The role of archaea in the origin of eukaryotes

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

В концептуальном обсуждении проблем происхождения эукариот в последние годы наметился существенный прогресс, связанный с представлениями о ключевой роли архей в формировании LECA (последнего общего эукариотического предка) [1, 2]. Это стало возможным благодаря открытию новых видов, филумов, некультивируемых таксонов, выявленных с помощью методов метагеномики и геномного анализа единичных клеток, выделенных непосредственно из природных источников. Применение этих методов позволило расширить спектр и масштабы изучения биоразнообразия различных экосистем. Успехи в разработке более совершенных технологий геномного секвенирования и биоинформационного анализа вывели филогеномику на принципиально новый уровень познания путей и закономерностей эволюции биосферы.

В реконструированных геномах недавно открытых групп архей обнаружены гены, ответственные за клеточные системы, присущие эукариотам, что позволило обосновать представления о происхождении эукариот из древних архей, родственных современным видам, входящим в суперфилум TACK, включающий (по первым буквам названий четырех групп) Thaumarchaeota, Aigarchaeota, Crenarchaeota, Korarchaeota [3]. Эукариотподобные гены «разбросаны» по геномам различных групп TACK. На основании этих сведений была предложена гипотеза эукариома [4], согласно которой диспергированность геномов современных видов TACK является следствием редукционной эволюции ветвей, а корневой была древняя архея, обладавшая почти полным набором генов, составивших основу предкового генома сложной клетки LECA. О возможности существования такого близкого к эукариотам архейного предшественника свидетельствуют и данные о геномах некультивируемых архей, выявленных в метагеномных пробах из глубоководных термофильных источников — таксона Lokiarchaeum [5] и группы Asgard [6], включающей порядок Thorarchaeota [7].

В данном кратком обзоре обсуждены аргументы в пользу гипотезы об участии определенной группы архей в происхождении эукариот и рассмотрены сведения о том, какие гены архей и бактерий были интегрированы в геном LECA в ходе симбиотического образования предшественника полноценной эукариотической клетки, содержащей митохондрии, ядро и цитоплазматический аппарат.

ФИЛОГЕНИЯ АРХЕЙ

История филогеномики архей началась в 1990-е гг. с изучения эвриархей и кренархей с использованием 16S рРНК в качестве консервативного филогенетического маркера [8]. В последующие годы был применен более широкий спектр маркеров, в том числе наборы рибосомных белков [9], осуществлено полногеномное секвенирование, использованы новые методы и модели филогенетического анализа, включая сетевые технологии. Различия в топологических схемах, разработанных разными авторами, зависят от выбранного методического подхода. На рис. 1 приведена обобщенная (по данным на 2016 г.) филогенетическая схема, отражающая взаимоотношения трех суперфилумов архей: Euryarchaeota, DPANN, Proteoarchaeota [10–12].

 

Рис. 1. Филогенетические взаимоотношения архей (без указания дистанций между филумами)

 

К Euryarchaeota относят гипертермофильные метаногенные археи, осуществляющие восстановление CO₂ в CH₄ с использованием водорода в строго анаэробных условиях. Метаногены не являются монофилетической группой и составляют два кластера, один из которых (Methanococcales, Methanobacteriales, Thermococcales) филогенетически ближе к некоторым гипертермофильным археям, окисляющим соединения серы (Desulfurococcales, Sulfococcales). В число мезофильных архей, неспособных продуцировать метан, входят галофилы (Halobacteria), возникшие из метаногенных филумов, но живущие в аэробных условиях за счет дыхательных систем, полученных от бактерий путем массивного горизонтального переноса генов [13]. Древние метаногенные термофильные анаэробные археи играли (вместе с ацетогенными бактериями) важную роль на ранних этапах эволюции до появления кислородной атмосферы [14], а мезофильные формы возникли позднее и освоили разнообразные экологические ниши.

Среди архей суперфилума Proteoarchaeota изучены геномы многих таксонов (Aeropyrum, Acidolobus, Thermococcus и др.). Солидный вклад в расшифровку геномов ряда новых видов и порядков Crenarchaeota, выделенных из горячих источников Камчатки и нефтяных месторождений Западной Сибири, внесли российские ученые [15, 16]. Для понимания истоков происхождения эукариот прорывными стали исследования архей суперфилума TACK [3]: Thaumarchaeota [17], Aigarchaeota, представленная видом Caldiarchaeum subterranium [18], Crenarchaeota, Korarchaeota [19]. В эту группу затем был добавлен филум Bathyarchaeota [20]. Самыми близкими к эукариотам по геномным характеристикам и предполагаемому наличию некоторых клеточных систем оказались недавно открытые некультивируемые археи — Lokiarchaeum, обнаруженная в метагеномных пробах из донных отложений, расположенных рядом с гипертермальными участками в арктическом районе океана [5], и представители группы Asgard, выявленные в горячих источниках, подземных водах речных/озерных анаэробных мест обитания. В группу Asgard входят филумы Thorarchaeota, Odinarchaeota, Heimdallarchaeota [6] и ряд обозначенных номерами филогенетически родственных архей. Возможности прямого биохимического изучения некультивируемых видов пока ограничены, но реконструкция их геномов дает информацию о потенциальных клеточных системах, имеющих сходство с эукариотическими.

В отличие от архей TACK и Asgard, обладающих сравнительно большими геномами (2–4 Мб), археи суперфилума DPANN (по первым буквам входящих в него филумов Diapherotrites, Parvarchaeota, Aenigmarchaeota [21], Nanoarchaeota, Nanohaloarchaeota [22, 23]) обладают мелкими клетками и небольшими геномами (0,5–1,0 Мб). В этот суперфилум недавно включены новые порядки — Pacearchaeota и Woesearchaeota [24], названные в честь выдающихся эволюционистов Н. Пэйса (N. Pace) и К. Везе (K. Woese). Геномы некультивируемых архей суперфилума DPANN(PW) обнаружены в метагеномных пробах из разных экологических ниш — морских, пресноводных, гидротермальных, почвенных. Эволюция этой группы архей шла по пути редукции геномов: у многих представителей DPANN(PW) отсутствуют гены синтеза пуринов, аминокислот, кофакторов и др., что указывает на вероятность симбиотического или паразитического образа жизни. В частности, Nanoarchaeum equites является паразитом другой археи Ignicoccus [25]. В филогенетических взаимоотношениях DPANN(PW) с другими суперфилумами много неясного [11, 24], и не исключено, что эта эволюционная ветвь вторична и не могла участвовать непосредственно в образовании предшественника LECA.

ГЕНЫ АРХЕЙ, СХОДНЫЕ С ГЕНАМИ ЭУКАРИОТ

В результате геномного анализа архей суперфилума TACK обнаружены гены, гомологичные или имеющие сходство с генами эукариот. Однако среди представителей этого суперфилума не выявлены таксоны, у которых в одном геноме собраны вместе все эукариотподобные гены. То есть среди них нет прямого предшественника LECA, но в совокупности сведения о геномах всех TACK-родственных групп позволяют предполагать, что именно из этой ветви древних архей возник LECA, а нынешние виды этого суперфилума в процессе длительной эволюции утратили те или иные предковые гены. Впрочем, возможно «диспергированность» эукариома LECA между филумами TACK [4] не обусловлена их редукционной эволюцией, а отражает различия, сохранившиеся от древних форм, из которых путем горизонтального переноса генов эволюционировали более сложные, Loki-подобные линии, интегрировавшие в одном геноме разные генные системы.

В отличие от бактерий археи имеют много общего с эукариотами в организации и функционировании базовых информационных систем репликации, транскрипции, трансляции [4]. Сходство между определенными группами архей и эукариот выявлено в системах цитоскелета и клеточного деления, в некоторых эндосомальных процессах. Как видно из таблицы 1, по сочетанию многих характеристик ближе других к гипотетическому LECA находятся некультивируемые археи Lokiarchaeota [5] и таксоны группы Asgard [6].

 

Таблица 1. Наличие эукариотподобных генов в геномах архей
Eukaryotic-like genes in archaeal genomes

Группы архей

Информационные системы

Клеточное деление, цитоплазматические мембраны

Убикви-тиновая система

белки рибосом

транскрипция

топо-изоме-раза

цитоскелет

ГТФ-азы

ESCRT-комплекс

Белковый домен

-archaeota

S25e

L22e

Elf1

Rpb8

Top1B

FtsZ

актин

I

II

III

Longin

E1/E2

Loki

+

+

+

–

–

+

+

+

+

+

+

+

+

Thor

+

–

+

–

+

+

+

+

–

+

+

–

–

Heimdall

+

+

+

+

–

+

+

+

+

+

+

+

+

Kor

+

–

+

+

–

+

+

–

–

–

–

–

–

Cren

+

–

+

+

–

±

±

–

–

–

±

–

–

Aig

+

–

+

–

+

+

+

–

–

–

+

–

+

Thaum

+

–

–

–

+

+

–

–

–

–

+

–

–

Eury

–

–

+

–

–

+

–

–

–

–

–

–

–

Эукариоты

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

Примечания: ESCRT-комплекс — везикулярные системы лизосомной деградации белков, участие в цитокенезе; Elf1 — фактор элонгации транскрипции; Rpb8 — гомолог субъединицы РНК-полимеразы; Longin — домен белков эндомембранного комплекса; E1/E2 — активирующий и конъюгирующий белки Ub-системы; +/– — не у всех представителей филума

 

В клетках эукариот важную роль играет сложная убиквитиновая система (Ub), регулирующая процессы деградации и модификации белков. Компоненты подобной системы, обнаруженные у некоторых архей (в частности, у Thermoplasmatales, Sulfolobales), имеют малое сходство с аналогичными белками эукариот [27, 28]. Однако в геноме некультивируемой археи Caldiarchaeum subterranium идентифицированы гены Ub-системы, собранные в оперон и обладающие высокой степенью сходства с эукариотическими генами [4, 19]. В геномах архей филума Aigarchaeota обнаружены гены, контролирующие посттрансляционную регуляцию Ub-системы [29]. У Lokiarchaeaum найдены гены Ub-системы, включая гены, кодирующие активирующий белок и белок конъюгации [5], так же как и у Loki-родственных порядков Odinarchaeota и Heimdallarchaeota [6]. Эти сведения позволяют предположить, что Ub-подобная система сформировалась в ходе эволюции архей, одна из ветвей которых и стала предшественником LECA.

Базовыми белками структур цитоскелета в клетках эукариот являются актин и тубулин, аналоги которых обнаружены у бактерий и некоторых архей. При исследовании геномов недавно открытых представителей Crenarchaeota и Korarchaeota у Caldiarchaeum subterranium выявлены гены актиноподобного белка, имеющие филогенетическую гомологию с генами эукариот [30]. Кодируемый этими генами белок кренактин образует филаментозные структуры, похожие на актиновые филаменты эукариот [31]. Гомолог гена тубулина, кодирующий белок атрибутин, был найден в геномах окисляющих аммоний архей филума Traumarchaeota [32]. Филогенетический анализ этого архейного гена указывает на его сходство с тубулиновым геном эукариот, что согласуется с гипотезой об участии архей, родственных TACK-группе, в происхождении LECA. В геноме Lokiarchaeumобнаружено пять актиновых генов, гомологичных эукариотическим. Кроме генов Loki-актина, найдены также гены гипотетических белков с гельсолиновыми доменами, потенциально участвующими в связывании актина [5]. В группе Asgard ген тубулина выявлен только у Odinarchaeota [6], но у линий Lokiarchaeum и Thorarchaeum обнаружен функционально сходный ген профилина, контролирующего мобильность цитоскелета.

Непростым является вопрос об организации аппарата клеточного деления архей по сравнению с клетками эукариот. Деление клеток у многих архей и бактерий сопряжено с процессом септообразования, в котором участвуют белки FtsZ и ГТФазы, вовлеченные в регуляцию клеточных процессов. Некоторые археи (Sulfolobales, Desulfurococcales, Korarchaeota и др.) обладают системой клеточного деления, похожей на ту, которую контролирует комплекс ESCRT-III, ответственный за мобильность/ремоделирование внутриклеточных мембран у эукариот [33–35]. Возможно, функция ESCRT-III архей связана с процессом разделения внутриклеточных мембран при клеточном делении. У Lokiarchaeum помимо комплекса ESCRT-III, который контролируется генами Vsp2/20, выявлены также системы ESCRT-II (белок Vps25) и ESCRT-I с участием гипотетического белка с доменом Vps28 [5]. Множественность ESCRT-комплексов характерна и для архей группы Asgard [6].

Фундаментальной чертой компартментализации клеток эукариот является участие разнообразных семейств малых ГТФаз в обеспечении подвижности мембран в везикулярном транспорте, функционировании аппарата Гольджи, лизосом и других внутриклеточных структур. В геноме Lokiarchaeum [5] выявлено более 100 генов ГТФаз Ras- и Rab-подобного типа. Однако роль этих ферментов у архей остается неясной. Установлено, что ГТФазы Lokiarchaeum не ассоциированы с внутриклеточными мембранами (в отличие от эукариот) и, по-видимому, не участвуют в их ремоделировании [36]. У Lokiarchaeum нет эукариотического типа ферментов, осуществляющих модификацию липидов и Sec23/24-подобных белков. Геномы группы Asgard содержат много генов ГТФаз и белок с longin-доменом, ответственным за взаимодействие с ГТФазами. В археях Thorarchaeota, в отличие от других Asgard-архей, обнаружена группа генов, кодирующих белки с доменами TRAPP-комплекса, вовлеченного в транспортные функции цитоплазматического ретикулума [6]. Предполагается, что ГТФазы архей, не участвуя прямо в модификации мембран, вовлечены в процессы регуляции биогенеза мембран, синтеза изопреновых липидов, в контроль передачи сигналов между внутриклеточными структурами [36–38]. Не исключено, что ГТФазы определенного типа были предшественниками тех ферментов, которые в LECA уже приобрели свойства регуляторов ремоделирования мембран. В LECA могли быть совмещены разные системы клеточного деления, одна из которых (FtsZ) была утрачена в процессе эукариогенеза, а вторая (ESCRT) подверглась оптимизации. Таким образом, можно заключить, что наличие в геномах разных архей генов, кодирующих белки цитоскелета и внутриклеточных мембран, может указывать на существование эволюционного мостика между Proteoarchaeota и древним предшественником эукариот.

Кроме рассмотренных выше клеточных систем, некоторым группам архей свойственны и другие сходные с эукариотами черты, которые, очевидно, уже функционировали в LECA. В частности, у Euryarchaeota обнаружены элементы системы интерференции РНК (iRNA) [39, 40], включая семейство белков-аргонавтов, защищающих клетки от вирусов и транспозонов. У Lokiarchaeum найдена группа генов, ответственных за синтез селеноцистеина и встраивание этой аминокислоты в некоторые белки; предполагается, что этот архейный комплекс был прототипом эукариотической системы [41]. Группы Asgard и Lokiarchaeota обладают генами, кодирующими белки олигосахарил-трансферазного комплекса (OST3/6), не выявленного ранее у архей, но характерного для клеток эукариот.

АРХЕИ В ГИПОТЕЗАХ О ПРОИСХОЖДЕНИИ ЭУКАРИОТ

В ходе обсуждения проблем происхождения эукариот предложено несколько вариантов различных гипотез [41–43], но к 2015 г. благодаря успехам в области сравнительной геномики сложились почти консенсусные представления о том, что:

1. трехдоменную схему «дерева жизни» (согласно которой бактерии, археи и эукариоты произошли раздельно от единого универсального общего предка LUCA) следует заменить на концепцию двух первичных доменов — архей и бактерий, а эукариоты являются вторичным царством, возникшим в результате эндосимбиотического взаимодействия архей и бактерий [44, 45];
2. в эндосимбиозе древняя линия архей была источником генов информационных систем репликации, транскрипции, трансляции, репарации, а бактерии дали LECA многие гены метаболизма и послужили предшественником протомитохондрий. Если в первых версиях рассматривалось участие метаногенных архей, затем кренархей (гипотеза ооцита) [46], то в последних вариантах ключевая роль отводится предковым линиям Proteoarchaeota, родственным тем группам (Lokiarchaeota, Asgard и др.), в геномах которых обнаружено много генов, сходных с генами эукариот;
3. с позиций филогеномики LECA уже был сложной клеткой с почти полным набором генов (не менее 4000–5000 [49]), кодирующих большинство базовых клеточных структур эукариот, включая элементы ядра и ядерных пор, цитоскелета, эндомембран, убиквитиновой системы, регуляторных механизмов, связанных с функциями ГТФаз и т. д.;
4. решающим событием в формировании полноценной LECA стало эндосимбиотическое образование митохондрий, которые обеспечили переход к более эффективному способу синтеза АТФ, сопряженному с процессом дыхания. Последующие инновации, выразившиеся в возникновении хлоропластов, многоклеточности, тканей и органов, обусловлены эволюцией морфологических и регуляторных систем, обеспечивших диверсификацию видов эукариот, диктуемую отбором в разнообразных экологических нишах.

В рамках этих постулатов рассмотрим две основные версии гипотезы эндосимбиотического происхождения эукариот, различающиеся в определении природы клетки-хозяина, способа и времени приобретения эндосимбионта. От выбора модели зависят ответы на фундаментальные вопросы эукариогенеза:

1. когда и каким образом произошло образование митохондрий — на ранних или на поздних этапах формирования LECA;
2. как возникли ядро, эндомембраны и связанные с ними внутриклеточные процессы, свойственные эукариотам;
3. чем объясняются различия в липидном составе мембран между линиями архей и эукариотами, обладающими мембранными фосфолипидами бактериального типа [47, 48].

В гипотезе, разрабатываемой Лопес-Гарсиа и Морейра [49], в синтрофном взаимодействии роль клетки-хозяина играла способная к брожению бактерия (возможно, из класса дельта-протеобактерий), а эндосимбионтом была архея, продуцирующая водород. Затем такая химерная клетка участвовала в качестве хозяина во втором событии симбиоза с факультативно-аэробной альфа-протеобактерией — предшественником митохондрий. Бактерии внесли в LECA базовые структуры для мембран с липидами на основе жирных кислот и глицерол-3-фосфата, компоненты ядра, многие ферменты промежуточного и энергетического метаболизма. В процессе подготовки к приобретению протомитохондрии химерный предшественник LECA утратил некоторые черты клетки архей (в том числе способность синтезировать липиды с изопреноидами и глицерол-1-фосфатом), но использовал для формирования ядра гены информационных систем, а также присущие группам Lokiarchaeota и Asgard зачатки убиквитиновой системы, РНК-интерференции, цитоскелета. В пользу этой гипотезы, о позднем приобретении митохондрий, свидетельствуют сведения, основанные на определении времени появления в LECA бактериальных белков, не связанных с функциями митохондрий [50]. Не исключено, что ряд генов, контролирующих различные пути метаболизма, получен независимо на разных этапах длительного пути оптимизации LECA через системы горизонтального переноса генов [51–53]. Открытым для размышлений в этой гипотезе осталось предположение о фагоцитарном механизме приобретения эндосимбионтов. У прокариот отсутствует способность к фагоцитозу, и предположения о возможности использования такого механизма в эукариогенезе недостаточно убедительны [54, 55].

По другой гипотезе [56], получившей название «водородной» и поддержанной многими исследователями, LECA образовался в результате синтрофного эндосимбиотического процесса, где клеткой-хозяином была архея. С 2015 г. наиболее вероятным кандидатом на роль археи-хозяина претендуют древние линии, близкие к Loki-Asgard-группе, в частности родственные Heimdallarchaeota [5, 6, 55]. В работах В. Мартина и др. [57, 58] представлена обновленная версия «водородной» гипотезы, в которой суммированы аргументы, позволяющие рассматривать родственную Lokiarchaeum линию в качестве эволюционного мостика от определенной филогенетической ветви архей к LECA. Такая предковая архея была анаэробной, H₂-зависимой, содержащей эукариотподобные гены, а протомитохондриальным предшественником служила факультативно-анаэробная бактерия, ставшая эндосимбионтом уже на раннем этапе эукариогенеза. Именно событие эндосимбиоза было переключателем, инициировавшим становление LECA. Эндосимбиотический процесс осуществлялся не путем фагоцитоза (без переваривания поглощенного партнера, как предполагалось в некоторых работах [46, 55]), а был обусловлен синтрофным контактом клеток-партнеров, перешедшим в симбиотические взаимоотношения. Предковая альфа-протеобактерия снабжала архею водородом, образующимся в качестве продукта брожения, осуществляемого по типу гидрогеносом. Помимо информационных систем LECA получил от древней археи ряд эукариотподобных генов, кодирующих базовые клеточные структуры (элементы цитоскелета, убиквитинового комплекса и др.). От эндосимбиотического бактериального партнера через передачу везикул, секретируемых бактерией [59], LECA мог получить элементы эндомембранного аппарата и материал для формирования структуры ядра. В результате генетических обменов и сборки химерного генома LECA архейный способ синтеза липидов изопреноидного типа был утрачен и замещен бактериальной стереоизомерной формой глицерол-1-фосфата, свойственной эукариотам. В «водородной» гипотезе остается неясным вопрос о путях энергетического метаболизма у гипотетической археи-хозяине, зависимой от водорода. Характеристики Loki- и Asgard-архей предсказаны на основе метагеномного анализа, но прямые биохимические сведения о метаболизме отсутствуют. В геноме Lokiarchaeum обнаружен полный набор генов, кодирующих ацетил-KoA-путь, обеспечивающий возможность метаногенеза (которого нет у Lokiarchaeum) и автотрофной СО₂-фиксации. Высказано предположение [58] о том, что у Lokiarchaeum, как и у протеоархеи Bathyarchaeum (выявленной в метагеноме экосистемы морского бентоса) [60], может функционировать ацетогенный путь, связанный со сбраживанием пептидов/аминокислот и сопряженный с комбинированным метаболическим процессом [61]. Можно полагать, что в ближайшее время трудности в изучении клеток новых линий архей будут преодолены и процессы энергетического метаболизма Loki-подобных архей будут расшифрованы, что позволит понять биохимическую природу синтрофизма, обеспечившего формирование LECA. Конечно, в «водородной» гипотезе имеется немало допущений, основанных на косвенных сведениях, но определилось стратегическое направление исследований новых таксонов архей, обладающих многими эукариотподобными генами, которые были интегрированы в LECA в ходе эукариогенеза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты геномного анализа большого числа недавно открытых новых линий архей из различных мест обитания позволяют сделать ряд обобщающих заключений.

1. Археи широко распространены в природе, и не только в экстремофильных экосистемах. Они обладают огромным физиолого-биохимическим разнообразием и живут в аэробных/анаэробных, гипертермофильных/мезофильных, хемоавтотрофных/гетеротрофных условиях [62]. На протяжении всей истории биосферы археи вносят глобальный вклад в обеспечение геохимических циклов углерода, азота, серы, микроэлементов.
2. Пути эволюции архей многолики, но большинство современных видов прошло через этапы редукционной эволюции, обусловленной адаптацией к относительно узким экологическим нишам. Жизнедеятельность некультивируемых линий архей определяется их взаимодействием с другими организмами в сложных сообществах.
3. Суммированные в таблице 1 сведения о наличии в геномах некоторых протеоархей (Lokiarchaeota, Asgard и др.) наборов эукариотподобных генов свидетельствуют об участии древних линий, родственных этим археям, в происхождении эукариот в результате эндосимбиотического приобретения протомитохондрий. В процессе симбиоза произошла радикальная генетическая и энергетическая трансформация партнеров и возникло новое качество — сложная клетка LECA.
4. Вместе с тем многие вопросы, касающиеся формирования LECA, остаются открытыми. Это относится к образованию ядра, эндомембранных структур, энергетическим параметрам эукариогенеза, роли событий горизонтального переноса генов, движущим силам эволюции разных филумов архей.

На проблематику происхождения эукариот следует смотреть с позиций философского постулата о «сфере Аристотеля», в котором определена граница между известным и неведомым. Внутри сферы аккумулированы накопленные знания, на поверхности находится неизвестное. Чем больше объем информации внутри сферы, тем больше площадь поверхности и, соответственно, область непознанного. Перспективы изучения эукариогенеза понятны, но впереди — обширный фронт исследований на метаболическом и клеточном уровнях, освоение новых информационных моделей, привлечение методов популяционной генетики к анализу генно-метаболических сетей в сообществах.

Благодарности

Работа выполнена по гранту Программы Президиума РАН «Эволюция органического мира. Роль и влияние планетарных процессов». Подпрограмма «Развитие жизненных и биоcферных процессов». Приношу глубокую благодарность Е.А. Карбышевой за помощь в подготовке обзора.

About the authors

Sergey V. Shestakov

N. Vavilov Institute of General Genetics, RAS

Author for correspondence.
Email: shestakovgen@mail.ru

dr. biol. sciences, professor, main researcher

Russian Federation, 119991, Moscow, Gubkin str. 3

References

Supplementary files