Role of metformin pregravid preparation patients with prediabetes impaired glucose toletance

Full Text

Распространенность сахарного диабета (СД) во всем мире неуклонно растет, преимущественно за счет СД 2-го типа. В значительной степени это обусловлено реализацией генетической предрасположенности при избыточном воздействии внутренних и внешних факторов, таких как возраст, переедание, употребление в пищу излишне калорийных продуктов, снижение физической активности, ведущих к развитию ожирения и снижению чувствительности к инсулину [1]. Мощным фактором риска развития СД 2-го типа является метаболический синдром (МС), распространенность которого в общей популяции достигает 20-25 % в зависимости от региона и этнической принадлежности. Тяжесть МС прямо коррелирует со степенью инсулинорезистентности (ИР) и количеством висцерального жира [19]. Наличие его более чем в 5 раз повышает риск развития СД 2-го типа [3]. Наличие перечисленных факторов у женщин репродуктивного возраста при беременности, которая сама является состоянием физиологической ИР, естественно сопровождается повышением частоты развития гестационного сахарного диабета (ГСД). Распространенность ГСД в общей популяции разных стран варьирует от 1 до 14 %, составляя в среднем 7 % [4]. В 2010 г. распространенность ГСД в Европе составила 20,7 %, а к 2030 г. прогнозируется ее рост до 49,3 % [2]. Хорошо известно, что ГСД ассоциирован с развитием акушерских и перинатальных осложнений, таких как преэклампсия, преждевременные роды, многоводие, макросомия и диабетическая фетопатия, повышение частоты кесарева сечения, неонатальная гипогликемия. Доказана прямая связь между частотой неблагоприятных перинатальных исходов и уровнем материнской гликемии [20]. В связи с этим актуальна ранняя диагностика заболевания и адекватная терапия, направленная на предотвращение этих осложнений. В 2013 г. на основании нормативных документов, разработанных рабочей группой по результатам исследования HAPO, утверждены новые критерии диагностики ГСД и его ведения [4]. При наличии факторов высокого риска развития ГСД, если нет противопоказаний, рекомендовано проведение перорального глюкозо-толерантного теста (ПГТТ) на возможно раннем сроке беременности. К сожалению, в перечень факторов риска развития ГСД не включены такие признаки, как рождение крупных детей, детей с врожденными пороками развития, мертворождения в анамнезе, которые и раньше и в настоящее время рассматриваются как показатели предиабета [3]. Отсутствуют рекомендации по прегравидарной подготовке пациенток с предиабетом как способа профилактики развития ГСД и его акушерских и перинатальных осложнений. Между тем установлено, что применение метформина в 30 % случаев предотвращает развитие СД 2-го типа у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе или нарушенной гликемией натощак [11, 12, 24]. Задачи работы состояли в характеристике состояния инсулинорезистентности и особенностей гормональной функции у женщин с невынашиванием беременности и наличием факторов риска ГСД, а также в оценке влияния диетотерапии или применения метформина на прегравидарном этапе на развитие акушерских и перинатальных осложнений. Материалы и методы исследования В исследование включена 61 пациентка с невынашиванием беременности в анамнезе с известным исходом наступившей после обследования и лечения беременности. Все пациентки были в возрасте от 24 лет до 42 лет. У большинства из них (67,3 %) невынашивание было первичным. В анамнезе у 17 женщин были срочные и у 1 женщины преждевременные роды. Более чем у половины обследованных (63,9 %) наблюдалось привычное невынашивание беременности. Возраст менархе составлял в среднем 12,7 лет. Раннее менархе в 11 лет наблюдалось у 6 женщин, в возрасте 9 лет - у 2 женщин. У большинства обследованных менструальный цикл был овуляторным, у 11 женщин - с НЛФ. У 6 женщин наблюдался вторичный поликистоз яичников. Бесплодие I отмечено у 3 женщин, бесплодие II - у 8 женщин. У подавляющего числа обследованных (90 %) наблюдались экстрагенитальные заболевания. Заболевания сердечно-сосудистой системы отмечены у 50,8 % пациенток, в том числе артериальная гипертензия у 16 (26,2 %), варикозная болезнь - у 10 (16,4 %) женщин. У 49,2 % обследованных наблюдались заболевания щитовидной железы - АИТ (31,2 %), ДНЗ (8,2 %) и УНЗ (9,8 %). 8 пациенток получали заместительную терапию левотироксином в связи с субклиническим гипотиреозом. Вес тела обследованных находился в пределах 52-100 кг. Среди факторов риска СД 2-го типа наблюдалось ожирение I-II cт. у 25 (41 %) и избыточная масса тела у 7 (11,5 %) женщин. Наследственная отягощенность по СД 2-го типа отмечена у 18 (29,5 %) женщин. Проведено комплексное обследование пациенток с использованием бактериологического, иммунологического, генетического, гормонального, эхографического методов исследования. Гормональное исследование включало определение содержания в крови эстрадиола и прогестерона на 19-21 день цикла, а также 17a-ОН прогестерона (17 ОН-П), свободного тестостерона (св. Т), DH-тестостерона (DH-Т), TTГ и а/т ТПО, а при необходимости - пролактина, ФСГ и ЛГ на 2-5 день менструального цикла. Всем пациенткам проведен пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) с 75 г глюкозы. Определяли содержание инсулина в плазме крови натощак и через 2 часа после глюкозной нагрузки. Проведена оценка индекса инсулинорезистентности натощак (ИР-1) и после глюкозной нагрузки (ИР-2) по описанной ранее модели HOMA-IR: глюкоза ммоль/л × инсулин мкМЕ/л/25 [10]. У большинства женщин проведено гистологическое исследование эндометрия с оценкой его иммуногистологического состояния. Оценка генетической предрасположенности к тромбофилии проведена у 52 женщин. У всех пациенток проведена оценка уровня гомоцистеина и АФА в крови, а по показаниям - состояния гемостаза. Полученные результаты представлены в виде средней арифметической (М) и ошибки средней (±m). Статистическая обработка результатов проведена методами корреляционного анализа Пирсона и t-критерия Стьюдента, а качественных признаков применением критерия ×2. Гипотезу о равенстве средних значений в исследованных группах отвергали при уровне значимости p < 0,05. Результаты и их обсуждение В результате проведенного обследования наличие хронического аднексита установлено у 6,6 %, хронического эндометрита - у 67,0 % женщин, в том числе в 40,9 % случаев с нарушением секреторной трансформации эндометрия. У 8 женщин установлена миома матки, у 12 - эрозия шейки матки. Колонизация цервикального канала условно патогенной микрофлорой наблюдалось в 66,7 % случаев, в том числе уреаплазмой в 25 %, коринебактериями в 21,7 %, грибами рода Candida в 16,7 %, энтерококками в 13,3 % случаев. Установлена высокая частота персистенции вирусной инфекции: наличие G-антител к вирусу простого герпеса наблюдалось у 83,3 %, к вирусу цитомегалии - у 70,0 % женщин. Генетическая предрасположенность к тромбофилии установлена в 81,9 % случаев, в том числе высокого риска - у 3 женщин. У 34 (40 %) лиц наблюдалась гипергомоцистеинемия, у 2 женщин - АФС. При оценке ПГТТ у 14 из 61 женщины установлена нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) - гликемия натощак до 6,1 ммоль/л, через 2 часа после нагрузки от 7,8 ммоль/л до 11,1 ммоль/л. У остальных 47 женщин ПГТТ был нормальным. Для оценки уровня ИР приняты критерии, установленные ранее у лиц с нормальным ПГТТ без ожирения и нарушений репродуктивной функции: базальная инсулинемия от 4,3 до 22 мкМЕ/мл при показателе ИР-1 от 0,8 до 3,2, уровень инсулина через 2 часа после нагрузки от 14,8 до 66 мкМЕ/мл при показателе ИР-2 от 3,0 до 7,2 [5]. Надо отметить, что полученные нами данные соответствуют полученным позднее результатам других авторов: показатели инсулинемии составляли натощак 7,6 ± 3,9 мкМЕ/мл, через 2 часа после глюкозной нагрузки - 38,3 ± 24 мкМЕ/мл [10]. Между содержанием инсулина в крови натощак и после глюкозной нагрузки установлена достоверная прямая связь с индексом HOMA-IR [7, 10]. Таким образом, использованные критерии оценки инсулинемии и ИР не только натощак, но и через 2 часа после глюкозной нагрузки соответствуют данным других авторов, с достоверностью характеризуют чувствительность к инсулину и могут использоваться для диагностики состояния инсулинорезистентности. Из 47 пациенток с нормальным ПГТТ у 14 женщин установлены нормальные показатели ИР и эти пациентки составили контрольную (I) группу. У 33 женщин с нормальным ПГТТ показатели ИР превышали контрольные и эти пациентки составили группу ИР (II гр). У всех 14 пациенток с НТГ показатели ИР превышали контрольные - группа НТГ (III гр.). В таблице 1 представлены показатели индекса массы тела, уровня инсулина в плазме крови и показатели ИР у обследованных лиц. Из таблицы 1 видно, что у пациенток II и III групп показатели ИР-2 после нагрузки достоверно превышают контрольный уровень, что позволяет характеризовать их как лиц с предиабетом. У лиц с НТГ наблюдался повышенный индекс массы тела по сравнению с пациентками I и II групп с нормальным ПГТТ. Кроме того, среди пациенток с НТГ преобладали лица в возрасте более 30 лет (78,5 %), тогда как у женщин с нормальным ПГТТ этот показатель составлял 42,4 %. Известно, что возраст более 30 лет и ожирение являются независимыми факторами риска СД 2-го типа и ГСД. Гиперинсулинемия и/или инсулинорезистентность сопровождаются повышением продукции печенью глобулина, связывающего половые стероиды [23]. Следствием этого может быть увеличение содержания в крови свободных форм половых стероидов. Кроме того имеются данные о том, что инсулин оказывает стимулирующее влияние на активность цитохрома Р450 С17 - ключевого фермента синтеза стероидов надпочечниками и яичниками [25]. В связи с этим проведена оценка содержания андрогенов в крови у обследованных лиц, результаты которой представлены в таблице 2. Из таблицы 2 видно, что показатели основных андрогенов надпочечникового и овариального стероидогенеза 17 ОН-Р и А4, а также биологически активной формы тестостерона (DH-тестостерона) в крови у пациенток с наличием и отсутствием ИР не различались между собой. При этом содержание свободного тестостерона (св. Т) в крови у лиц с наличием ИР (II и III гр.) достоверно превышало показатель контрольной группы, что отражает периферическую продукцию св. Т под влиянием ИР. У 40 пациенток произведена биопсия эндометрия, в том числе у 31 женщины с наличием ИР. При оценке гистологической структуры у 14 пациенток с ИР (45,2 %) наблюдалось отставание секреторной трансформации эндометрия, причем содержание прогестерона в крови у них соответствовало показателю овуляторного менструального цикла (от 23,9 до 67,7 нмоль/л). Ранее показано, что нарушение секреторных преобразований эндометрия при нормальной концентрации прогестерона в крови обусловлено ингибирующим влиянием ИР на экспрессию рецепторов прогестерона в секреторном эндометрии [5]. Кроме того, нарушение чувствительности эндометрия к прогестерону может быть связано с хроническим эндометритом, установленным у 8 пациенток этой группы при иммуногистологическом исследовании. При подготовке к беременности всем пациенткам проведено этиотропное лечение. При наличии бактериальной инфекции проводилась антибактериальная терапия с учетом чувствительности к антибиотикам. Лечение хронического эндометрита было комплексным с учетом состояния локального и системного иммунитета и включало применение иммуномодуляторов, нестероидных противовоспалительных препаратов, энзимов, физиотерапевтических методов. Для коррекции гипергомоцистеинемии применяли препараты фолиевой кислоты, витамины группы В (фолацин, ангиовит). Пациентки с наличием НЛФ получали терапию гестагенами в лютеиновую фазу цикла. Всем лицам с наличием ИР проведена специфическая терапия. Пациентки с НТГ (III гр.) получали диетотерапию с исключением быстроусвояемых углеводов в сочетании с метформином в дозе 1500 мг/с в течение 3-4 месяцев. Пациентки с наличием ИР и нормальным ПГТТ были рандомизированы на 2 подгруппы: 11 из них (II Б гр.) получали комбинированную терапию диетой и метформином, аналогичную проводимой у лиц с НТГ; у 22 женщин (II А гр.) проведена только диетотерапия. К моменту наступления беременности у пациенток с ИР и нормальным ПГТТ независимо от проводимой терапии (II А и II Б гр.) динамика веса была неоднозначной: снижение веса составляло от 2 до 7 кг не у всех лиц, и у трети масса тела оставалась неизменной или даже превышала начальную на 2-5 кг. Вероятно, это связано с нормальным ИМТ у пациенток этих групп и поэтому с невысокой приверженностью к диетотерапии. У женщин с НТГ наблюдалось более устойчивое снижение массы тела от 2 до 17 кг (в среднем на 5,0 ± 2,3 кг) и лишь у 2 женщин вес тела на 2-4 кг превышал исходный. Течение беременности у подавляющего числа обследованных (93,4 %) сопровождалось различными осложнениями, причем по частоте большинства из них группы женщин с наличием и отсутствием ИР не различались между собой. В частности, частота анемии в группах составляла около 30 %, отеки беременных около 30 %, нарушения гемостаза в 74,5 и 85,7 % случаев соответственно. Только у женщин с наличием ИР наблюдались: гестоз в 4 случаях, многоводие в 4 случаях, хроническая плацентарная недостаточность с задержкой внутриутробного развития плода в 3 случаях. Частота угрожающего выкидыша разных сроков у пациенток с наличием ИР составляла 57,4 % и соответствовала показателю в контрольной группе 57,4 %. Однако частота угрозы выкидыша до 12 недель беременности у пациенток, получавших метформин (II Б и III гр.), составляла 24 % с тенденцией к более низким значениям, чем у женщин контрольной группы (42,9 %) и у пациенток с ИР на диете (50 %). Снижение частоты самопроизвольного прерывания беременности до 12 недель под влиянием метформина ранее установлено у женщин с СПЯ [21]. Подобный эффект метформина может быть обусловлен угнетением продукции свободных андрогенов [16], восстановлением функционального состояния эндометрия с повышением его рецептивности [22], а также с торможением продукции IL-6 и активности хронического воспаления [27]. Развитие ГСД наблюдалось у четырех из 33 пациенток с наличием ИР (12,1 %), в том числе у 2 женщин на диетотерапии и у 2 женщин, получавших метформин. Однако полученные данные не позволяют судить о частоте ГСД, т. к. работа проводилась в период до введения скрининга ГСД. Между тем применение метформина не только до, но и во время беременности снижает частоту развития ГСД у женщин с СПЯ [15]. У 56 (91,8 %) женщин беременность закончилась срочными, у 3 женщин - преждевременными родами. У двух пациенток с истмикоцервикальной недостаточностью беременность прервалась в 19-20 недель. Операцией кесарева сечения родоразрешены 27 (45,8 %) женщин, в том числе одна при преждевременных родах. В таблице 3 приведены показатели встречаемости кесарева сечения, общей прибавки массы тела и массы доношенных новорожденных от матерей без ГСД. Из таблицы 3 видно, что достоверных различий между встречаемостью кесарева сечения в группах женщин с отсутствием и наличием ИР независимо от проводимой терапии не наблюдалось. Между тем известно, что применение метформина при беременности достоверно снижает частоту оперативного родоразрешения у женщин с ГСД [13]. Из таблицы 3 также видно, что масса доношенных новорожденных от матерей с ИР на диетотерапии достоверно превышает показатель в контрольной группе. В то же время масса новорожденных от матерей с ИР, получавших метформин (II Б и III гр.), была достоверно ниже, чем у беременных с ИР на диетотерапии, и не отличалась от показателя контрольной группы. При корреляционном анализе не установлено достоверных связей показателей ИР-1 и ИР-2 с массой новорожденных в группах пациенток с отсутствием и наличием инсулинорезистентности независимо от проведения диетотерапии или применения метформина на прегравидарном этапе. Ранее показано, что применение метформина при беременности у женщин с ГСД с достоверностью понижает частоту развития макросомии и перинатальных осложнений [13, 17]. Полученные нами данные впервые показывают, что предотвращение развития макросомии у пациенток с предиабетом может быть достигнуто применением метформина на этапе прегравидарной подготовки. Известно, что на массу новорожденных влияет целый ряд факторов, в том числе исходная масса тела и общая прибавка массы за беременность у матери [26]. У обследованных нами пациенток взаимосвязи между этими показателями не наблюдалось: как следует из таблиц 2 и 3, у пациенток III группы с нормальной массой новорожденных наблюдалась наиболее высокая исходная масса тела, а у пациенток II А группы несмотря на достоверно более низкую прибавку массы тела по сравнению с контрольной группой, масса новорожденных оказалась наиболее высокой. Возможно предположение, что влияние метформина на массу новорожденных обусловлено его основным метаболическим эффектом - повышением чувствительности к инсулину, что проявляется снижением не только массы тела, но также уровней инсулинемии и индекса ИР у лиц с ожирением и метаболическим синдромом [6, 9]. Однако маловероятно, что подобное действие препарата может сохраняться длительно после его отмены при наступлении беременности, хотя исследований в этом направлении не проводилось. Важнейшим механизмом действия метформина является снижение аппетита и потребления пищи. Экспериментально установлено, что анорексигенный эффект препарата обусловлен повышением чувствительности гипоталамических центров к лептину [8, 18], а также понижением продукции клетками желудка орексигенного гормона грелина [14]. Не исключено, что закрепление пищевого поведения на гипоталамическом уровне и формирование приверженности к ограничению легкоусвояемых углеводов под влиянием метформина у пациенток с наличием ИР или НТГ может снижать частоту эпизодов постпрандиальной гипергликемии и таким образом предотвращать развитие макросомии у потомства. На основании полученных результатов, хотя не все они достоверны вследствие недостаточного объема выборки, можно сделать следующие выводы: определение содержания инсулина и оценка индекса ИР не только натощак, но и через 2 часа после пероральной нагрузки 75 г глюкозы при проведении ПГТТ является достоверным методом выявления нормальной чувствительности к инсулину и диагностики состояния ИР; наличие ИР у пациенток как с нормальным ПГТТ, так и с НТГ сопровождается избыточной периферической продукцией свободного тестостерона без нарушения секреции овариальных и надпочечниковых андрогенов, а также нарушением секреторной трансформации эндометрия; проведение диетотерапии или применение метформина на прегравидарном этапе у женщин с предиабетом достоверно не влияет на частоту акушерских осложнений; наблюдается лишь тенденция к понижению частоты угрожающего выкидыша до 12 недель беременности у лиц с наличием ИР при применении метформина; развитие ГСД наблюдалось в 12,1 % случаев и только у пациенток с наличием ИР, что указывает на необходимость обследования лиц с факторами риска развития ГСД при подготовке к беременности; применение метформина на прегравидарном этапе у женщин с предиабетом предотвращает развитие макросомии у потомства, вероятно, в результате формирования и закрепления пищевого поведения на гипоталамическом уровне.

About the authors

Evgeniy Konstantinovich Komarov

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS

Email: iagmail@ott.ru
Ph.D., senior staff scientist

Tamara Aleksandrovna Pluzhnikova

SPbSBI “Maternity hoshital N 1”

Email: plutam@mail.ru
chief of “Center of prophylaxis and treatment of miscarriage”

References

Supplementary files