Folate therapy optimization in complicated pregnancy

Full Text

На протяжении ряда лет в лаборатории биохимии с клинико-диагностическим отделением НИИ АГ им. Д. О. Отта проводится определение содержания фолиевой кислоты и витамина В12 в крови женщин на различных сроках беременности. Первоначально основной нашей задачей была диагностика недостатка этих витаминов, жизненно важных для нормального протекания беременности. Но в процессе работы выяснилось, что женщины с пониженным уровнем содержания фолиевой кислоты и витамина В12 в нашу клинику поступают крайне редко, вероятнее всего благодаря назначению поливитаминных комплексов еще на этапе посещения ими женских консультаций. Вместе с тем у значительной части пациенток содержание фолиевой кислоты оказалось повышенным по сравнению физиологическими нормами. На наш взгляд, причиной тому явилось назначение этим женщинам препаратов с дозами фолиевой кислоты, в несколько раз превышающими физиологическую потребность в этом витамине. Эти наблюдения поставили перед нами ряд вопросов: 1. Какова роль фолиевой кислоты в терапии осложнений беременности? 2. Какие дозы фолиевой кислоты при нормально протекающей и осложненной беременности рекомендуются на сегодняшний день, и всегда ли соблюдаются эти рекомендации? 3. Есть ли опасность в превышении рекомендованных доз фолиевой кислоты? 4. Как оптимизировать фолатную терапию с учетом известных рекомендаций и возможных негативных последствий повышенных доз фолиевой кислоты? Обсуждению этих вопросов и посвящена данная статья. Роль фолиевой кислоты в профилактике врожденных пороков развития и терапии осложнений беременности Фолаты - группа родственных соединений, обладающих активностью фолиевой кислоты и входящих в группу витаминов В (витамин В9). Фолаты, существующие в природе, имеют общую структуру птероилглутаминовой кислоты, но различаются степенью восстановления, углеродным компонентом и/ или длиной глутаматной цепочки. Термин «фолат» происходит от латинского folium (лист). Именно в зелени и зеленых овощах содержится наибольшее количество фолатов (шпинат, укроп, петрушка, салат, перо лука, фасоль и др.). Кроме того, фолаты содержатся в хлебобулочных изделиях, орехах, грибах, а также в животных продуктах: печени, почках, твороге, сыре и др. [6]. Собственно фолиевая кислота (птероилмоноглутаминовая кислота) состоит из остатка птероевой кислоты, связанного с одной молекулой L-глутамата. Фолиевая кислота - наиболее биодоступная форма витамина, используемая в препаратах витаминов и при обогащении пищевых продуктов, в пище содержится в небольших количествах. Фолаты не синтезируются в организме, а попадают в него с пищей. Еще одним их источником является естественная микрофлора кишечника. В организме фолаты превращаются в их восстановленную активную форму - тетрагидрофолаты (ТГФ): 5-метил-тетрагидрофолат (5-метил-ТГФ), 5,10-метилен-тетрагидрофолат (5,10-метилен-ТГФ), 10-формил-тетрагидрофолат (10-формил-ТГФ) и др., которые играют важную роль в различных метаболических процессах (рис. 1) [26]. Фолаты имеют важнейшее значение для удаления избытка гомоцистеина в организме путем превращения его в метионин. Гомоцистеин - серосодержащая аминокислота, обмен которой неразрывно связан с обменом незаменимой аминокислоты метионина и цистеина. Гомоцистеин обладает цитотоксическими свойствами и его низкое содержание в клетках обеспечивается путем реметилирования до метионина (рис. 1), а также путем транссульфирования с образованием цистатионина и, затем, цистеина. В фолат-зависимом пути реметилирования в качестве донора метильной группы используется 5-метил-ТГФ - активная форма фолиевой кислоты. Катализирует данную реакцию фермент метионин-синтаза, в качестве кофермента использующий витамин В12. Образовавшийся с участием фолатов метионин затем преобразуется в S-аденозилметионин - молекулу, участвующую в метилировании ДНК и ядерных белков - гистонов, что является одним из механизмов регуляции активности генов (рис. 1). Фолаты также участвуют в биосинтезе de novo пиримидиновых и пуриновых оснований: 5,10-метилен-ТГФ является кофактором фермента тимидилатсинтазы, ответственного за синтез деокситимидина, а 10-формил-ТГФ необходим для синтеза пуринов [26]. Таким образом, фолаты принципиально важны для поддержания структуры генома и нормального деления клеток. Предполагают, что с этими функциями связана роль фолатов в регуляции гемопоэза, а также в предотвращении возникновения пороков развития плода. Было отмечено, что недостаток фолиевой кислоты тормозит переход мегалобластической фазы кроветворения в нормобластическую и приводит к мегалобластической анемии (увеличение размера эритроцитов), при которой процесс кроветворения затормаживается на фазе гигантских незрелых эритроцитов. Эти эритроциты нестойки, быстро распадаются, следствием чего является повышение в сыворотке крови содержания билирубина. Несколько позже к этим симптомам присоединяются лейко- и тромбоцитопения. Таким образом, достаточное количество фолиевой кислоты необходимо для предотвращения анемии у беременных [4]. Тяжелые формы структурных врожденных пороков развития отмечаются ежегодно во всем мире примерно у 3 % из 135 млн новорожденных, т. е. каждый год рождается примерно 4 млн, а каждый день - около 11 100 детей с пороками развития. На сегодняшний день пороки развития относятся к основным причинам детской смертности и инвалидности в развитых странах. Связь между дефектами нервной трубки (ДНТ) плода и дефицитом фолатов наиболее хорошо освещена в профессиональной и популярной литературе. В клинических испытаниях была показана эффективность высоких доз фолиевой кислоты [28] и поливитаминов, содержащих фолиевую кислоту [16], при применении их в периконцепционном периоде для первичной профилактики рецидивирующих и впервые выявленных ДНТ. Помимо профилактики возникновения ДНТ, фолиевая кислота снижает частоту возникновения и других аномалий развития плода. По данным Национального итальянского института здоровья, прием фолиевой кислоты в дозе 400 мкг/ сут в период подготовки к беременности и во время ее предотвращал развитие аномалий эмбриогенеза мозга, сердечно-сосудистой системы, мочевыделяющей системы, образование расщелины верхнего нёба, дефектов конечностей, дефектов больших артерий, омфалоцеле - пупочной грыжи [35]. Другие исследования показали, что при применении поливитаминов в периконцепционном периоде статистически значимо снижался риск пороков развития сердечно-сосудистой системы и мочевыводящих путей, отмечена тенденция к снижению частоты пороков развития конечностей и врожденного пилоростеноза [11, 12, 13, 14]. Ряд данных свидетельствует также о том, что прием фолиевой кислоты до и во время беременности снижает риск появления детей с синдромом Дауна [18, 31]. Следует особое внимание уделить врожденным порокам сердца. Дефекты развития сердца встречаются примерно у 1 из 100 новорожденных и являются непосредственной причиной более трети всех случаев неонатальной смертности. Частота встречаемости пороков сердца приблизительно в 10 раз выше, чем сравнительно редких случаев ДНТ [11]. Многолетние исследования, проводимые в разных странах, подтверждают, что риск пороков сердца снижается при включении терапии фолатами в процедуры ведения беременных [10]. До сих пор обсуждаются два крайне важных вопроса, касающихся первичной профилактики врожденных пороков развития препаратами фолиевой кислоты. Первый заключается в том, что эффективнее: применять монопрепарат фолиевой кислоты или же препараты фолиевой кислоты в сочетании с другими витаминами (т. н. «поливитамины»)? Второй вопрос: что лучше - прием высоких доз фолиевой кислоты (например, 5 мг/ сут), на чем настаивают некоторые авторы [44, 45], или же ежедневный прием поливитаминных препаратов, содержащих физиологические дозы фолиевой кислоты (например, 800 мкг) и других витаминов? Сравнение данных проведенного в Венгрии рандомизированного исследования с использованием поливитаминов, содержащих фолиевую кислоту, и многолетних данных Венгерской службы наблюдения за врожденными аномалиями показало, что поливитамины (800 мкг/ сут фолиевой кислоты) были более эффективны в профилактике пороков развития нервной трубки, чем высокие дозы монопрепарата фолиевой кислоты [15]. В то время как и поливитамины и монопрепарат фолиевой кислоты предотвращали пороки развития сердечно-сосудистой системы, только поливитамины предотвращали обструктивные нарушения мочевых путей, пороки развития конечностей и врожденный пилоростеноз. Таким образом, умеренные дозы фолиевой кислоты в сочетании другими витаминами оказались более эффективными в профилактике врожденных пороков развития. В последние годы появились данные о важной роли нарушений обмена фолатов и гомоцистеина в патогенезе микроциркуляторных и тромботических осложнений в акушерской практике. Полагают, что гипергомоцистеинемия (ГГЦ) является фактором риска развития таких патологических состояний, как преэклампсия, задержка внутриутробного развития плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, привычная потеря плода, гестозы, плацентарная недостаточность, а также сосудистых осложнений (тромбозы, тромбоэмболии и др.) во время беременности и родов [1, 5]. Терапия поливитаминами (800 мкг/сут фолиевой кислоты), начатая за 3 месяца до предполагаемой беременности и продолжавшаяся в течение всего ее периода, приводила к нормализации содержания гомоцистеина у женщин с привычным невынашиванием с одновременным снижением частоты преждевременных родов и неразвивающейся беременности [1]. Эти данные могут свидетельствовать о достаточности терапии умеренными дозами фолатов при подобных осложнениях беременности. Рекомендованные дозы фолиевой кислоты при нормально протекающей и осложненной беременности и соблюдение этих рекомендаций в реальной клинической практике Беременным и кормящим женщинам рекомендуется употреблять 400-800 мкг/сут, а всем остальным - 400 мкг/сут фолатов, верхний предел физиологической потребности - 1000 мкг (Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации, МР 2.3.1.2432-08, цит. по [2]). Для женщин, не имеющих в анамнезе осложнений беременности, рекомендованы дозы фолиевой кислоты 400 мкг/сут за 2-3 месяца до зачатия и в течение I триместра беременности [6] (табл. 1). Профилактика ДНТ и других пороков развития плода в группах высокого риска (случаи ДНТ в акушерском и семейном анамнезе, сахарный диабет и эпилепсия, увеличивающие риск возникновения ДНТ) требует назначения фолиевой кислоты в суточной дозе 5 мг в периконцепционном периоде. Патогенетическая терапия ГГЦ различного генеза подразумевает назначение фолиевой кислоты в дозе не менее 4-5 мг/сут за 2-3 месяца до зачатия и в течение всей беременности. Несмотря на распространенность дефицита фолатов, в последние годы обозначилась другая крайне важная проблема - избыточное потребление фолиевой кислоты в виде фармакологических препаратов в дозах 5 мг в 1 таблетке или назначение в сутки 3-6 таблеток, содержащих 1 мг фолиевой кислоты. По нашему мнению, следует четко разделять два направления фармакотерапии фолиевой кислотой: профилактическое, направленное на восполнение суточной потребности (дозы в 400- 1000 мкг/сут), и высокодозная витаминотерапия (дозы 4-5 мг/сут и выше). Исходно, высокодозная терапия фолиевой кислотой в акушерстве и гинекологии преследовала благую цель профилактики ГГЦ у беременных и у женщин с привычным невынашиванием. В последующем наметилась опасная тенденция в назначении фолиевой кислоты все более широкому кругу пациенток при отсутствии четких показаний к высокодозной терапии [2]. С целью оценки эффективности фолатной терапии для предотвращения дефицита фолатов и недопущения повышения концентрации гомоцистеина у беременных, нами было изучено содержание фолиевой кислоты, витамина В12 и гомоцистеина в крови женщин на различных сроках беременности. Было обследовано 124 женщины (13 - в I триместре, 48 - во II триместре, 63 - в III триместре беременности), поступившие в стационар нашей клиники с января по декабрь 2012 года. Забор крови осуществлялся, как правило, на 2 день после поступления пациенток в стационар. Содержание фолиевой кислоты и витамина В12 в сыворотке измерялось микробиологическим методом (ID-Vit® Folic acid, ID-Vit® Vitamin B12, Immundiagnostik AG, Bensheim, Germany), концентрация гомоцистеина в плазме - иммуноферментным методом (Axis® Homocysteine EIA, Axis-Shield Diagnostics Ltd., Dundee, UK). Статистическая обработка данных осуществлялась при помощи t-критерия Стьюдента. В качестве критерия достоверности принимали р < 0,05. Среднее содержание фолиевой кислоты, витамина В12 и гомоцистеина в различные триместры беременности было выражено в виде среднего арифметического ± средняя ошибка среднего арифметического (М ± m). Среднее содержание в крови фолиевой кислоты в I триместре (81,4 ± 11,6 нмоль/л) оказалось повышенным по сравнению с физиологической нормой (7,7-43 нмоль/л) (рис. 2). В ряде случаев содержание фолиевой кислоты оказалось повышенным не только в первом триместре, что можно было бы объяснить проведением терапии, направленной на профилактику развития врожденных пороков развития, но и на более поздних сроках (рис. 3). В то же время средний уровень содержания витамина В12 не выходил за пределы нормы (141-539 пмоль/л) на всех сроках беременности и составлял 418 ± 28, 329 ± 21 и 254 ± 12 пмоль/л соответственно в I, II и III триместрах. При этом во II и III триместрах беременности наблюдалось значительное снижение содержания фолиевой кислоты и витамина В12 по сравнению со значениями в I триместре. Среднее содержание в крови гомоцистеина у обследованных нами женщин во всех триместрах находилось в пределах применяемой в нашей лаборатории нормы (3-7 мкМ/л) и составляло 6,95 ± 0,32, 5,73 ± 0,15 и 6,65 ± 0,19 мкМ/л в I, II и III триместрах (рис. 4). Концентрация гомоцистеина в крови 31 женщины оказалась повышенной (7,1-10,7 мкМ/л), при этом у 15 пациенток наблюдались значения содержания гомоцистеина выше 8 мкМ/л, связанные с риском возникновения тромбоваскулярной болезни (рис. 5) [1, 5]. Анализ историй болезни показал, что в обследованной нами группе 49 женщинам (9 - в I триместре, 22 - во II триместре, 18 - в III триместре) была назначена высокодозная терапия фолиевой кислотой (2,4-15 мг/сут). Терапию физиологическими дозами фолиевой кислоты (185- 985 мкг/ сут) в составе специальных поливитаминных препаратов для беременных получали 36 пациенток. Случаи ДНТ в личном и семейном анамнезе и эпилепсия, при которых на I триместре беременности рекомендована повышенная доза фолиевой кислоты (5 мг/сут) (табл.1), не были отмечены не у одной пациентки. Сахарный диабет наблюдался у 25 женщин, однако только одна из них находилась на I триместре беременности, когда при данном заболевании рекомендовано принимать 5 мг/ сут фолиевой кислоты. Диагноз ГГЦ был поставлен у 12 женщин, скорее всего по предшествующим показаниям, так как только у трех из них содержание гомоцистеина в крови оказалось повышенным (7,4- 8 мкМ/л), не достигая, однако, значений, характерных для умеренной ГГЦ (12-20 мкМ/л) [1, 7]. Существующие рекомендации предписывают при наличии диагноза ГГЦ назначение фолиевой кислоты в дозе 5 мг/сут в течение всего периода беременности (табл. 1). Пять женщин с диагнозом ГГЦ получали повышенные дозы (10-15 мг/сут), одна - рекомендованную дозу фолатов (табл. 2). Оставшимся шести женщинам с ГГЦ были назначены сниженные физиологические дозы фолиевой кислоты (260-985 мкг/сут). При этом недостаточную дозу (800 мкг/сут) на I триместре беременности получала женщина с повышенным риском возникновения врожденных пороков развития плода, вызванным сочетанием ГГЦ и гестационного сахарного диабета. Двадцати женщинам с повышенной концентрацией гомоцистеина (без диагноза ГГЦ) была назначена высокодозная терапия фолатами. Двенадцать из них получали во I-III триместрах дозы фолиевой кислоты (10-15 мг/сут) (табл. 3), превышающие рекомендованные дозы даже в случае подтвержденной ГГЦ (5 мг/сут) (табл. 1). Семи пациенткам была назначена доза 5 мг/сут, также выглядящая завышенной на II-III триместрах, особенно, в условиях уже существующего избытка фолатов в крови (табл. 3). И лишь у одной женщины со сниженным содержанием фолиевой кислоты в крови (3,9 нмоль/л) в I триместре назначение дозы 5 мг/сут не вызывает никаких сомнений. Следует обратить особое внимание на то, что высокодозная фолатная терапия (4-10 мг/сут) была назначена 24 женщинам без диагноза ГГЦ, с нормальным уровнем гомоцистеина в крови. И если у двух из них, находящихся на I триместре беременности, применение дозы фолиевой кислоты 5 мг/сут может быть объяснено профилактикой развития ДНТ (о факторах повышенного риска возникновения которых в историях болезни, однако, не упоминается), то применение высоких доз 5-10 мг/сут на более поздних сроках выглядит неоправданным, особенно у пациенток с повышенным содержанием фолатов в крови (табл. 3). Обобщая написанное выше, можно сделать вывод, что решение о назначении высокодозной фолатной терапии было в целом мало связано с такими показателями, как содержание гомоцистеина и фолиевой кислоты в крови к моменту начала терапии. В подавляющем большинстве случаев назначенные дозы фолиевой кислоты значительно превышали рекомендуемые дозы для данного триместра беременности. Следует отметить, что в случае отсутствия подтвержденной ГГЦ высокодозная терапия фолиевой кислотой назначались в основном беременным с диагнозом тромбофилия (31 из 43 женщин). Вероятно, назначение высоких доз этого препарата имело благую цель снижения уровня гомоцистеина, обладающего протромботическими эффектами [8, 9]. Вместе с тем у десяти из женщин, получавших такую терапию, концентрация гомоцистеина в крови уже находилась в пределах нормы, еще у семи, получавших 10-15 мг/ сут фолиевой кислоты, эта доза могла быть снижена до 5 мг/сут. Кроме того, двенадцать женщин с диагнозом тромбофилия получали физиологические дозы фолиевой кислоты, и только у двух из них уровень гомоцистеина превышал нормальные значения. Это может свидетельствовать о возможности применения физиологических доз фолиевой кислоты в случае тромбофилии матери, если уровень гомоцистеина у нее уже был снижен в ходе предшествующей терапии фолиевой кислотой. Опасения в отношении высокодозной и/или длительной терапии фолиевой кислотой Почему же так важно выбрать оптимальную дозировку при фолатной терапии, и какие негативные последствия может вызвать значительное и длительное повышение содержания фолиевой кислоты в крови относительно ее физиологических концентраций? Эти вопросы все чаще задаются в последнее время в связи с попытками ряда стран (США, Канада и др.) решить проблему профилактики фолиевого дефицита путем добавления синтетической фолиевой кислоты к широко употребляемым продуктам (макароны, хлеб) в количествах 100-300 мкг на 100 г продукта. Хотя благодаря так называемой «фортификации» фолиевой кислотой продуктов питания частота появления ДНТ в большинстве стран уменьшилась, у многих ученых существует обеспокоенность в отношении возможных побочных эффектов длительного повышения в крови содержания фолиевой кислоты у значительных групп населения этих стран [42]. Несмотря на то, что в США фортификация проводится уже с 1998 года, развитые европейские страны (особенно Франция, Италия, Финляндия, Германия, Швейцария) намного более осторожны в этом вопросе. Такая настороженность вызвана, вероятно, тем, что позитивные результаты профилактики ДНТ в США (снижение частоты рождения детей с ДНТ от 4-5 случаев на 1000 новорожденных до 1:1000) полностью игнорируют долговременные побочные эффекты такого рода экспериментов в масштабе населения целой страны, которые до сих пор остаются мало изученными [3, 40]. Поскольку фолиевая кислота не является естественной формой фолатов, ее избыток влияет на метаболизм, транспорт и регуляторные функции природных фолатов через модуляцию их взаимодействия с определенными белками. Как было отмечено выше, синтетическая фолиевая кислота, используемая в витаминных добавках и лекарственных препаратах, отличается от натуральных фолатов тем, что она является окисленной формой и содержит всего один остаток глутамата. Фолаты, играющие роль коферментов и регуляторных молекул в организме, всегда находятся в восстановленной форме (тетрагидрофолаты) и обычно являются полиглутаматами. Фолиевая кислота имеет гораздо большую био доступность, чем натуральные фолаты, и быстро абсорбируется в тонком кишечнике [30, 42]. Содержание фолиевой кислоты в плазме крови достигает максимума уже через 2-3 часа после перорального приема. С током крови привнесенная фолиевая кислота поступает практически во все органы и ткани и взаимодействует с фолат-транспортерами (или так называемыми «фолат-рецепторами») - белками, связанными с полисахаридами мембраны и переносящими фолаты внутрь клетки. Фолат-транспортеры имеют более высокое сродство к экзогенной фолиевой кислоте, чем к ТГФ, являющимся основными активными формами эндогенных фолатов [3]. Следовательно, избыток фолиевой кислоты в крови будет ингибировать транспорт в клетки ТГФ, более востребованных для нужд организма (рис. 1). В результате, на фоне избыточного приема фолиевой кислоты возникает функциональный недостаток ТГФ, которые не могут реализовать свои эффекты, так как метаболические пути заняты избытком введенной в составе препаратов фолиевой кислоты [3, 29]. Помимо блокирования фолат-рецепторов, избыток фолиевой кислоты приводит к частичному блокированию метаболизма эндогенных фолатов. Механизм такого эффекта связан с конвертированием фолиевой кислоты в дигидрофолат, являющийся ингибитором фермента метилентетрагидрофолатредуктазы, опосредующего превращение 5,10-метилен-ТГФ в 5-метил-ТГФ, необходимый для превращения гомоцистеина в метионин [24] (рис. 1). Поэтому высокие дозы фолиевой кислоты могут привести к снижению синтеза метионина и повышению уровня содержания гомоцистеина. Кроме того, дигидрофолат ингибирует фермент тимидилатсинтетазу, продуцирующий тимидиновые основания для синтеза ДНК и РНК [17, 22] (рис.1). Не следует забывать, что онкологический риск повышается как при дефиците, так и при избытке фолиевой кислоты, что подтверждается результатами эпидемиологических исследований и клинических испытаний препаратов фолиевой кислоты [19, 36, 43]. Поскольку фолаты необходимы для роста и деления клеток, дефицит фолатов связан с увеличением вероятности дефектов ДНК, включая увеличение числа спонтанных мутаций, замедление репарации ДНК и нарушения метилирования, и, следовательно, может приводить к повышению риска возникновения злокачественных новообразований. Однако при уже развившейся опухоли избыток фолатов может вызвать ускорение ее роста, что подтверждается данными о повышении риска развития рака груди у женщин, получавших повышенные дозы фолиевой кислоты [20]. Исследование 25 400 женщин в возрасте 55-74 лет показало 20 %-е увеличение риска развития рака груди при приеме фолиевой кислоты более 400 мкг/сут и 70 %-е увеличение риска - при приеме более 850 мкг/ сут [21, 41]. На возможность усиления роста опухолей под воздействием высоких доз фолатов косвенно указывает и наличие специальной антифолатной противоопухолевой химиотерапии. Антифолатные препараты, относящиеся к классу антиметаболитов, подавляют активность ключевых фолат-зависимых ферментов биосинтеза тимидиновых и пуриновых нуклеотидов преимущественно в опухолевых клетках, тем самым замедляя рост и деление этих клеток. Клинические исследования показали, что помимо повышения риска развития онкологических заболеваний, избыток фолиевой кислоты может также негативно отразиться и на функции нервной системы [37, 38]. У пожилых пациентов при повышенном содержании фолатов в крови (>59 нмоль/л) на фоне сниженного содержания витамина В12 риск развития когнитивных нарушений увеличивался в 5 раз по сравнению с пациентами с нормальной концентрацией фолатов [27]. Приведенные выше исследования относятся к длительному приему фолиевой кислоты и были проведены на людях пожилого возраста. Ниже приведены несколько примеров, подтверждающих опасения в отношении приема высоких доз фолатов беременными женщинами. Получены данные о повышении уровня ожирения и устойчивости к инсулину у 6-летних детей, у матерей которых наблюдалось повышенное содержание фолатов и/или пониженный уровень витамина В12 в крови на 18-й и 28-й неделе беременности [47]. При этом наиболее устойчивыми к инсулину оказались дети, рожденные матерями, у которых отмечалось одновременное повышение содержания фолатов и снижение уровня витамина В12 в крови. Повышение резистентности к инсулину более сильно зависело от концентрации фолатов на 28-й неделе, чем от их содержания на 18-й неделе беременности. Авторы сделали вывод о том, что период в начале второй половины беременности является критическим для программирования у детей ожирения и устойчивости к инсулину, являющихся основными факторами риска развития диабета II типа у потомства [47]. В других исследованиях было показано, что прием фолиевой кислоты матерями в III триместре беременности коррелировал с повышенным риском развития астмы у детей в возрасте 3,5 и 7,5 лет [39, 46]. Ряд экспериментальных исследований подтверждает возможность негативного влияния высоких доз фолиевой кислоты на рост и развитие плода. Так, у потомства самок мышей, получавших диету с дозой фолиевой кислоты, эквивалентной дозе 4 мг/сут у людей, наблюдалось увеличение гибели эмбрионов, задержка эмбрионального роста, повышение риска появления пороков сердца по сравнению с животными, получавшими контрольную диету [25]. Было отмечено значительное увеличение риска развития опухолей молочной железы у потомства самок крыс, получавших диету с повышенным в 2,5 раза содержанием фолиевой кислоты [23]. Имеются также экспериментальные данные, указывающие на негативное влияние на мозг матерей и их потомства дисбаланса между повышенным содержанием фолиевой кислоты и сниженным уровнем витамина B12. У новорожденного потомства самок крыс, получавших диету, соответствующую норме потребления человеком фолиевой кислоты (400 мкг/сут), и не содержащую витамина B12, в мозге наблюдалось снижение уровня нейрональных факторов роста и полиненасыщенных жирных кислот, а также повышение уровня показателей окислительного стресса [32, 33, 34]. Оптимизация высокодозной фолатной терапии Фолиевая кислота, наряду с другими донорами метильных групп, способна влиять на процессы метилирования гистонов и ДНК, тем самым участвуя в регуляции активности различных генов [40]. Предполагается, что на этих свойствах, наряду со снижением уровня гомоцистеина, основан протекторный эффект фолатов в отношении возникновения врожденных пороков развития. Вместе с тем возможные негативные последствия воздействия высоких доз фолатов на плод, особенно в первые недели его развития, когда происходит закладка основных систем организма, остаются пока малоизученными. Поэтому так важно выбрать оптимальную дозировку и длительность фолатной терапии в этот период, чтобы не допустить как понижения, так и значительного повышения содержания фолиевой кислоты в крови относительно его физиологических значений. Для того чтобы избежать применения высокодозной фолатной терапии при нормальном уровне гомоцистеина, а также при уже повышенной концентрации фолатов в крови, необходимо исследовать содержание фолиевой кислоты, витамина В12 и гомоцистеина в крови до начала этой терапии, а также изучить историю предшествующего приема препаратов, содержащих фолиевую кислоту. После начала приема фолиевой кислоты нужно проводить регулярное измерение содержания гомоцистеина и фолатов, чтобы обеспечить своевременное прекращение высокодозной фолатной терапии при снижении концентрации гомоцистеина до его нормальных или целевых значений. В условиях, когда в период подготовки к беременности и течение ее I триместра был обеспечен прием достаточного количества фолатов, во II-III триместрах дозы фолиевой кислоты могут быть снижены, если нет показаний к продолжению высокодозной терапии [3]. Особое внимание следует обратить на недопущение длительного повышения содержания фолиевой кислоты при недостатке в крови витамина В12, в частности у пациенток с пернициозной анемией. Назначение высоких доз фолатов (>1 мг/сут) во время беременности может быть оправдано исключительно у пациенток с патологией гемостаза, гипергомоцистеинемией, а также при пониженном содержании фолатов в крови. При этом следует руководствоваться существующими рекомендациями по применению терапии фолиевой кислотой у беременных [6]. Вместе с тем наличие рекомендаций, безусловно, не отменяет необходимости индивидуального подхода к каждой пациентке. В отдельных случаях, вероятно, допустимо назначение доз фолиевой кислоты, превышающих рекомендованные, например, когда у женщин с высоким риском развития тромбофилии и угрозой прерывания беременности в ходе подобной терапии наряду со значительным снижением содержания гомоцистеина в крови наблюдается выраженное улучшение показателей гемостаза и общей клинической картины заболевания. Главным принципом при этом должен оставаться принцип применения минимальной дозы, оказывающей требуемый благоприятный эффект на здоровье женщины и плода.

About the authors

Gleb Olegovich Kerkeshko

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology

Email: gkerkeshko@yandex.ru
PhD, research assistant

Aleksandr Vartanovich Arutjunyan

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology

Email: arutjunyan@aa3703.spb.edu
PhD, DSc, professor, chief scientist of biochemistry Department

Olga Nikolaevna Arzhanova

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology

Email: Arjanova-Olga@mail.ru
MD, professor, head of pregnancy pathology Department

Yuliya Pavlovna Milyutina

D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology

Email: milyutina1010@mail.ru
PhD, research assistant

References

Supplementary files