Current views on the diagnosis and prognosis of fetal growth restriction (A literature review)

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Задержка роста плода (ЗРП) является одним из распространенных осложнений беременности. Его частота встречаемости, по данным различных исследований, составляет от 6 до 10 % [1] без тенденции к снижению. В 75 % случаев оно сочетается с плацентарной недостаточностью. ЗРП является одной из распространенных (до 30 % случаев) причин мертворождений [2–6]. Ранняя диагностика данного осложнения беременности особо акту альна, так как высокая доля преждевременных родов при ЗРП проявляется в неонатальном и постнатальном периодах неврологическими нарушениями вследствие поражений головного мозга, миелинизацией, ишемически-гипоксическим поражением головного мозга, а также поражением коры, подкорковых структур и межкорковых связей. Помимо неврологических нарушений дети, рожденные с ЗРП, подвержены высокому риску респираторного дистресс-синдрома, некротического энтероколита, потребности в интенсивной помощи новорожденным и искусственной вентиляции легких. Школьники, рожденные с ЗРП, подвержены более высокому риску когнитивных нарушений, дефициту внимания, синдрому минимальных мозговых дисфункций, чем дети, рожденные в срок с нормальной массой тела. Отдаленные последствия у детей, рожденных с ЗРП, включают повышенный риск развития сердечно-сосудистой патологии, метаболического синдрома, сахарного диабета во взрослом возрасте согласно теории D.J. Barker [7, 8]. М.А. Курцер и соавт. [9] продемонстрировали более высокую частоту перинатальных осложнений и ранней неонатальной заболеваемости в группе с ранней диагностикой ЗРП.

На сегодняшний день не существует золотого стандарта ранней диагностики ЗРП, но отклонение предполагаемой массы тела и/или окружности живота плода, по данным ультразвукового исследования, ниже 10-го процентиля явля ется диагностическим критерием ЗРП. Термин «малый для гестационного срока плод» обозначает конституционально генетически обусловленное отклонение предполагаемой массы тела плода в интервале от 3-го до 9-го процентиля без нарушений гемодинамики в фето-плацентарной системе с положительной динамикой прироста предполагаемой массы тела и окружности живота. Такие дети рождаются в срок с низкой частотой перинатальных осложнений.

В статье проанализированы существующие на сегодняшний день данные современной литературы о ранней диагностике и биомаркерах ЗРП, плацентарной дисфункции. При поиске литературы использованы базы данных PubMed, Scopus, Elsevier, eLibrary и выбран период публикаций — последние пять лет. В качестве терминов применены международные общепринятые ключевые слова, такие как «плацентарная дисфункция», «задержка роста плода», «биохимические маркеры задержки роста плода», «перинатальные исходы при задержке роста плода», «центильная шкала диагностики задержки роста плода», «маловесный для срока гестации», а также названия биомаркеров плацентарной дисфункции: «металлопротеиназа 12», «альфа-фетопротеин», «плацентарный фактор роста», «ингибин», «плацентарный белок 13», «белок, ассоциированный с беременностью», «растворимая тирозинкиназа-1». Исключены статьи, отражающие хромосомную патологию плода в структуре причин ЗРП.

ТЕРМИНОЛОГИЯ И КЛАССИФИКАЦИЯ

ЗРП определяют как неспособность плода достичь своего потенциального роста вследствие патологических факторов, в частности, при плацентарной дисфункции [10].

В отечественной практике долгие годы диагноз «задержка роста плода» ставили на основании трех форм отставания предполагаемой массы тела от нормальной массы для срока гестации: симметричной, асимметричной и смешанной [11]. По данным исследования М.А. Курцера и соавт., гипердиагностика при этом достигала 26 % [9].

С 2016 г. общепризнана классификация ЗРП на основании центильной оценки фетометрических параметров с учетом допплерометрических показателей кровотока в системе мать – плацента – плод.

Клинически ЗРП проявляется уменьшением размеров плода (предполагаемой массы плода и/или окружности живота) ниже 10-го процентиля в сочетании с патологическим кровотоком, по данным допплерометрии, или значениями предполагаемой массы тела и/или окружности живота плода ниже 3-го процентиля. В литературе встречаются понятия «малый для гестационного срока» и «задержка роста плода». Первый термин подразумевает здоровый плод с предполагаемой массой тела тела и/или окружностью живота в интервале с 3-го по 9-й процентиль при отсутствии нарушений кровотока в фето-плацентарной системе.

С 2022 г. согласно клиническим рекомендациям Российской Федерации принято разделять пациенток с ЗРП с учетом раннего и позднего фенотипов этого осложнения. Данное разделение обосновано с точки зрения фенотипа, патогенеза развития синдрома, допплерографической картины (ассоциированной с гипертензивными осложнениями), плацентарных нарушений, перинатальных исходов, акушерской тактики [3]. Эти критерии были разработаны в рамках международного консенсуса, достигнутого в рамках протокола Delphi в 2016 г. [10]. 32 нед. гестации определены как отправная точка, разделяющая раннюю и позднюю формы ЗРП, при этом исключены плоды с врожденными аномалиями.

Ранняя ЗРП преобладает в 0,5–1 % случаев, более тяжелая чаще ассоциируется с нарушениями кровотока в системе мать – плацента – плод. Патология плаценты, лежащая в основе раннего ЗРП, идентична таковой при ранней преэклампсии (нарушении перфузии маточных артерий), что объясняет взаимосвязь ранней преэклампсии и ЗРП [11–13]. Выраженную ЗРП наблюдают чаще при раннем фенотипе. Для ранней ЗРП характерны более высокие показатели перинатальной заболеваемости и смертности.

ЗРП с поздней манифестацией характеризуется незначительной плацентарной дисфункцией, приводящей к легкой гипоксии с необходимостью незначительной адаптации сердечно-сосудистой системы плода. Однако в отличие от плодов с ранней ЗРП плоды с задержкой развития после 32 нед. менее адаптированы к гипоксии. Основная проблема ранней ЗРП заключается в лечении, в то время как проблема поздней формы связана с диагностикой.

РОЛЬ БИОХИМИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ В ПРОГНОЗИРОВАНИИ РАЗВИТИЯ ЗАДЕРЖКИ РОСТА ПЛОДА

Несмотря на то что ЗРП остается одним из самых распространенных осложнений беременности, его прогнозирование колеблется от 12 до 47 % с частотой ложноположительных результатов 10 % [14]. По данным иссле дования М.А. Курцера и соавт., высокий риск развития плаценто-ассоциированной ЗРП отмечен лишь у 31 % пациенток, что указывает на отсутствие высокоспецифичных методов ее прогнозирования [9].

Много исследований посвящено изучению биохимических маркеров задержки внутриутробного развития с целью идентифицикации наиболее прогностически значимых из них. При этом все чаще авторы признают факт клинического проявления плацентарной дисфункции во второй половине беременности как результат нарушений плацентации на ранних сроках.

Существование сывороточных биомаркеров, полученных для скрининга трисомий по 13-й ,18-й и 21-й хромосомам, вызвало большой интерес к их потенциальному использованию для выявления беременностей с тяжелой плацентарной дисфункцией до развития клинических осложнений. И.В. Игнатко и соавт. [15] продемонстрировали зависимость низкого уровня ассоциированного с беременностью протеина А плазмы (РАРР-А) и повышенного содержания хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ) в прогнозировании ЗРП. Схожие результаты описали P. Cignini и соавт. при анализе уровня РАРР-А и свободного β-ХГЧ у 3332 беременных в I триместре. Авторы получили низкий уровень РАРР-А и высокий уровень β-ХГЧ в группе беременных с развившейся ЗРП [16]. Низкий уровень РАРР-А ассоциирован с повышенным риском развития задержки внутриутробного развития, преэклампсии и перинатальной смерти [17–20]. Свободный β-ХГЧ в меньшей мере ассоциирован с неблагоприятными исходами, чем РАРР-А.

Пока многие исследователи фокусируют внимание на определении роли маркеров синдрома Дауна в развитии ЗРП, другая группа ученых исследует роль ангиогенных факторов, играющих ключевую роль в сосудистом ремоделировании матки во время беременности. Сама плацента секретирует несколько факторов с проангиогенной или антиангиогенной активностью, и регуляция их экспрессии и секреции необходима для оптимальной плацентации, материнской адаптации к беременности и, следовательно, развития и роста плода.

Фактор роста плаценты (PlGF) — один из наиболее изучен ных маркеров ЗРП. Этот проангиогенный фактор высоко экспрессируется в плаценте на протяжении всей беременности. Его легко обнаружить в материнском кровотоке, где он может указывать непосредственно на состояние эндотелия. В соответствии с этим показано, что низкие уровни этого фактора в I триместре связаны с повышенным риском более поздних неблагоприятных перинатальных исходов, включая преэклампсию и ЗРП [21].

В последние годы авторы уделяют больше внимания такому ангиогенному фактору, как эндоглин. Увеличение уровня эндоглина приводит к снижению плацентарного кровотока и формированию синдрома ЗРП. R. Romero и соавт. определили, что высокий уровень растворимого эндоглина (sENG) в I триместре ассоциирован с высоким риском развития преэклампсии и ЗРП [22].

Определенное количество исследований посвящено мультипараметрической оценке рисков формирования ЗРП, что повышает чувствительность тестов.

Изменения, подобные преэклампсии, были вызваны у беременных крыс аденовирус-опосредованной экспрессией растворимой тирозинкиназы-1 (sFLT1), а также sENG отдельно или в сочетании с sFLT1. [23, 24]. Результаты исследования SCOPE у 5000 женщин с низким риском развития осложнений продемонстрировали, что активность sFLT1 и уровень PAPP-A понижались в группе с задержкой внутриутробного развития и без гипертензивных расстройств, в то время как уровень PlGF снижался при сочетании ЗРП с гипертензивными расстройствами [25].

Исследования G. Karagiannis и соавт. продемонстрировали роль ангиогенных факторов в патогенезе развития ЗРП. В частности, полученные значения β-ХГЧ и РАРР-А в сочетании со значениями PlGF, плацентарного протеина 13 (РР-13), металлопротеиназы и дизинтегрина 12 (ADAM 12) и пульсационного индекса в маточных артериях в I триместре показали чувствительность 73 % и ложноположительный результат 10 % [17].

sFLT-1 и sENG высоко ассоциированы с преэклампсией и менее связаны с ЗРП. Крупномасштабное исследование продемонстрировало повышенные показатели sFLT1 как фактор риска развития ЗРП, перинатальной смерти и преждевременных родов, в то время как для поздних сроков беременности показана обратная связь. На осно вании данных результатов ученые пришли к выводу об исполь зовании соотношения активности sFLT1 к уровню PlGF (sFLT1/ PlGF) в качестве предиктора развития осложнений в I триместре. Данное соотношение также используют в предиктивной модели определения перинатальных исходов и сроков родов [26, 27].

В мультицентровом исследовании K.H. Nicolaides и соавт. [28] показана высокая ассоциация между биохимическими маркерами во II и III триместрах. Так, низкие значения PIGF, sFLT1, PAPP-A и высокий уровень альфа-фетопротеина на сроке 19–24 нед. гестации связаны с высоким риском преждевременных родов при ЗРП. N. Valino и соавт. назвали в сроки 30–34 нед. прогностически значимыми низкий уровень PIGF и высокую активность sFLT-1 в генезе ЗРП, причем наиболее сильную взаимосвязь этих показателей отметили при преждевременных родах и ЗРП [29].

Существуют данные и о роли других белков. Так, низкая концентрация РР-13 (белка, регулирующего развитие плацентарных сосудов) в I триместре характерна для ЗРП. Е.И. Кудинова и соавт. показали, что РР-13 обладает наибольшими чувствительностью и специфичностью в отно шении прогноза плацентарной недостаточности, ослож ненной ЗРП, чем ангиогенные факторы роста [30, 31].

Небольшое количество исследований посвящено роли матриксных металлопротеиназ в генезе плацентарных ослож нений беременности. Известно, что ADAM 12 регулирует миграцию и инвазию трофобласта [32, 33]. Проведено несколько исследований с определением концентрации ADAM-12 в I триместре беременности, и оценена взаимосвязь низких концентраций с плацентарной дисфункцией. Установлено, что ADAM 12 и РАРР-А обладают схожими функциями, и уменьшение их концентраций прогнозирует рождение маловесных детей [17, 34–37].

Роль таких белков, как аполипопротеины С II и C-III₀, дельта гомолог 1 и прокинетицин 1, также установлена, но они не обладают высокой прогностической точностью. Возможно, в сочетании с другими факторами данные белки применимы в прогнозировании плацентарной дисфункции и ЗРП.

Другие исследователи создали предиктивную модель развития ЗРП на основании данных анамнеза, среднего артериального давления, пульсационного индекса в маточной артерии, уровня PlGF и активности sFLT1. При этом продемонстрировано, что раннее развитие ЗРП высоко ассо циировано с развитием преэклампсии, что подтверждает факт нарушения ремоделирования спиральных артерий в генезе развития ЗРП [14, 38]. A.C. Zamarian и соавт. [39] сравнили биохимические маркеры при ЗРП и нормальном течении беременности в сроках гестации 20–40 нед. Беременные с ЗРП продемонстрировали высокие значения sFLT1 и sENG, а также низкие уровни PAPP-A и ангиопоэтина-2. Подобные результаты получили многие ученые, в частности F. Gaccioli и соавт. [30] описали роль биохимических факторов в развитии ЗРП и показали влияние не только перечисленных, но и других маркеров плацентации на различных сроках беременности.

Одной из теорий развития ЗРП является иммунологическая, и вопрос об участии иммунных механизмов в возникновении ЗРП остается спорным на сегодняшний день. И.В. Игнатко и соавт. изучили роль аутоантител в генезе развития ранней и поздней форм ЗРП. Так, они определили статистическую значимость регулирующих аутоантител к антигену ХГЧ, белку S100, белку мембраны тромбоцитов, антинейтрофильным цитоплазматическим антителам и мембранному антигену клеток клубочков почек при прогнозировании ранней ЗРП, а также антител к ДНК, коллагену, инсулину и белку S100 для прогнозирования поздней ЗРП [40].

Помимо изучения белков, сфера научных интересов сместилась к исследованию метаболитов в крови матери — продуктов клеточного метаболизма (аминокислот, жирных кислот, глюкозы). Вполне вероятно, что при ЗРП повышенный спрос плода и плаценты на метаболиты может привести к измеримым изменениям метаболономного профиля в крови матери. Метаболиты, как правило, измеряют при помощи масс-спектроскопии, позволяющей оценить тысячи метаболитов в каждом образце. R.P. Horgan и соавт. исследовали метаболиты в 40 случаях ЗРП и 40 случаях контрольной группы и определили нарушение метаболономного статуса, включающего свободные жирные кислоты, фосфолипиды, сфинголипиды и карнитин, у беременных женщин с ЗРП [41].

A.E. Heazell и соавт. провели метаболическое профилирование в сыворотке крови 40 беременных в сроке с 28-й по 41-ю неделю гестации при диагностированных ЗРП, преждевременных родах и новорожденных, нуждающихся в интенсивной терапии. Это исследование позволило выявить 98 метаболитов (свободные жирные кислоты, метаболиты витамина D, метаболиты прогестерона, глицеролипиды, сфинголипиды и др.), ассоциированные с неблагоприятными перинатальными исходами, плацентарной дисфункцией и ЗРП [42].

Другое не менее интересное исследование случай-контроль выявило ряд метаболитов в моче в I триместре, ассоциированное с ЗРП. Многие показатели (триметиламин, тирозин, мочевая кислота, N-ацетил гликопротеин) продемонстрировали дозозависимую связь. Однако авторы не сообщили о диагностических характеристиках объединенных маркеров, данные также не были подтверждены [43].

Несмотря на то что проведено мало исследований метаболономного статуса с целью прогнозирования ЗРП, и получены неоднозначные данные, эта тема заслуживает повышенного внимания и дальнейшего изучения.

В последние годы в материнской крови во время беременности были выявлены циркулирующие плацентарно-специфические микроРНК, способные отражать как физиологические, так и патологические плацентарные состояния [44]. Ученые предлагают возможность разработки нового скрининг-теста на осложнения беременности. Фактически, микроРНК — это некодирующие молекулы РНК длиной 19–25 нуклеотидов, играющие важную роль в регуляции широкого спектра генов, ингибируя трансляцию матричной РНК или расщепляя ее. Гипоксия оказывает глубокое влияние на регуляцию генов, и микроРНК играют жизненно важную роль в клеточном ответе на гипоксию [45].

Определение вышеупомянутых биомаркеров развития задержки внутриутробного развития носит научный характер. Современные клинические рекомендации включают исследование уровня PAPP-A и/или PlGF в сыворотке крови матери в рамках скрининга в I триместре для выявления высокого риска ЗРП. sFLT1/PlGF на сегодняшний день применяют в дифференциальной диагностике ЗРП и малого для срока гестации плода, однако из-за отсутствия интервенционных исследований не рекомендовано использовать эти маркеры в качестве дополнительного критерия ультразвукового исследования.

В таблице представлены основные исследуемые биомаркеры прогнозирования ЗРП.

 

Таблица. Биохимические маркеры в плазме крови матери для прогнозирования развития плацентарной дисфункции и задержки роста плода

Table. Maternal circulating biochemical markers for predicting placental dysfunction and fetal growth restriction

Биомаркер	Основная функция	Изменение уровня в материнской плазме, ассоциированное с задержкой роста плода
		I триместр	II триместр	III триместр
Биомаркеры хромосомной патологии
Ассоциированный с беременностью протеин А плазмы	Снижает биодоступность инсулиноподобного фактора роста 1. Регулирует активность протеазы по отношению к белкам, связывающим инсулиноподобный фактор роста	Снижение	Снижение	–
β-ХГЧ	Поддерживает секрецию прогестерона желтым телом	Снижение	Повышение	–
Альфа-фетопротеин	Белок плода, схожий по функции с альбумином у взрослых	–	Повышение	–
Неконъюгированный эстриол	Агонист эстрогена	–	Снижение	Снижение
Ингибин А	Регулирует отрицательную обратную связь с фолликулостимулирующим гормоном. Предотвращает овуляцию во время беременности	–	Повышение	–
Ангиогенные факторы
PlGF	Принадлежит семейству фактора роста сосудов. Проангиогенный фактор	Снижение	Снижение	Снижение
sFLT1	Снижает биодоступность PlGF и фактора роста эндотелия сосудов	Снижение и повышение	Снижение	Повышение
sFLT1/PIGF	–	Повышение	Повышение	Повышение
Растворимый эндоглин	Снижает биодоступность трансформирующего фактора роста	Повышение	Повышение	Повышение
Плацентарный протеин 13	Способствует инвазии трофобласта и ремоделированию спиральных артерий	Снижение	–	–
Гормональные факторы
Металлопротеиназа и дизинтегрин 12	Разрушает все типы белков внеклеточного матрикса. Снижает уровень инсулиноподобного фактора роста	Снижение	–	–
Аутоантитела	Белки межклеточного матрикса, цитоскелета, маркеры главного комплекса гистосовместимости, ДНК, гормоны	–	–	–
ХГЧ, белок S-100, белок мембраны тромбоцитов, антинейтрофильные цитоплазматические антитела, мембранный антиген клеток клубочков почек	–	Повышение	–	–
Антитела к ДНК, коллагену, инсулину, белку S100	–	–	–	Повышение
МикроРНК	–	Повышение	–	–

Примечание. ХГЧ — хорионический гонадотропин человека; PlGF — плацентарный фактор роста; sFLT1 — растворимая тирозинкиназа-1. Таблица составлена на основании данных, представленных в статье F. Gaccioli и соавт. [30] с добавлением результатов других исследований.

 

РОЛЬ ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ДИАГНОСТИКЕ И ПРОГНОЗИРОВАНИИ ЗАДЕРЖКИ РОСТА ПЛОДА

Ультразвуковое исследование является самым точным методом диагностирования патологических процессов, происходящих в маточно-фето-плацентарной системе и позволяет своевременно выявить нарушение развития плода. Оценка предполагаемой массы тела плода является ведущим параметром в диагностике ЗРП.

Многочисленные исследования в области изучения ультразвуковых маркеров развития ЗРП посвящены оценке биометрических параметров плода, допплеромет рических значений, а также морфологии и объему плаценты.

По данным международных и отечественных клинических рекомендаций, оценка предполагаемой массы тела с определением окружности головки, окружности живота, длины бедра и максимального вертикального кармана амнио тической жидкости является обязательной для оценки роста и развития плода. При этом не рекомендовано диагностировать ЗРП по отклонению одного параметра, если он не ниже 3-го процентиля (при тяжелой ЗРП). Таким обра зом, ЗРП диагностируют при снижении окружности живота и/или предполагаемой массы тела плода до значений менее 10 процентилей в сочетании с нарушениями кровотока в системе мать – плацента – плод или при предполагаемой массе тела и/или окружности живота плода менее 3 процентилей.

Допплерометрия кровотока в маточных артериях играет ключевую роль в диагностике нарушений плацентации. Данные метаанализа L. Velauthar и соавт. [46] показали, что одним из первых прогностических маркеров развития ЗРП является нарушение кровотока в маточных артериях в I триместре беременности. Критериями нарушения кровотока были одно- или двустороннее повышение пульсационного индекса и индекса резистентности до значений выше 90-го процентиля, а также появление дикротической выемки. Коэффициент прогнозирования ЗРП составил 15,4 %, чувствительность — 39,2 %. Данный факт характеризует нарушения инвазии трофобласта и ремоделирования спиральных артерий и ассоциирован с развитием преэклампсии и ЗРП. Аномальный кровоток в маточных артериях, диагностированный в I и II триместрах, среднее значение пульсационного индекса которого выше 95-го процентиля, ассоциирован с ЗРП и продемонстрирован в исследованиях [47, 48].

Вычисление церебро-плацентарного отношения (отно шения значений пульсационного индекса средней мозговой и маточной артерий, ЦПО) является прогностически более значимым и может быть использовано в клинической практике. Снижение ЦПО при сроке гестации менее 34 нед. указывает на централизацию плодового кровотока у беременных, что придает большое значение данному показателю в выработке оптимальной акушерской тактики.

G.R. DeVore [49] сравнил показатели ЦПО при ЗРП и малом для срока гестации плоде и определил более значимую прогностическую ценность у этого показателя, чем у биофизического профиля плода. Высокая специфичность ЦПО может помочь в выборе тактики родоразрешения.

Последний консенсус процедуры Delphi также предлагает для прогнозирования неблагоприятных исходов при ЗРП использовать вычисление ЦПО и допплеромет рию кровотока в маточных артериях [10]. В исследованиях установлены нормативы для ЦПО (<1,006, <1,08, <5-го центиля для гестационного срока, МоМ <0,6765).

Использование биофизического профиля плода при оценке состояния плода не рекомендовано при ЗРП, так как этот показатель обладает низкой прогностической значимостью. Кардиотокография является ценным методом оценки состояния плода. Причем необходима компьютеризированная обработка ее результатов с аппаратным подсчетом кратковременной вариабельности (STV) в качестве основного показателя. Прогностически неблагоприятную компьютерную кардиотокограмму характеризуют значения STV менее 2,6 мс независимо от срока беременности и менее 3 мс в сроке 29 нед. и более, а также спонтанные повторные децелерации [10], поскольку они ассоциированы с высокой частотой метаболического ацидоза, что значимо повышает частоту ранней неонатальной гибели.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В статье освещены последние мировые данные относительно скрининга задержки роста плода. Вопросы диагностики, патогенеза и прогнозирования развития данного осложнения беременности все еще остаются нерешенными. Основной целью исследований является дифференцирование понятий «малый для срока гестации» (обозначающего конституционально малых, но здоровых плодов с низким риском перинатальных осложнений) и «задержка внутриутробного развития» (отражающего плацентарную дисфункцию с высокими рисками неблагоприятных перинатальных осложнений). Авторы настоящей статьи опирались на консенсус процедуры Delphi при разграничении этих понятий, а также ранней и поздней форм ЗРП, различных по этиологическим факторам, патогенезу и перинатальным прогнозам.

Очень важно выделить группу риска развития плацентарной дисфункции и ЗРП, поэтому необходима разработка комплексного дифференцированного подхода в прогнозировании данных осложнений.

Из-за отсутствия лечения ЗРП оценка внутриутробного состояния плода и поиск оптимальных сроков и методов родоразрешения также остаются приоритетными задачами для снижения перинатальных заболеваемости, смертности и инвалидизации населения в будущем.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование выполнено без использования спонсорских средств и финансового обеспечения.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. И.В. Игнатко, М.А. Карданова — концепция и дизайн исследования; М.А. Карданова, И.М. Богомазова — сбор и обработка материала; М.А. Карданова — на писание текста; И.В. Игнатко, И.М. Богомазова — редактирование.

Все авторы внесли существенный вклад в проведение иссле дования и подготовку статьи, пpoчли и одобрили финальную версию перед публикацией.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding. The study was carried out without the use of sponsorship funds and financial support.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest related to the publication of this article.

Author contributions. I.V. Ignatko, M.A. Kardanova — study concept and design; M.A. Kardanova, I.M. Bogomazova — collection and pro cessing of material; M.A. Kardanova — writing the text; I.V. Ignatko, I.M. Bogomazova — editing.

All authors made a significant contribution to the study and preparation of the article, read and approved the final version before its publication.

About the authors

Irina V. Ignatko

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: ignatko_i_v@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-9945-3848
SPIN-code: 8073-1817
Scopus Author ID: 15118951800

MD, MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences

Russian Federation, Moscow

Irina M. Bogomazova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: bogomazova_i_m@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0003-1156-7726
SPIN-code: 9414-1218

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor

Russian Federation, Moscow

Madina A. Kardanova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: kardanova_m_a@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-4315-0717
SPIN-code: 3895-9666
Scopus Author ID: 57194429446

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files