДНК-кометы с практически отсутствующей головой и широким диффузным хвостом, являющихся косвенным свидетельством цитотоксичности [14]. Уровень атипичных ДНК-комет подсчитывали в процентах на 500 проанализированных ДНК-комет. Для оценки статистической значимости различий между группами использовали критерий χ2. Результаты представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения.

Для цитогенетического анализа животных подвергали эвтаназии через 24 часа после введения генотоксиканта. За 2,5 часа до эвтаназии животным вводили колхицин в дозе 4 мг/кг для подавления формирования ахроматинового веретена клеточного деления и накопления метафаз. Цитогенетические препараты костного мозга бедренных костей готовили суховоздушным методом [15]. Окраску препаратов производили азур-эозином. Анализ проводили на микроскопе Standart-20 (Carl Zeiss, Германия) при маслоиммерсионном увеличении ×1000. Учитывали клетки с ахроматическими пробелами (гепами), хроматидными и хромосомными фрагментами, обменами различного типа [16]. В отдельную категорию выделяли метафазы с множественными повреждениями, имеющие более пяти хромосомных аберраций. Каждая экспериментальная группа включала по 5 животных, от каждого животного анализировалось по 100 метафаз. Статистическую обработку данных проводили с использованием φ – критерия (углового преобразования) Фишера путем сравнения долей аберрантных метафаз между группами. Результаты представлены в виде среднего и его ошибки.

Антигенотоксический эффект (АЭ) вычисляли по формуле:

 

 

 

где Эг – эффект (%ДНК в хвосте или поврежденных метафаз) при введении генотоксиканта, Эгс – эффект при введении генотоксиканта и флавоноида.

Результаты

В проведенных экспериментах применяли ТМ в дозе 50 мг/кг, что с учетом межвидового пересчета доз соответствует суточной терапевтической у человека. Данная доза генотоксиканта вызывала достоверное повышение уровня повреждений ДНК во всех исследованных органах, причем наиболее выраженный эффект наблюдался в печени и почках (табл. 1). Помимо генотоксического действия в почках отмечался цитотоксический эффект, проявлявшийся увеличением доли атипичных ДНК-комет до 44%.

АП в дозах 25 и 50 мг/кг снижал поврежденность ДНК в клетках костного мозга и печени, в дозе 25 мг/кг в почках, и в дозах 5 и 50 мг/кг в прямой кишке. Во всех использованных дозах АП уменьшал уровень атипичных ДНК-комет в почках. Антигенотоксического действия АП в клетках головного мозга не выявлено. НГ проявил антигенотоксическое действие в клетках костного мозга и головного мозга в дозах 50 и 100 мг/кг, в клетках прямой кишки в дозах 25 и 50 мг/кг. В остальных органах НГ не снижал индуцированную ТМ поврежденность ДНК. Антигенотоксическая активность ГТ в клетках почек, головного мозга и прямой кишки наблюдалась во всех использованных дозах. В костном мозге защитные эффекты выявлены в дозах 25 и 50 мг/кг. В клетках печени ГТ оказался не эффективен.

Цитогенетический анализ в клетках костного мозга выявил протекторную активность по отношению к эффектам ТМ у всех трех соединений во всех исследованных дозах (табл. 2). Наибольший антигенотоксический эффект для АП выявлен в дозе 25 мг/кг (73%), для НГ и ГТ в дозе 100 мг/кг (75% и 55%, соответственно). АП при введении через час после ТМ также проявлял антигенотоксическое действие, снижая цитогенетические эффекты генотоксиканта на 47–51%.

Для определения спектра антигенотоксической активности АП и НГ были проведены дополнительные цитогенетические исследования с применением модельных генотоксикантов, различающихся по механизму действия (табл. 3). АП в дозе 25 мг/кг снижал генотоксические эффекты ЦФ и ММС, а в дозах 5 и 25 мг/кг – ДН. В дозах 50 и 100 мг/кг НГ демонстрировал значимую антигенотоксическую активность в отношении ЦФ-индуцированных повреждений, однако не оказывал защитного эффекта против генотоксического действия ДН.

 

Обсуждение

 Результаты исследования показали, что АП, НГ и ГТ обладают тканеспецифической антигенотоксической активностью против эффектов ТМ. Все три соединения проявили защитное действие в клетках костного мозга, оцененное по двум конечным точкам –поврежденности ДНК и частоте хромосомных аберраций. АП продемонстрировал также способность снижать вызванные ТМ цитогенетические повреждения в условиях постобработки. Аналогичные свойства ранее были показаны для 7-О-гликозида ГТ – геспередина, который при введении через 24 часа после цисплатина уменьшал количество микроядер, индуцированных этим генотоксикантом в костном мозге мышей [17].

Антигенотоксичность АП выявлена в клетках печени, почек и прямой кишки. В прямой кишке АП в дозах 5 и 50 мг/кг снижал повреждение ДНК до уровня контрольной группы. В почках соединение уменьшало количество атипичных ДНК-комет, при этом в дозе 25 мг/кг этот показатель достигал контрольных значений, что свидетельствует о выраженной цитопротекторной активности. Согласно данным Siddique et al. АП также способен снижать повреждение ДНК, вызванное N-нитрозодиэтиламином в костном мозге, печени и клетках крови мышей [18].

НГ и ГТ продемонстрировали антигенотоксическую активность в клетках головного мозга и прямой кишки, ГТ также в почках, однако в печени эффект у обоих соединений отсутствовал. Для гликозида НГ – нарингина – в литературе описана его способность снижать повреждение ДНК, вызванное даунорубицином в гепатоцитах и кардиомиоцитах мышей [19], и митомицином С в клетках печени, почек и головного мозга [20]. Отсутствие защитного действия НГ на печень в настоящем исследовании, вероятно, обусловлено различиями в экспериментальных условиях. В цитируемых работах применялись значительно более высокие дозы нарингина (до 500 мг/кг) [19] или использовалось внутрибрюшинное введение, обеспечивающее повышенную биодоступность соединения [20].

В цитогенетическом тесте антигенотоксическая активность АП установлена также в отношении индуктора сшивок ДНК-ДНК ЦФ, монофункционального алкилирующего агента ММС и генотоксиканта с прооксидатным механизмом действия ДН. Уменьшение под действием АП цитогенетических эффектов ЦФ наблюдали в работе Bokulić и et al. [21]. АП снижал частоту хромосомных аберраций, индуцированных митомицином С в костном мозге мышей [22]. Для НГ установлена способность уменьшать индуцируемую ЦФ частоту хромосомных аберраций. В условиях 5-дневной предобработки НГ снижал поврежденность ДНК, уровень хромосомных аберраций и микроядер в клетках костного мозга мышей, подвергнутых действию оксоплатина [23].

Анализ полученных результатов и литературных данных показывает, что антигенотоксические эффекты АП, НГ и ГТ не имеют дозовой зависимости, либо она носит нелинейный характер. Причина этого очевидно комплексна и обусловлена особенностями их фармакокинетики, мета-/катаболизма и молекулярными механизмами биологической активности. АП, НГ и ГТ характеризуются низкой биодоступностью (<10%), что в первую очередь связано с ограниченной всасываемостью в кишечнике [24]. Абсорбция флавонов и флавононов проходит в тонком кишечнике, главным образом путем пассивной диффузии, в меньшей степени за счет активного транспорта с участием специализированных мембранных переносчиков [24]. При увеличении дозировки всасываемость снижается вследствие насыщения транспортных систем и активации эффлюксных транспортеров P-гликопротеина, MRP1/2 или BCRP [24, 25]. Так, в прямой кишке АП продемонстрировал защитный эффект в дозах 5 и 50 мг/кг, однако в промежуточной дозе 25 мг/кг, показавшей максимальную эффективность в других исследуемых тканях, оказался не активен, что может свидетельствовать об оптимальной всасываемости АП из кишечника в этой дозе. Активация эффлюксных транспортеров предположительно лежит в основе низкой проницаемости ГЭБ для большинства флавоноидов [10].

Несмотря на низкую системную биодоступность АП, НГ и ГТ продемонстрировали антигенотоксические эффекты, сравнимые или превышающие таковые для большинства известных антигенотоксикантов, в том числе синтетической природы [1]. Кроме того, АП проявил протекторную активность по отношению к повреждающим эффектам всех использованных в исследовании генотоксикантов и к эффектам митомицина С [18], N-нитрозодиэтиламина [22] и бенз[а]пирена [26], а НГ – по отношению к эффектам ТМ, ЦФ, даунорубицина [19], митомицина С [20] и оксоплатина [23]. Совокупность этих данных позволяет предположить существование, помимо антиоксидантного [9], общего универсального механизма реализации антигенотоксического потенциала у исследованных соединений. Особый интерес представляет их способность в относительно низких концентрациях модулировать ключевые сигнальные каскады, участвующие в клеточном ответе на стрессорные воздействия, включая повреждение ДНК [27]. Ведущая роль в этом процессе принадлежит Nrf2-сигнальному пути, который контролирует экспрессию ферментов детоксикации и антиоксидантной защиты [28, 29], регуляцию систем репарации ДНК [30] и обеспечивает баланс между клеточной пролиферацией и гибелью [27, 29].

Таким образом для АП, НГ и ГТ установлена антигенотоксическая активность по отношению к повреждающим эффектам генотоксикантов с различными механизмами действия. Способность АП и ГТ проявлять антигенотоксическую активность при постобработке позволяет использовать их для защиты организма после генотоксического воздействия, что значимо увеличивает их практическую ценность. Учитывая важную роль повреждений ДНК в нейродегенеративных процессах [31], наличие у НГ и ГТ антигенотоксической активности в головном мозге предполагает потенциальную нейропротекторную активность этих соединений. Очевидны перспективы дальнейшего поиска высокоэффективных антигенотоксикантов, в том числе таргетного действия, в ряду природных флавонов и флавононов и/или их синтетических производных.

АП не проявляет защитных эффектов в клетках головного мозга, но при этом демонстрирует выраженную антигенотоксическую и цитопротекторную активность в органах-мишенях побочного действия ТМ, прежде всего в костном мозге. Это свойство определяет его перспективным кандидатом для разработки в качестве сопроводительного средства, защищающего нецелевые ткани от генотоксического воздействия и тем самым снижающего побочные эффекты при цитостатической терапии опухолей головного мозга. Исследования в этом направлении должны быть сосредоточены, в первую очередь, на улучшении биодоступности АП.

Таблица 1. Влияние апигенина, нарингенина и гесперетина на индуцируемую темозоломидом поврежденность ДНК у мышей

 

Группа	%ДНК в хвосте (M±SD) /АЭ (%)
	костный мозг	печень	почки	головной мозг	прямая кишка
Контроль	1,0±0,6	2,0±0,5	1,7±0,8 (4,6±1,5%) а	1,2±0,5	3,0±1,8
ТМ 50 мг/кг	6,8±1,6*	16,5±1,6*	14,2±2,7* (36,6±2,1%)&	9,1±0,9*	8,7±2,7*
+ АП 5 мг/кг	5,3±0,9	17,2±3,5	11,2±2,0 (15,7±3,6%&&)	11,5±2,3	2,7±1,5**/100^
+ АП 25 мг/кг	2,3±1,5**/66	5,8±0,9**/65	7,1±4,0**/50 (4,6±2,7%&&)	8,3±1,9	11,7±5,4
+ АП 50 мг/кг	3,3±1,1**/52	11,4±2,2#/31	11,6±5,2 (20,1±8,8%&&)	7,0±2,3	2,8±0,8**/100^
Контроль	1,3±0,2	3,6±0,4	1,8±0,3 (8,8±2,1%)	0,9±0,3	2,0±1,0
ТМ 50 мг/кг	5,6±1,3*	14,8±4,5*	11,8±1,9* (23,2±6,0%&)	9,1±1,5*	10,3±2,2*
+ НГ 25 мг/кг	4,1±1,1	14,7±3,5	11,6±3,4 (31,3±6,2%)	7,7±1,7	5,3±1,3#/49
+ НГ 50мг/кг	2,9±0,7#/48	11,0±1,5	9,6±1,8 (22,6±5,2%)	5,1±0,9#/44	4,8±1,5**/54
+ НГ 100 мг/кг	2,1±1,0**/62	13,8±1,8	9,2±1,8 (24,6±6,1%)	6,7±1,9@/26	11,2±2,1
Контроль	1,9±0,5	2,4±0,7	2,2±0,8 (6,5±2,2%)	1,9±0,6	2,8±0,7
ТМ 50 мг/кг	6,2±0,7*	11,1±1,5*	12,6±2,6* (44,0±3,4%)	6,5±0,7*	9,4±2,2*
+ ГТ 25 мг/кг	4,8±0,7@/23	9,1±0,5	8,4±0,5**/33 (34,5±5,1%&&)	3,8±0,6**/42	5,7±0,9**/39
+ ГТ 50 мг/кг	4,7±0,6@/23	10,6±2,2	9,0±0,8#/29 (38,5±4,3%)	5,0±0,5@/23	5,0±0,2**/47
+ ГТ 100 мг/кг	5,3±0,4	11,4±2,5	8,7±0,4#/31 (40,3±8,3%)	4,6±0,9@/29	6,4±1,2#/32

 

Примечание: АП – апигенин; НГ – нарингенин; ГТ – гесперетин; ТМ – темозоломид; АЭ – антигенотоксический эффект; ^а – атипичных ДНК-комет (M±SD); ^* – по сравнению с контролем (критерий Манна-Уитни); ^** – по сравнению с эффектом ТМ (критерий Даннета для множественных сравнений); ^& – по сравнению с контролем (критерий χ2); ^&& – по сравнению с эффектом ТМ (критерий χ2); ^{^} – по сравнению с контролем (критерий Манна-Уитни). Доля атипичных ДНК-комет представлена только для почек, поскольку в остальных органах/тканях не наблюдалось увеличения их содержания под воздействием темозоломида. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 2. Влияние апигенина, нарингенина и гесперетина на цитогенетические эффекты темозоломида в клетках костного мозга мышей

 

Группа	на 100 клеток					Метафаз с аберрациями (M±SE, %)	АЭ (%)
	гепов	хроматидных фрагментов	хромосомных фрагментов	обменов	метафаз с МПа
Контроль	0	0,4	0	0	0	0,4±0,3
ТМ 50 мг/кг	1,0	12,0	0	0,8	2,8	14,2±1,6#
+ АП 5 мг/кг	0,2	6,2	0,2	0,8	0,4	6,8±1,1**	52
+ АП 25 мг/кг	0,4	3,4	0,2	0,2	0,4	3,8±0,9*	73
+ АП 50 мг/кг	0,2	6,0	0	0,4	1,6	7,2±1,2*	49
ТМ 50 мг/кг	0,8	7,8	0.6	0,2	0,6	8,8±1,3#
+ НГ 25 мг/кг	1,2	2,6	0	0,2	0,4	4,0±0,9**	55
+ НГ 50 мг/кг	0,5	4,3	0	0,3	0,5	4,5±1,0**	49
+ НГ 100 мг/кг	0,2	2,0	0,2	0	0	2,2±0,7*	75
ТМ 50 мг/кг	0,8	6,6	0,4	0,4	1,0	8,8±1,3#
+ ГТ 25 мг/кг	0,6	4,8	0	0,4	0,4	5,4±1,0***	39
+ ГТ 50 мг/кг	0	3,6	0	0,2	0,6	4,2±0,9**	52
+ ГТ 100 мг/кг	0,6	3,2	0	0,2	0,6	4,0±0,9**	55
введение АП через 1 час после ТМ
ТМ 50 мг/кг	0,4	8,8	0	0,6	0,8	8,6±1,3#
+ АП 5 мг/кг	0	3,4	0	0,4	1,0	4,6±0,9***	47
+ АП 25 мг/кг	0	3,6	0	0	0,6	4,2±0,9**	51
+ АП 50 мг/кг	0,6	2,6	0	0,4	0,6	4,2±1,2**	51

 

Примечание: АП – апигенин; НГ – нарингенин; ГТ – гесперетин; ТМ – темозоломид; АЭ – антигенотоксический эффект; ^а – метафаз со множественными (>5 на метафазу) повреждениями хромосом; ^# – p<0.001 по сравнению с контролем; ^* – р<0.001, ^** – р<0.01 и ^*** – р<0.05 по сравнению с эффектом темозоломида (угловой φ – критерий Фишера).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 3. Влияние апигенина и нарингенина на цитогенетические эффекты циклофосфамида, метилметансульфоната и диоксидина в клетках костного мозга мышей 

 

Группа	на 100 клеток					Метафаз с аберрациями (M±SE, %)	АЭ (%)
	гепов	хроматидных фрагментов	хромосомных фрагментов	обменов	метафаз с МПа
Контроль	0	0,4	0	0	0	0,4±0,3
ЦФ 20 мг/кг	0,2	12,6	0,2	2,0	2,6	14,6±1,6#
+ АП 5 мг/кг	0,5	12,8	0,3	2,8	4,0	15,3±1,8	0
+ АП 25 мг/кг	0,4	7,4	0	1,6	1,6	9,6±1,3***	34
ДН 250 мг/кг	0	6,5	0	1,0	14,3	19,8±2,0#
+ АП 5 мг/кг	0,2	5,0	0	1,4	7,8	12,2±1,5**	38
+ АП 25 мг/кг	0	2,6	0	0,4	7,4	9,6±1,3*	52
ММС 80 мг/кг	0,4	6,0	0,2	1,6	1,0	8,2±1,2#
+ АП 5 мг/кг	0,2	5,4	0	1,0	0,4	5,6±1,0	0
+ АП 25 мг/кг	0,2	3,0	0	0,6	0,4	3,8±0,9**	54
ЦФ 20 мг/кг	0,4	9,4	0	1,2	3,6	13,0±1,5#
+ НГ 50 мг/кг	0,4	7,4	0	0,4	0,6	7,4±1,2**	43
+ НГ 100 мг/кг	0	3,2	0	0,4	0,6	3,8±0,9*	71
ДН 250 мг/кг	0,4	5,2	0	0,6	11,0	16,4±1,8#
+ НГ 50 мг/кг	0,2	3,8	0,2	0,2	11,8	14,8±1,7	0
+ НГ 100 мг/кг	0,4	3,2	0	0,6	11,6	14,6±1,7	0

 

Примечание: АП – апигенин; НГ – нарингенин; ЦФ – циклофосфамид; ДН – диоксидин; ММС – метилметансульфонат; АЭ – антигенотоксический эффект; ^а – метафаз со множественными (>5 на метафазу) повреждениями хромосом; ^# – p<0.001 по сравнению с контролем; ^* – р<0.001, ^** – р<0.01 и ^*** – р<0.05 по сравнению с эффектом генотоксиканта (угловой φ – критерий Фишера).

 

About the authors

Aliy K. Zhanataev

FEDERAL STATE BUDGETARY SCIENTIFIC INSTITUTION "FEDERAL RESEARCH CENTER FOR INNOVATOR AND EMERGING BIOMEDICAL AND PHARMACEUTICAL TECHNOLOGIES"

Author for correspondence.
Email: zhanataev_ak@academpharm.ru
ORCID iD: 0000-0002-7673-8672
SPIN-code: 7070-0510
Scopus Author ID: 6506103462
Russian Federation

Elena A. Anisina

FEDERAL STATE BUDGETARY SCIENTIFIC INSTITUTION "FEDERAL RESEARCH CENTER FOR INNOVATOR AND EMERGING BIOMEDICAL AND PHARMACEUTICAL TECHNOLOGIES"

Email: anisina_ea@academpharm.ru
ORCID iD: 0000-0002-7542-5658
SPIN-code: 1527-6283
Scopus Author ID: 56014396600
Russian Federation

Alla V. Kulakova

FEDERAL STATE BUDGETARY SCIENTIFIC INSTITUTION "FEDERAL RESEARCH CENTER FOR INNOVATOR AND EMERGING BIOMEDICAL AND PHARMACEUTICAL TECHNOLOGIES"

Email: kulakova_av@academpharm.ru
ORCID iD: 0000-0002-6959-2150
Scopus Author ID: 7006681153

Andrey D. Durnev

FEDERAL STATE BUDGETARY SCIENTIFIC INSTITUTION "FEDERAL RESEARCH CENTER FOR INNOVATOR AND EMERGING BIOMEDICAL AND PHARMACEUTICAL TECHNOLOGIES"

Email: durnev_ad@academpharm.ru
ORCID iD: 0000-0003-0912-7684
SPIN-code: 8426-0380
Scopus Author ID: 7006060753
Russian Federation

References

Supplementary files