Антибиотикорезистентность возбудителей внебольничных инфекций мочевыводящих путей у беременных женщин с сахарным диабетом

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) относятся к наиболее распространенным инфекционным заболеваниям у женщин и являются самой частой причиной инфекционных осложнений беременности. По данным разных исследований, распространенность ИМП во время беременности колеблется от 2,3 до 15 % [1]. Предположительно, анатомо-физиологические изменения в организме женщины, такие как дилатация и удлинение мочеточников, снижение тонуса мочеточников и мочевого пузыря, а также увеличение остаточного объема мочевого пузыря, способствуют застою мочи и пузырно-мочеточниковому рефлюксу. Эти изменения в организме беременной женщины создают условия, благоприятные для роста бактерий и восходящей инфекции. Кроме анатомических изменений бактериальному росту также способствуют изменения физико-химических свойств мочи: глюкозурия, более высокое содержание аминокислот и продуктов распада гормонов, повышение рН [2, 3].

Беременные женщины с сахарным диабетом 1-го типа (СД1) подвержены повышенному риску развития инфекционных заболеваний, и наиболее частым местом инфекции у них являются мочевыводящие пути. По данным исследования Л.Л. Болотской и соавт. (2009), 15 лет изучавших особенности течения беременности у пациенток с СД1, частота ИМП в этой когорте составляет 44,4 % [4]. Риск развития ИМП у беременных с СД1 выше из-за наличия дополнительных факторов риска, таких как дисфункция мочевого пузыря (вызванная вегетативной нейропатией), высокая глюкозурия, а также выраженные изменения в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета (нарушение функции нейтрофилов, более низкий уровень цитокинов в моче и лейкоцитов) [5]. Пациенты с СД склонны к более тяжелым формам инфекционно-воспалительного процесса в мочевой системе (абсцессу почки, папиллярному некрозу и эмфизематозному пиелонефриту), даже бессимптомное течение ИМП у них может привести к серьезному почечному повреждению и стать причиной почечной недостаточности [6].

В основе лечения ИМП на фоне СД лежат эффективная терапия СД и его осложнений и адекватное назначение антибактериальных препаратов (АБП). Антибактериальную терапию при ИМП в первые дни лечения назначают эмпирически до получения результатов микробиологического исследования мочи, при этом схемы лечения для пациенток без СД и с нарушением углеводного обмена не отличаются. Однако у пациентов с СД отмечают более высокие показатели назначения АБП, включая АБП широкого спектра действия. Основой для выбора препарата служат локальные или региональные данные о наиболее распространенных возбудителях ИМП и их чувствительности к АБП.

Во всем мире в последние годы отмечают тенденцию к снижению чувствительности возбудителей ИМП к АБП, применяемым в терапии ИМП, что может приводить к неблагоприятным клиническим исходам из-за неэффективности лечения. Для рационального выбора АБП для терапии ИМП и сдерживания растущей резистентности к АБП необходимо проводить постоянный мониторинг структуры уропатогенов и их антибиотикорезистентности, в том числе, при ИМП у пациентов с СД.

Цель исследования — определить спектр уропатогенов и активность АБП в отношении возбудителей внебольничных ИМП у беременных женщин с СД и без СД.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проанализированы результаты бактериологического исследования мочи, полученные от беременных женщин с СД1 и беременных женщин без СД, обратившихся в НИИ АГиР им. Д.О. Отта на разных сроках беременности в период с октября 2017 г. по декабрь 2021 г. с клиническими диагнозами «бессимптомная бактериурия», «острый и хронический цистит», «хронический пиелонефрит».

Материалом для исследования была средняя порция утренней свободно выпущенной мочи, полученная после туалета наружных половых органов. Бактериологическое исследование клинического материала проведено с использованием хромогенной питательной среды для выделения возбудителей инфекций мочевого тракта (Brilliance UTI Clarity Agar, Oxoid, Великобритания) с определением количества микробных клеток в 1 мл мочи. В соответствии с рекомендациями Европейского общества урологов и Федеральными клиническими рекомендациями значимой бактериурией для диагностики цистита и пиелонефрита считали величины 10³ КОЕ/мл и более и 10⁴ КОЕ/мл и более соответственно, а также 10⁵ КОЕ/мл и более в двух последовательных пробах мочи, полученных с интервалом более 24 ч, для диагностики бессимптомной бактериурии [7, 8].

Идентификацию выделенных микроорганизмов до вида осуществляли с применением масс-спектрометрического анализа с использованием времяпролетной масс-спектрометрии (MALDI-TOF MS, BRUKER Daltonics, Германия). Определение чувствительности выделенных уропатогенов к антибиотикам проводили диско-диффузионным методом на агаре Мюллера – Хинтон (Oxoid, Великобритания), интерпретацию результатов осуществляли в соответствии критериями Европейского комитета по определению чувствительности к АБП (EUCAST, версия 10.0).

Выделенные штаммы уропатогенных бактерий тестировали на чувствительность к различным препаратам, таким как бета-лактамные антибиотики (ампициллин, амоксициллин + клавулановая кислота, пиперациллин + тазобактам, цефотаксим, цефтазидим, цефтриаксон, цефподоксим, цефиксим, цефепим, имипенем, меропенем), фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин), аминогликозиды (гентамицин, амикацин), нитрофурантоин, фосфомицин, триметоприм + сульфаметоксазол. Продукцию бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) у исследованных штаммов (E. coli, Klebsiella spp.) определяли методом двойных дисков по синергизму действия относительно БЛРС-продуцирующих штаммов амоксициллина + клавулановой кислоты и цефалоспоринов III поколения (цефтазидима, цефотаксима). Для внутреннего контроля качества определения чувствительности использовали штамм E. coli ATCC 25922, тестируемый параллельно с клиническими микроорганизмами. Различия показателей в группах женщин с СД и без СД определяли с помощью критерия Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В исследование включен 91 штамм уропатогенных микроорганизмов, полученных от беременных женщин с диагностированной ИМП. Все штаммы разделены на две группы: 46 штаммов выделены от беременных женщин с СД1 (в возрасте от 18 до 37 лет, медиана 32 года) и 45 штаммов — от беременных женщин без СД (в возрасте 19 до 47 лет, медиана 32 года). Среди нозологических вариантов внебольничных ИМП в группе беременных с СД1 доля бессимптомной бактериурии составила 67,4 %, пиелонефрита — 26,1 %, цистита — 6,5 %, а в группе беременных женщин без СД — 51,1 %, 35,6 % и 13,3 % соответственно.

В группе беременных женщин с СД1 общая доля представителей порядка Enterobacterales составила 84,8 %. Самым частым выявляемым возбудителем ИМП были E. coli (71,7 %) и Klebsiella spp. (13,0 %). Среди грамположительных уропатогенов выделены Enterococcus faecalis (8,7 %), Staphylococcus saprophyticus (4,4 %), Streptococcus agalactiae (2,2 %). В группе беременных женщин без СД в этиологической структуре уропатогенов удельный вес энтеробактерий составил 75,6 %, при этом E. coli являлась возбудителем ИМП у 62,2 % женщин, Klebsiella spp. — у 11,1 %. Кроме этого, выделены Morganella morganii (2,2 %), Enterococcus faecalis (11,1 %), S. agalactiae (11,1 %) и S. saprophyticus (2,2 %). Значимых различий в отношении уропатогенов в исследуемых группах не обнаружено. Видовой состав возбудителей внебольничных ИМП, выделенных у женщин с СД и без СД, представлен в табл. 1.

 

Таблица 1. Структура возбудителей внебольничных инфекций мочевыводящих путей, выделенных у беременных женщин с сахарным диабетом 1-го типа и беременных женщин без сахарного диабета

Table 1. The structure of pathogens causing community-acquired urinary tract infections isolated from pregnant women with type 1 diabetes mellitus and pregnant women without diabetes mellitus

Возбудитель	Беременные с сахарным диабетом 1-го типа (n = 46), n (%)	Беременные без сахарного диабета (n = 45), n (%)	Отношение шансов (статистическая значимость)
Enterobacterales	39 (84,8)	34 (75,6)	1, 80 (p = 0,3030)
E. coli	33 (71,77)	28 (62,2)	0,65 (p = 0,3778)
Klebsiella spp.	6 (13,0)	5 (11,1)	1,20 (p = 1,0)
Morganella morganii	–	1 (2,2)	0,00 (p = 0,4945)
Enterococcus faecalis	4 (8,7)	5 (11,1)	0,76 (p = 0,7394)
S. agalactiae	1 (2,2)	5 (11,1)	0,18 (p = 0,1106)
S. saprophyticus	2 (4,4)	1 (2,2)	2,00 (p = 1,0)

 

Определение активности АБП в отношении клинических изолятов часто имеет решающее значение для выбора оптимальной антибактериальной терапии. Результаты оценки чувствительности E. сoli в группе беременных женщин с СД1 и беременных женщин без СД представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Чувствительность E. coli, выделенных от беременных женщин с сахарным диабетом и без сахарного диабета

Table 2. The sensitivity of E. coli isolated from pregnant women with type 1 diabetes mellitus and pregnant women without diabetes mellitus

Антибиотики	Беременные с сахарным диабетом 1-го типа (n = 33)		Беременные без сахарного диабета (n = 28)		Отношение шансов (статистическая значимость)
	чувствительные штаммы/чувствительность, n (%)	резистентные штаммы/резистентность, n (%)	чувствительные штаммы/чувствительность, n (%)	резистентные штаммы/резистентность, n (%)
Ампициллин	13 (39,4 )	20 (60,6)	16 (57,1)	12 (42,9)	0,49 (p = 0,2037)
Амоксициллин + клавулановая кислота	24 (72,7)	9 (27,3)	18 (64,3)	10 (35,7)	1,48 (p = 0,5822)
Пиперациллин + тазобактам	33 (100)	0 (0)	28 (100)	0 (0)	–
Цефотаксим	29 (87,9)	4 (12,1)	22 (78,6)	6 (21,4)	1,98 (p = 0,4899)
Цефтазидим	30 (90,9)	3 (9,1)	22 (78,6)	6 (21,4)	2,73 (p = 0,2787)
Цефтриаксон	29 (87,9)	4 (12,1)	21 (75)	7 (25)	2,42 (p = 0,3166)
Цефподоксим	28 (84,9)	5 (15,1)	21 (75)	7 (25)	1,87 (p = 0,3563)
Цефиксим	30 (90,9)	3 (9,1)	23 (82,1)	5 (17,9)	2,17 (p = 0,4515)
Цефепим	30 (90,9)	3 (9,1)	27 (96,4)	1 (3,6)	0,37 (p = 0,6175)
Меропенем	33 (100)	0 (0)	28 (100)	0 (0)	–
Имипенем	33 (100)	0 (0)	28 (100)	0 (0)	–
Ципрофлоксацин	26 (78,8)	7 (21,2)	20 (71,4)	8 (28,6)	1,49 (p = 0,5610)
Офлоксацин	26 (78,8)	7 (21,2)	22 (78,6)	6 (21,4)	1,01 (p = 1,0)
Норфлоксацин	26 (78,8)	7 (21,2)	22 (78,6)	6 (21,4)	1,01 (p = 1,0)
Фосфомицин	32 (97)	1 (3)	28 (100)	0 (0)	0 (p = 1,0)
Нитрофурантоин	33 (100)	0 (0)	28 (100)	0 (0)	–
Гентамицин	32 (97)	1 (3)	28 (100)	0 (0)	0 (p = 1,0)
Амикацин	33 (100)	0 (0)	28 (100)	0 (0)	–
Триметоприм + сульфаметоксазол	30 (90,9)	3 (9,1)	21 (75)	7 (25)	3,33 (p = 0,1637)

 

В группе беременных женщин с СД1 наибольшей активностью в отношении E. сoli обладали пиперациллин + тазобактам (100 %), карбапенемы (100 %), нитрофурантоин (100 %) и амикацин (100 %) — устойчивые к ним штаммы не выявлены. Получены также показатели высокой чувствительности уропатогенной E. сoli к фосфомицину (97 %) и гентамицину (97 %) — к данным АБП выявлены единичные устойчивые штаммы. Чувствительность к различным цефалоспоринам варьировала в диапазоне 84,9–90,9 % и составила для цефподоксима 84,9 %, цефотаксима и цефтриаксона — по 87,9 %, цефтазидима, цефепима и цефиксима — по 90,9 %. Отмечена высокая частота выделения штаммов уропатогенной E. сoli, резистентных к ампициллину (60,6 %), амоксициллину + клавулановой кислоте (27,3 %). Доля резистентных штаммов к ципрофлоксацину, офлоксацину и норфлоксацину составила по 21,2 %, к триметоприму + сульфаметоксазолу — 9,1 %.

В группе беременных женщин без СД самые высокие показатели чувствительности уропатогенной E. coli также наблюдались для пиперациллина + тазобактама, карбапенемов, фосфомицина, нитрофурантоина, гентамицина и амикацина. К данным препаратам не выявлено ни одного устойчивого штамма, чувствительность составила 100 %. Кишечная палочка также обладала чувствительностью к цефалоспоринам II и III поколений: к цефотаксиму и цефтазидиму — по 78,6 %, цефтриаксону и цефподоксиму — по 75,0 %, цефиксиму — 82,1 %, цефепиму (цефалоспорину VI поколения) — 96,4 %. К ципрофлоксацину ее чувствительность составила 71,4 %, к офлоксацину и норфлоксацину чувствительны оказались по 78,6 % штаммов E. coli, к триметоприму + сульфаметоксазолу — 75,0 %. Высокая частота выделения резистентных штаммов уропатогенной E. сoli к ампициллину (57,1 %) и амоксициллину + клавулановой кислоте (64,3 %) отмечена в группе беременных без СД. Для всех АБП различия в показателях резистентности в двух группах были статистически незначимыми.

В связи с небольшим количеством выделенных штаммов Klebsiella spp. в каждой группе целесообразно представить общие показатели чувствительности данного уропатогена к АБП (рисунок). В отношении Klebsiella spp. максимальную активность (100 %) показали карбапенемы (имипенем, меропенем) и амикацин. Выявлено 2 штамма Klebsiella spp., резистентных к пиперациллину + тазобактаму и амоксициллину + клавулановой кислоте. К цефалоспоринам II–IV поколений, таким как цефотаксим, цефтазидим, цефтриаксон, цефподоксим, цефиксим и цефепим, чувствительность составила по 81,8 %. Чувствительность к фторхинолонам (ципрофлоксацину, офлоксацину, норфлоксацину), нитрофурантоину и триметоприму + сульфаметоксазолу составила по 90,9 %.

 

Рисунок. Чувствительности Klebsiella spp. к основным группам антибиотиков

Figure. The sensitivity of Klebsiella spp. to the main groups of antibiotics

 

Продукция БЛРС среди всех выделенных штаммов уропатогенных энтеробактерий беременных с СД1 выявлена у 15,8 % штаммов: у 4 штаммов E. coli (12,1 %) и 2 штаммов Klebsiella spp. (33,3 %). У беременных без нарушения углеводного обмена продукция БЛРС обнаружена у 18,1 % штаммов уропатогенных энтеробактерий — 6 штаммов E. coli (21,4 %). Все эти штаммы были резистентны ко всем тестируемым цефалоспоринам.

Резистентность к 3 и более группам АБП отмечена в 3 случаях, что составило 4,5 % от всех выделенных уропатогенных энтеробактерий. Ко-резистентность к цефалоспоринам II–IV поколений, фторхинолонам, триметоприму + сульфаметоксазолу, гентамицину и фосфомицину выявлена у 2 штаммов уропатогенной E. coli (3,5 %). Множественную лекарственную устойчивость одного штамма Klebsiella spp. (11 %) наблюдали к цефалоспоринам II–IV поколений, ингибиторозащищенным пенициллинам, фторхинолонам, триметоприму + сульфаметоксазолу, нитрофурантоину.

Показатели чувствительности грамположительных уропатогенов (Staphylococcus spp., Enterococcus spp., S. agalactiae) для всех тестируемых АБП составили 100 %, так как не выявлен ни один резистентный штамм.

ОБСУЖДЕНИЕ

Этиологическая структура ИМП хорошо известна. По данным многоцентрового эпидемиологического исследования ДАРМИС-2018, у беременных женщин наиболее распространенными возбудителями ИМП являются представители порядка Enterobacterales. Их доля составляет 89,3 %, при этом E. coli является возбудителем в 73,6 % случаев, Klebsiella spp. — в 10,4 %, Enterococcus spp. — в 5,4 % [9]. По результатам многочисленных исследований доминирующими возбудителями ИМП у пациентов с СД также становятся грамотрицательные аэробные микроорганизмы, ведущее место среди которых занимает E. coli. На долю кишечной палочки приходится 50–70 % всех случаев ИМП на фоне СД. На втором месте по значимости обнаруживают Klebsiella spp. и Enterococcus spp. Такие уропатогены, как Proteus spp., Staphylococcus spp. и Streptococcus spp. выявляют значительно реже [10, 11]. Полученные в настоящем исследовании сведения об этиологической структуре уропатогенов у беременных женщин с СД1 и беременных женщин без СД и выявлении в подавляющем большинстве случаев представителей семейства Enterobacteriaceae, особенно E. coli, согласуются с ранее опубликованными данными.

Основным методом лечения всех ИМП является назначение АБП. При выборе препаратов для беременных женщин ориентируются не только на активность этих средств, но и на безопасность для плода. Согласно клиническим рекомендациям «Инфекции мочевыводящих путей при беременности» таким требованиям отвечают фосфомицина трометамол, нитрофурантоин и бета-лактамные антибиотики: пенициллины, цефалоспорины, ингибиторозащищенные аминопенициллины (амоксициллин + клавулановая кислота). В случае тяжелых инфекций и/или инфекций, вызванных уропатогенными энтеробактериями с множественной лекарственной устойчивостью, назначают карбапенемы [12].

Результаты многочисленных исследований подтверждают высокую эффективность фосфомицина, нитрофурантоина и карбапенемов в терапии ИМП. По данным исследования ДАРМИС-2018, резистентность к этим препаратам остается на низком уровне и составляет 4,1, 1,9 и 0,4 % соответственно. Резистентность к разным цефалоспоринам находится в интервале 5,2–7,9 %. Однако отмечено снижение активности ингибиторозащищенных аминопенициллинов, резистентность к которым составляет 31,8 % [9]. Согласно данным исследования профиля антибиотикорезистентности уропатогенных E. coli, выделенных от 104 беременных женщин, наблюдавшихся в Клиническом госпитале Лапино в Московской области, резистентность более 20 % отмечена к ампициллину (63,6 %), амоксициллину + клавулановой кислоте (23,2 %), триметоприму + сульфаметоксазолу (27,4 %), цефалоспоринам II и III поколений (25,7 % и 24,3 % соответственно). Самые низкие показатели резистентности отмечены по отношению к карбапенемам (0 %) и фосфомицину (1,5 %) [13].

В настоящем исследовании также получены показатели высокой резистентности E. coli к амоксициллину + клавулановой кислоте в двух исследуемых группах: 27,3 % у беременных женщин с СД1 и 35,7 % у беременных женщин без СД. Показатели резистентности к цефалоспоринам у беременных с СД1 варьируют в диапазоне 9,1–12,1 %, у беременных без СД этот показатель составил 3,6 % для цефепима и 17,9–25 % — для всех остальных цефалоспоринов. Самые низкие показатели резистентности в двух группах отмечены по отношению к карбапенемам и нитрофурантоину — не выявлено ни одного устойчивого уропатогена, к фосфомицину — в группе беременных женщин с СД1 резистентность составила 3 %. Для всех АБП различия в показателях резистентности в двух группах были статистически незначимыми.

Устойчивость к бета-лактамным антибиотикам становится все более серьезной проблемой. Это связано с продукцией БЛРС — наиболее распространенным механизмом развития лекарственной устойчивости, особенно у грамотрицательных бактерий. Изоляты, продуцирующие БЛРС, устойчивы ко всем пенициллинам, цефалоспоринам и азтреонаму в сочетании с высокой степенью устойчивости к фторхинолонам и триметоприму + сульфаметоксазолу [14]. Множественная лекарственная устойчивость БЛРС-продуцирующих энтеробактерий затрудняет выбор антибактериальной терапии при внебольничной ИМП и увеличивает риск неэффективности лечения.

СД считают одним из факторов риска развития ИМП, вызванной БЛРС-продуцирующим штаммом уропатогенных бактерий. В исследовании, проведенном в США, показано, что СД повышает риск ИМП, вызванной энтеробактериями, устойчивыми к цефалоспоринам расширенного спектра действия (отношение шансов 2,7; p = 0,007). При этом СД повышал риск ИМП, вызванной БЛРС-продуцирующими E. coli и Klebsiella pneumoniae, в исследовании, проведенном в Великобритании (отношение шансов 5,51; p = 0,036) [15].

Согласно результатам последнего многоцентрового исследования ДАРМИС–2018, проведенного в России, за последние 7 лет отмечен значительный рост БЛРС-продуцирующих энтеробактерий с 8,5 до 27 % у взрослых людей (исключая беременных женщин) и с 6,3 до 23,5 % — у детей. Тем не менее, для беременных женщин получены противоречивые показатели — 16 % в 2011 г. и 8,6 % в 2018 г. (статистически незначимое различие) [9]. Согласно результатам международного многоцентрового исследования уровня устойчивости уропатогенных E. coli к АБП в России выделено 26,9 % мультирезистентных штаммов [16]. В настоящем исследовании также выделены резистентные к цефалоспоринам штаммы уропатогенных энтеробактерий, резистентность которых была обусловлена продукцией БЛРС, их доля составила 15,8 % от общего числа уропатогенных энтеробактерий. Резистентность к 3 и более группам АБП отмечена в 3 случаях, что составило 4,5 % среди всех выделенных уропатогенных энтеробактерий.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Видовой состав уропатогенов, вызывающих ИМП, у беременных женщин с СД не отличается от такового у беременных женщин без нарушения углеводного обмена. Значимых различий в активности антибактериальных препаратов в отношении возбудителей внебольничных ИМП у беременных женщин с СД и без СД не выявлено.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование выполнено в рамках поисковой научной темы «Определение клинически значимой бактериурии и детерминант антибиотикорезистентности возбудителей инфекций мочевыводящих путей у беременных женщин с применением молекулярно-биологических методов». Номер госрегистрации: АААА-А20-120041390029-7.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Т.А. Хуснутдинова, Е.В. Шипицына, А.М. Савичева, Р.В. Капустин — концепция и дизайн исследования; Т.А. Хуснутдинова, А.А. Крысанова — сбор и обработка материала; Т.А. Хуснутдинова, Е.В. Шипицына — статистическая обработка данных; Т.А. Хуснутдинова — написание текста; А.М. Савичева, Е.В. Шипицына, Р.В. Капустин —редактирование.

Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding. The study was carried out within the framework of the search scientific topic “Determination of clinically relevant bacteriuria and determinants of antibiotic resistance of urinary tract pathogens in pregnant women using molecular biology methods”. State registration No. АААА20-120041390029-7.

Conflict of interest. The author declares the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.

Authors contribution. T.A. Khusnutdinova, E.V. Shipitsyna, A.M. Savicheva, R.V. Kapustin — study concept and design; T.A. Khusnutdinova, A.A. Krysanova — collection and processing of material; T.A. Khusnutdinova, E.V. Shipitsyna — statistical data processing; T.A. Khusnutdinova — writing the text; A.M. Savicheva, E.V. Shipitsyna, R.V. Kapustin — editing.

All authors made a significant contribution to the study and the article preparation, as well as read and approved the final version before its publication.

Об авторах

Татьяна Алексеевна Хуснутдинова

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта; Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: husnutdinovat@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2742-2655
SPIN-код: 9533-9754
Scopus Author ID: 57015542400
ResearcherId: K-1852-2018

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Елена Васильевна Шипицына

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: shipitsyna@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-2309-3604
SPIN-код: 7660-7068
Scopus Author ID: 14071984800
ResearcherId: K-1271-2018

д-р биол. наук

Россия, Санкт-Петербург

Анна Александровна Крысанова

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта; Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: krusanova.anna@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4798-1881
SPIN-код: 2438-0230
Scopus Author ID: 57199643089
ResearcherId: K-3678-2018

канд. мед. наук

Россия

Алевтина Михайловна Савичева

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта; Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: savitcheva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3870-5930
SPIN-код: 8007-2630
Scopus Author ID: 6602838765
ResearcherId: P-6788-2015

д-р мед. наук, профессор, засл. деят. науки РФ

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Роман Викторович Капустин

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта; Санкт-Петербургский государственный университет

Email: kapustin.roman@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2783-3032
SPIN-код: 7300-6260
Scopus Author ID: 57191964826
ResearcherId: G-3759-2015

д-р мед. наук

Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы