Retrochorial hematoma: principles of complex therapy

Full Text

Актуальность проблемы Охрана здоровья матери и ребенка является приоритетным направлением государственной и социальной политики в Российской Федерации, в связи с чем одной из актуальных проблем современного акушерства остается профилактика репродуктивных потерь [4, 7, 8]. Спонтанный выкидыш — наиболее частое осложнение беременности, поскольку им заканчивается в среднем 10–15 % беременностей. Привычное невынашивание — полиэтиологичное осложнение беременности, в генезе которого ведущее место занимают эндокринные и иммунологические факторы, доля их в сумме составляет около 64 % [1, 3, 4]. Несмотря на достигнутые в последние годы успехи в профилактике и лечении данной патологии, частота самопроизвольных выкидышей остается стабильной и достаточно высокой. Так, по данным разных авторов, она составляет от 2 до 55 %, достигая в I триместре 50 %. В свою очередь, по мере увеличения числа спонтанных выкидышей резко возрастает риск прерывания последующих беременностей [3, 4, 2]. Ретрохориальная или субхорионическая гематома — специфическое патологическое состояние, возникающее на ранней стадии беременности (обычно в I триместре), которое развивается в результате частичной отслойки хориальной пластинники от подлежащей децидуальной оболочки при генетически нормальном плодном яйце и проявляется в виде кровоизлияния и скопления крови (гематомы) в субхориальном пространстве. Важно отметить, что субхориальная гематома составляет около 18 % всех случаев кровотечения в I триместре беременности. Ретрохориальная гематома может быть диагностирована только на основании сопоставления данных клинического обследования (т. е. признаков кровотечения) с результатами УЗИ [3, 4, 8, 10, 9]. Дальнейшая эволюция ретрохориальной гематомы может происходить двумя путями: либо она постепенно полностью рассасывается и беременность развивается нормально, либо ее объем увеличивается и постепенно отделяет плодное яйцо от децидуальной оболочки, что приводит к гибели эмбриона. Считается, что причиной гематомы является иммунологический конфликт матери и плода, связанный с активацией иммуномоделирующих механизмов, которые опосредуются прогестероном. Данная гипотеза подтверждается тем фактом, что ретрохориальная гематома значительно чаще встречается при беременностях, которые развиваются с использованием медицинских процедур, таких как стимуляция овуляции и экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), и обычно сопровождаются лютеиновой недостаточностью различной степени [9]. Таким образом, имеется достаточно данных, подтверждающих патогенетическую обоснованность и целесообразность, а также клиническую эффективность назначения гестагенов, в частности дидрогестерона, для купирования угрозы невынашивания у женщин с ретрохориальными гематомами [1, 3, 4, 8, 9, 10]. Однако было установлено, что у подавляющего большинства женщин с репродуктивными потерями в анамнезе ведущим фактором невынашивания беременности является инфекция. В связи с этим, целый ряд авторов успешно апробировали системную энзимотерапию (Вобэнзим) для лечения угрозы невынашивания беременности у женщин с персистентной вирусно-бактериальной инфекцией [5, 6, 2]. Несмотря на достигнутые в последние годы успехи в профилактике и лечении невынашивания беременности, этиология и патогенез развития ретрохориальных гематом, подходы к профилактике и лечению требуют дальнейших углубленных исследований. Целью настоящего исследования явилась оптимизация терапии беременных с угрозой невынашивания при наличии ретрохориальных гематом с применением дидрогестерона и Вобэнзима. Материалы и методы исследования Для реализации поставленной цели нами проведено проспективное сравнительное обследование 80 беременных, поступивших на стационарное лечение с клиникой угрозы прерывания на сроке 6–12 недель беременности. Критериями включения в группу исследования: срок беременности от 6 до 12 недель; угрожающий выкидыш на момент включения в исследование, проявляющийся болями внизу живота и в пояснице, наличием ретрохориальной гематомы по данным УЗИ; жизнеспособный эмбрион; позитивный настрой на пролонгирование беременности. Критерии исключения: аномалии развития эмбриона (плода), тяжелые эктрагенитальные заболевания матери, являющиеся противопоказаниями для пролонгирования беременности, инфекционные заболевания. Всем беременным было проведено клинико-лабораторное обследование согласно отраслевым стандартам. Дополнительно определялся уровень цитокинов ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-α методом твердофазового иммуноферментного анализа на планшетном фотометре Ultra Mikroplate reader Bio-Tek ELx 80 instruments, ins. USA, согласно прилагаемым к наборам методикам. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программы «Primer Biostatic 4.03. for Windows». Для всех показателей определяли среднее значение (M), а также ошибку средней (m). Для оценки степени достоверности различий между значениями использовали критерий Стьюдента (t). Различия между показателями считали достоверными при p < = 0,05. Средний возраст женщин составил 27,2 ± 2,3 года с индивидуальными колебаниями от 18–36 лет. Мы разделили женщин на 2 однородные группы по 40 человек. Все беременные получали стандартную комплексную терапию с обязательным назначением ампициллина, витамина Е, препаратов магния, свечей с папаверином, дицинона,. дидрогестерона по 20–40 мг до 16 недель беременности и транексамовой кислоты по 250 мг 2–3 раза в сутки 5–7 дней. Пациенткам первой группы был дополнительно назначен вобэнзим по 5 драже 3 раза в день после остановки кровотечения в течение 2–3 недель. Результаты и обсуждение При сравнительном детальном изучении анамнестических данных выяснилось, что предрасполагающими факторами риска у данной категории женщин явились: недостаточность лютеиновой фазы цикла (51 %), высокий процент медицинских абортов в анамнезе (40 %); инфекции, передающиеся половым путем (75 %); а также отсутствие предгравидарной подготовки — в 70 % случаев и наличие Ig G к вирусу герпеса и ЦМВ в средних и высоких титрах (75 %). По литературным данным, активность большинства из вышеперечисленных патологических состояний обусловлена дисбалансом между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами, которые играют основную роль в реализации и поддержании воспаления. Провоспалительные цитокины запускают и приводят к хронизации аутоиммунного воспаления, индуцируя продукцию медиаторов воспаления, участвующих в патогенезе хронического эндометрита [1, 3, 4]. Изменение иммунного гомеостаза является ведущим фактором в структуре гестационных осложнений. При физиологической беременности происходит включение фетопротективных механизмов, активирующих иммунную систему в направлении синтеза цитокинов Th2-типа и оказывающих модулирующее влияние на Th1-зависимый иммунный ответ. Сдвиг в сторону Th1-ответа является неблагоприятным для беременности и ведет к развитию различных гестационных осложнений. В связи с этим мы изучили динамику изменения провоспалительных цитокинов в исследуемых группах (табл. 1). Исходя из данных таблицы 1 следует, что уровень провоспалительных цитокинов на момент поступления женщин в стационар был достоверно повышен во всех группах относительно нормы, что не исключает роли хронического персистирующего эндометрита в генезе данной патологии. После лечения данный показатель стал достоверно ниже в 1-й группе женщин и имел тенденцию к снижению во 2-й группе обследуемых пациенток, что может являться хорошим прогностическим признаком для пролонгирования беременности. В ряде исследований была продемонстрирована зависимость на децидуальном уровне между повышением коагуляции в децидуальных сосудах и отторжением эмбриона с нормальными хромосомами. Этот патогенетический механизм гематомы регулируется цитокинами T-хелперов 1-го типа (Th-1). Эндотелиальные клетки, в результате активации интерлейкином 1 (ИЛ1), α-фактором некроза опухоли (ФНО- α) и интерфероном γ (ИФН-γ), высвобождают протромбокиназу, которая превращает неактивный протромбин в активный фермент тромбин. Далее тромбин стимулирует синтез ИЛ8 в эндотелиальных клетках, что способствует привлечению в эту область полиморфноядерных лимфоцитов (ПЯЛ). Лимфоциты разрушают эндотелиальные клетки, активированные ИЛ1, ФНО-α и ИФ-γ, это приводит к запуску коагуляции в сосудах децидуальной оболочки. В норме эта коагуляция предотвращается действием ИЛ4 и ИЛ10, которые подавляют активность эндотелиальной протромибиназы, стимулированной цитокинами [9, 10]. Следовательно проводимое нами лечение нормализует цитокиновый дисбаланс и препятствует прогрессии ретрохориальной гематомы. Изучение эхографических особенностей развития эмбриона и экстраэмбриональных структур позволило выявить наличие ретрохориальной гематомы с колебаниями размеров от 2,7 × 1,7 см 2 до 8,9 × 2,8 см 2, расположенной как нормально, так и супрацервикально, а также в отдельных наблюдениях маловодие, задержку роста эмбриона и малые размеры плодного яйца, что может отразиться на дальнейшем течении беременности и формировании плацентарной недостаточности. Нами не было получено статистически значимой разницы между двумя группами по уровню гормонов (прогестерон, тестостерон, ДЭАС, β-ХГЧ) в динамике до и после проведенного лечения. У всех пациенток первой клинической группы, получавших дидрогестерон, транексамовую кислоту и вобэнзим, клиника угрозы невынашивания купировалась через 6 ± 0,5 дней, ретрохориальная гематома исчезла через 18 ± 1,3 дня, в настоящее время беременность прогрессирует и плод развивается нормально. В результате проведенного лечения (табл. 2) у 37 пациенток второй клинической группы (92,5 %) клиника угрозы невынашивания купировалась через 9 ± 1,2 дня, исчезновение ретрохориальной гематомы произошло через 26 ± 3,4 дня; в трех наблюдениях в связи с прогрессированием процесса произведено выскабливание полости матки с гистологическим подтверждением хронического эндометрита (воспалительные инфильтраты, состоящие преимущественно из лимфоидных элементов, наличие лимфоидных фолликулов, очаговый фиброз и склероз стромы). Интересно отметить, что у беременных 1-й группы исследования на фоне приема Вобэнзима мы отметили легкий фибринолитический эффект (снижение фибриногена с 4,3 ± 0,8 до 3,9 ± 0,2 г/л; протромбинового индекса с 129,3 ± 26,4 % до 111,2 ± 18,3 %; тромбоцитов с 240,9 ± 41,6 × 109 до 217,7 ± 30,7 × 109). Наши данные совпадают с результатами М. А. Репиной (2002, 2012) и З. С. Ходжаевой с соавт. (2003), что диктует необходимость назначения препарата после остановки кровотечения и организации гематомы. На фоне применения транексамовой кислоты назначение Вобэнзима будет профилактировать возможные тромбофилитические эффекты данного препарата. Следовательно, полученные нами данные подтверждают интересные фармакологические эффекты системной энзимотерапии, связанные с терапией усиления (бустер-терапия) основных методов стандартного лечения ретрохориальной гематомы (ампициллин, дидрогестерон, транексамовая кислота) и терапией сопровождения (сервис-терапия), снижающей нежелательные эффекты этиотропных препаратов. Выводы Повышение уровня провоспалительных цитокинов у больных с ретрохориальными гематомами до лечения может косвенно свидетельствовать об активности Th-1 что способствует развитию иммунного васкулита и ампутации децидуальных сосудов с образованием ретрохориальной гематомы. Доказана эффективность дидрогестерона в лечении ретрохориальной гематомы из-за его иммуномодулирующего действия. На основании иммунологических параметров и гистологического обследования подтверждена роль хронического персистирующего эндометрита в генезе данной патологии. Отмечено потенциирование противовоспалительных эффектов дидрогестерона, вобэнзима и транексамовой кислоты в лечении ретрохориальной гематомы с дополнительным гемостатическим действием, что пролонгирует беременность.

About the authors

Lilia Dmitriyevna Solovova

City hospital № 1

Email: swallowld@yandex.ru
Deputy Chief of Obstetrics and Gynecology of Municipal medical establishment

Olga Igorevna Lineva

Polevaya Str., 80, Samara, Russia, 443001

Email: olineva@yandex.ru
Doctor of Medical Sciences, Professor of the Chair of Obstetrics and Gynecology

Yulia Anatolyevna Artych

City hospital № 1

Email: artyyuliya@yandex.ru
Candidate of Medical Sciences, obstetrician-gynecologist of Municipal medical establishment

Anna Vladimirovna Kazakova

Polevaya Str., 80, Samara, Russia, 443001

Email: amigo1402@gmail.com
Candidate of Medical Sciences, Assistant Lecturer of the Chair of Obstetrics and Gynecology

Inna Alekseyevna Berdnikova

Polevaya Str., 80, Samara, Russia, 443001

Email: urrow@yandex.ru
clinical resident of the Chair of Obstetrics and Gynecology

References

Supplementary files