Hormonal contraception in women with diffuse nontoxic goiter and autoimmune thyroiditis

Full Text

Актуальность Ежегодно во всех странах мира число женщин, применяющих современные методы контрацепции, увеличивается. Более 120 миллионов женщин используют комбинированные оральные контрацептивы не только для предохранения от нежелательной беременности, но и с лечебной целью [6, 9, 13]. Заболевания щитовидной железы встречаются в 5–10 раз чаще у женщин, чем у мужчин и, как правило, развиваются в репродуктивном возрасте [1, 5, 7, 14]. Имеются данные [3, 15, 24] о стимулирующем влиянии эстрогенов на интактные и опухолевые клетки щитовидной железы независимо от уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови. Установлено, что под действием эстрадиола и прогестерона усиливается биосинтез и реабсорбция коллоида фолликулярными клетками щитовидной железы свиней. В работе А. Б. Логинова [8] выявлено, что при беременности, сопровождающейся высоким уровнем плацентарных эстрогенов в крови, происходит увеличение объема щитовидной железы в среднем на 24,1 %. Высокие дозы эстрогенов могут вызывать повышение уровня общего тироксина в крови за счет способности эстрогенов стимулировать продукцию тироксин-связывающего глобулина печенью, тогда как содержание свободного тироксина в крови при этом не меняется [18]. В постменопаузальном периоде применение эстрогенов в течение одного года не оказывает влияния на объем щитовидной железы, а также на число и объем узловых образований щитовидной железы [19]. По данным C. L. Brown [16], эстрогены снижают секрецию тиреотропного гормона, за счет прямого влияния эстрогенов на клетки аденогипофиза, секретирующие ТТГ. По мнению Fayrer-Hosken [21], эстрогены повышают чувствительность тиреоцитов к ТТГ, следовательно, при повышенной продукции эстрогенов можно ожидать увеличения функциональной активности щитовидной железы. Другие авторы [15, 25, 26, 27] обнаружили, что как в опухолевых, так и в неизмененных клетках щитовидной железы имеются α- и β-рецепторы к эстрогенам, андрогенам и прогестерону. Процент клеток, содержащих α-рецепторы к эстрогенам, был значительно выше при аденоматозном зобе, фолликулярной аденоме и карциноме щитовидной железы, чем в неизмененной ткани [15, 25]. По данным Л. M. Берштейна [2], при применении эстрогенсодержащих оральных контрацептивов у женщин с раком щитовидной железы содержание тиреоглобулина в сыворотке крови увеличивалось у 5 из 24 больных. В папиллярной карциноме α-рецепторов к эстрогенам было больше у женщин в пременопаузе по сравнению с этим показателем у женщин в постменопаузальном возрасте. Были выделены β-рецепторы к эстрогенам в фолликулярных и С-клетках щитовидной железы, однако изменений в содержании этих рецепторов в зависимости от возраста и тиреоидной патологии выявлено не было [23]. Эстрогены способны регулировать экспрессию собственных рецепторов в ткани щитовидной железы. Выявлено повышение уровня α-рецепторов к эстрогенам в опухолевой и неизмененной ткани щитовидной железы после добавления эстрадиола in vitro, однако уровень β-рецепторов в тех же клетках оставался неизменным [25]. В цитоплазме эпителиальных клеток щитовидной железы обнаружен основной фермент биосинтеза эстрогенов — ароматаза р 450, а также 17-β гидроксистероид дегидрогеназы 1-го и 2-го типов, участвующие во взаимоконверсии эстрона и эстрадиола [23]. В исследовании Banu S. К [15] на крысах линии Вистар в возрасте от 21 дня до 160 дней было установлено, что эстрогены стимулируют пролиферацию тиреоцитов, повышая уровень ТТГ в плазме крови и количество рецепторов к нему в клетках щитовидной железы. Диффузный нетоксический зоб (ДНЗ) является распространенным заболеванием щитовидной железы и встречается чаще в местностях с дефицитом йода в окружающей среде. Частота встречаемости этой патологии колеблется от 5–10 % до 80–90 % [11, 14]. Большое медико-социальное значение йодного дефицита для России обусловлено тем, что более или менее выраженный дефицит йода наблюдается на всей ее территории [4]. Другим частым заболеванием щитовидной железы является аутоиммунный тиреоидит-органное аутоиммунное заболевание. Распространенность аутоиммунного тиреоидита среди женщин репродуктивного возраста колеблется от 5 до 26 % [11, 14]. Недостаточное поступление йода уменьшает синтез тиреоидных гормонов, что приводит к усилению секреции тиреотропного гормона и стимуляции роста щитовидной железы. C другой стороны, в условиях дефицита йода повышается чувствительность щитовидной железы к нормальному уровню ТТГ в крови [11]. О. М. Моисеевой [10] установлено, что при 48-недельном приеме комбинированных оральных контрацептивов у женщин без патологии щитовидной железы и при диффузном нетоксическом зобе I–II степени отмечается уменьшение содержания ТТГ и достоверное увеличение содержания гормонов щитовидной железы в крови, не выходящее за пределы физиологических колебаний. Действие комбинированных оральных контрацептивов (КОК) клинически не отражалось на функциональном состоянии щитовидной железы женщин с ДНЗ I степени, однако при ДНЗ II степени увеличенная ткань щитовидной железы под влиянием КОК становилась более «рыхлой» при пальпации. Автором [10] также было отмечено отсутствие влияния как комбинированных гормональных контрацептивов, так и гестагенных гормональных контрацептивов на функциональное состояние щитовидной железы у здоровых женщин и женщин с аутоиммунным тиреоидитом. Имеются также единичные исследования [28], указывающие на стимулирующее влияние эстрогенов на продукцию антител к тиреопероксидазе. Однако работа Pedersen [18] показала, что прием гормональных контрацептивов не влияет на уровень антитиреоидных аутоантител в сыворотке крови. Таким образом, данные литературы о влияние эстрогенсодержащих препаратов на размеры и функциональное состояние щитовидной железы противоречивы. Целью нашего исследования явилось изучение влияния комбинированных гормональных контрацептивов на размеры и функцию щитовидной железы у женщин с диффузным нетоксическим зобом, аутоиммунным тиреоидитом и у здоровых женщин. Материалы и методы исследования В исследование были включены 215 женщин. Первую группу составили 75 женщин с диффузным нетоксическим зобом, из них 40 женщин получали только КОК и 35 — КОК в сочетании с йодидом калия. Во вторую группу были включены 70 женщин с аутоиммунным тиреоидитом, из них 30 женщин получали только КОК и 40 — КОК в сочетании с тироксином. Критериями включения в I и II группы являлись: возраст женщин от 18 до 45 лет; наличие патологии щитовидной железы: аутоиммунный тиреоидит или диффузный нетоксический зоб; регулярный менструальный цикл; согласие применения КОК с целью контрацепции. Группа контроля состояла из 70 женщин без патологии щитовидной железы, из них 30 женщин получали только КОК и 40 — КОК в сочетании с йодидом калия. Критериями включения в группу контроля являлись: возраст женщин от 18 до 45 лет; отсутствие патологии щитовидной железы; регулярный менструальный цикл; согласие применения КОК с целью контрацепции. Критериями исключения являлись: неустраненный тиреотоксикоз; некомпенсированный гипотиреоз; сахарный диабет и нарушение толерантности к глюкозе; узловой зоб; послеродовый период; беременность; лактация; курение; артериальное давление более 140/90 мм рт. ст.; тромбоз и тромбоэмболии в анамнезе; тяжелая экстрагенитальная патология; кровотечения из половых путей неясной этиологии; эстрогензависимые опухоли; злокачественные новообразования в настоящее время или в анамнезе; психические заболевания. Используемые КОК различались по содержанию этинилэстрадиола (ЭЭ): микродозированные (МД), содержащие 20 мкг ЭЭ — джес, логест, линдинет-20 и низкодозированные (НД), содержащие 30 мкг ЭЭ — ярина, жанин и содержат различный прогестагенный компонент — дроспиренон, гестоден, диеногест. Перед назначением КОК, а также в течение 12 месяцев применения препаратов, проводили комплексное обследование больных. С помощью лабораторных методов изучали показатели гемокоагуляции (активированное парциальное тромбопластиновое время, протромбиновое время, протромбиновый индекс, тромбиновое время, фибриноген) определяли с помощью коагулометра АСL-200 (Instrumentation Laboratory, Испания) и реактивов HemosIL (Италия); показатели липидного спектра крови (общий холестерин, триглицериды, липопротеины высокой плотности (ЛПВП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), коэффициент атерогенности (КА)) определяли с использованием биохимического анализатора «Коnelab 60/60i» (Финляндия). С помощью иммуноферментного метода проводили определение: свободного трийодтиронина (св. Т3) и свободного тироксина (св. Т4), тиреотропного гормона (ТТГ), аутоантител к тиреопероксидазному антигену (ТПО) и аутоантител к тиреоглобулину (ТГ) с использованием стандартных наборов фирмы «Алкор-Био» (Россия). Эхографию щитовидной железы проводили с использованием мультичастотного датчика (частота 7,5–10 МГц) на аппарате Аloka SSD-1700 (Япония). Измерение объема щитовидной железы проводили при поперечном и продольном сканировании. Объем щитовидной железы рассчитывали по формуле J. Brunn [17]. Обработку данных проводили с использованием общепринятых методов медицинской статистики с помощью программных систем Microsoft Excel и «Statistica 6.0». Для определения значимости (достоверности) различий сопоставляемых средних величин использовали критерий Стьюдента и непараметрические критерии Вилкоксона, Манна–Уитни для несвязанных совокупностей. Различия считали достоверными при p < 0,05 [12]. Результаты и обсуждение Средний возраст женщин с ДНЗ колебался от 19 лет до 41 года и составил в среднем 27,5 ± 3,4 года, средний индекс массы тела до начала приема КОК — 22,4 ± 0,5 кг/м 2. Возраст женщин с аутоиммунным тиреоидитом находился в диапазоне от 16 до 45 лет и составил в среднем 27,5 ± 0,8 года, средний индекс массы тела до начала приема КОК — 20,6 ± 0,6 кг/м 2. Женщины, включенные в группу контроля, были в возрасте от 20 до 43 лет (в среднем 27,7 ± 0,9 года), средний показатель индекса массы тела (ИМТ) до начала приема КОК у них составлял 21,3 ± 0,3 кг/м 2. На протяжении 12 месяцев приема КОК не наблюдалось ни одного серьезного побочного действия, требующего отмены препаратов. До начала исследования женщины с ДНЗ систематической терапии не получали. После включения в исследование 35 женщин с ДНЗ и 40 здоровых женщин наряду с КОК получали йодид калия в суточной дозе 100 мкг. У 30 женщин с аутоиммунный тиреоидитом сохранялся эутиреоз, у 40 женщин имелся субклинический гипотиреоз. Все больные с субклиническим гипотиреозом получали тироксин в суточной дозе от 25 мкг до 75 мкг. Через 12 месяцев применения КОК во всех группах женщин достоверного изменения ИМТ выявлено не было (табл. 1). При анализе показателей жирового обмена у здоровых женщин, женщин с аутоиммунным тиреоидитом и у женщин с ДНЗ не было выявлено изменений показателей липидного спектра крови на фоне применения КОК в течение 12 месяцев (табл. 2). Анализ липидного спектра крови показал улучшение изучаемых показателей на фоне применения КОК в течение 12 месяцев. У здоровых женщин, женщин с аутоиммунным тиреоидитом и женщин с ДНЗ на фоне приема КОК происходило снижение уровня холестерина, триглицеридов, ЛПНП и коэффициента атерогенности (p < 0,05). Показатели свертывающей системы крови во всех группах женщин на фоне приема КОК в течение 12 месяцев достоверно не изменились, кроме не выходящего за пределы физиологических колебаний уровня фибриногена (табл. 3). Данные изменения указывают на незначительное увеличение коагуляционной активности крови больных, что соответствует данным литературы [20] о влиянии КОК на коагуляционный потенциал крови. При ультразвуковом сканировании щитовидной железы во всех группах женщин в течение 12 месяцев применения КОК не было выявлено формировавшихся узлов в щитовидной железе. При изучении динамики размеров щитовидной железы на фоне применения КОК были получены следующие результаты (табл. 4). В группе женщин с ДНЗ, получавших КОК в течение 12 месяцев, выявлено достоверное увеличение объема щитовидной железы, однако сочетанное применение КОК и йодида калия в суточной дозе 100 мкг у женщин с ДНЗ не сопровождалось увеличением объема щитовидной железы. В группе женщин с аутоиммунным тиреоидитом без терапии тироксином через 12 месяцев применениям КОК объем щитовидной железы достоверно не изменился, однако на фоне применения тироксина объем щитовидной железы через 12 месяцев достоверно уменьшился с 16,1 ± 0,3 см³ до 14,2 ± 0,4 см³ (при p < 0,05). Тироксин оказывал на щитовидную железу дозозависимое действие. При приеме 25 мкг тироксина не было отмечено изменений размеров щитовидной железы, на фоне приема 50 мкг и более — щитовидная железа достоверно уменьшилась, в большей степени — при приеме 75 мкг тироксина в сутки. У здоровых женщин объем щитовидной железы не изменился под влиянием КОК. На фоне приема КОК в сочетании с йодидом калия существенного изменения уровня ТТГ не было выявлено. Так, до назначения препаратов женщинам с ДНЗ уровень ТТГ в крови составил 1,9 ± 0,2 мМЕ/л. На фоне приема КОК в сочетании с йодидом калия через 12 месяцев уровень ТТГ достоверно не изменился и составил 1,6 ± 0,4 мМе/л и не отличался от показателей в группе больных ДНЗ, принимавших только КОК (с 2,0 ± 0,1 мМЕ/л до 2,1 ± 0,1 мМЕ/л). При использовании тироксина у женщин с аутоиммунным тиреиодитом, происходило достоверное (p < 0,05) снижение уровня ТТГ с 1,9 ± 0,1 мМЕ/л до 1,4 ± 0,2 мМЕ/л, получавших тироксин в дозе 25–75 мкг в сутки. Достоверных различий за 12 месяцев применения КОК уровня ТТГ в крови женщин группы контроля выявлено не было. Результаты определения уровня ТТГ в крови здоровых женщин, женщин с ДНЗ и аутоиммунным тиреоидитом представлены в таблице 5. Уровень ТТГ в крови был достоверно (p < 0,01) выше в группе женщин с ДНЗ через 12 месяцев приема КОК, по сравнению с его уровнем в крови у женщин контрольной группы, что указывает на роль тиреотропной функции гипофиза в развитии ДНЗ. На фоне приема йодида калия в группе женщин с ДНЗ через 12 месяцев применения КОК, содержание ТТГ достоверно не отличалось от его уровня в крови здоровых женщин. Уровень свободного тироксина и свободного трийодтиронина в крови после применения КОК в течение 12 месяцев у всех групп женщин достоверно не изменился. Это указывает на то, что прием низкодозированных и микродозированных КОК не влияет на функциональную активность щитовидной железы. Уровень аутоантител к тиреопероксидазе и к тиреоглобулину у женщин с аутоиммунным тиреоидитом достоверно (p < 0,05) снижался на фоне приема КОК в течение 12 месяцев у всех женщин этой группы (рис. 1). Таким образом, гормональные контрацептивы у здоровых женщин и женщин с ДНЗ на фоне применения йодида калия не оказывают влияния на размеры и функцию щитовидной железы. Нами не было выявлено дозозависимого влияния эстрогенов на объем щитовидной железы у женщин с ДНЗ получающих КОК. У женщин с аутоиммунным тиреоидитом прием микро- и низкодозированных КОК в течение 12 месяцев привел к достоверному снижению в сыворотке крови уровня аутоантител к тиреопероксидазе и к тиреоглобулину. Выводы 1. Микро- и низкодозированные комбинированные оральные контрацептивы не оказывают влияния на объем и функцию щитовидной железы здоровых женщин. 2. Прием КОК женщинами с диффузным нетоксическим зобом в течение 12 месяцев вызывает увеличение объема щитовидной железы без изменения ее функции. 3. Применение йодида калия в суточной дозе 100 мкг предупреждает увеличение объема щитовидной железы у больных диффузным нетоксическим зобом под влиянием приема КОК. 4. У женщин с аутоиммунным тиреоидитом прием микро- и низкодозированных КОК в течение 12 месяцев приводит к достоверному снижению в сыворотке крови уровня аутоантител к тиреопероксидазе и к тиреоглобулину. 5. Применение микро- и низкодозированных КОК у женщин, не имеющих заболеваний щитовидной железы, а также у больных с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом, не способствует формированию узлов в щитовидной железе.

About the authors

Galina Petrovna Pologoyko

I. P. Pavlov State Medical University

Email: pologoyko@mail.ru
graduate student of Department of Obstetrics and Gynecology

References

Supplementary files