Функциональная морфология виллезного дерева плацентпри доношенной одноплодной беременности, достигнутой методами вспомогательных репродуктивных технологий
- Авторы: Соснина А.К.1, Траль Т.Г.1, Крылова Ю.С.1
-
Учреждения:
- ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»
- Выпуск: Том 65, № 3 (2016)
- Страницы: 43-51
- Раздел: Статьи
- Статья получена: 15.06.2016
- Статья опубликована: 15.06.2016
- URL: https://journals.eco-vector.com/jowd/article/view/3540
- DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD65343-51
- ID: 3540
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Введение. Особый интерес при использовании методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) представляет собой плацента, как главный орган, обеспечивающий формирование и рост плода. Цели и задачи. Целью нашего исследования является изучение морфофункционального состояния плацент после беременности, достигнутой методами ВРТ. Задачи исследования: провести гистологическое и иммуногистохимическое исследование с применением маркеров CD34, NOS-3 и HIF в данных плацентах. Методы. Всего было исследовано 98 плацент от одноплодной беременности при доношенном сроке гестации. Сформировано две группы исследования: основная группа - плаценты от беременности, индуцированной методами ВРТ (n = 60); группа была поделена на I подгруппу, куда вошли 30 плацент от женщин с первичным бесплодием, и II подгруппу - 30 плацент от женщин с вторичным бесплодием. Группу сравнения составили плаценты от естественно наступившей беременности (12 плацент от первобеременных женщин и 26 плацент от повторнобеременных пациенток). Результаты. При гистологическом исследовании морфологической структуры плаценты было выявлено, что частота встречаемости хронической плацентарной недостаточности было в 1,4 раза выше в подгруппе с вторичным бесплодием. При иммуногистохимическом исследовании плацент в основной группе выявлено достоверное снижение экспрессии маркера клеточной адгезии (CD34) в эпителии сосудов ворсин хориона, снижение экспрессии маркера сосудистого тонуса (NOS-3) и повышение экспрессии гипоксия-индуцибельного фактора (HIF-1α) в основной группе по сравнению с плацентами от детей, рожденных естественным путем. Изменения в экспрессии изучаемых маркеров наиболее выражены в плацентах от детей, рожденных при вторичном бесплодии, что, вероятнее всего, связано с высокой частотой встречаемости воспалительных заболеваний органов малого таза в данной подгруппе. Выводы. Патология эндометрия при первичном и вторичном бесплодии может стать причиной нарушения формирования функциональной и морфологической структуры плацентарного комплекса и возникновения в дальнейшем плацентарной недостаточности.
Полный текст
Введение В настоящее время в популяции увеличивается частота беременностей, индуцированных методами вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), в частности применяется экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) и перенос эмбриона (ПЭ). В мире проводится большое количество исследований, посвященных проблеме невынашивания, тем не менее данная тема остается актуальной. Это связано с расширяющимися возможностями при использовании новейших технологий и накоплением опыта в лечении бесплодия [1-3]. При этом частота бесплодных браков остается на достаточно высоком уровне без тенденции к снижению и выявляется у 15 % супружеских пар [4, 5]. По данным литературы, беременности после ЭКО сопровождаются высоким риском невынашивания (26-39 %) по сравнению с беременностями, наступившими естественным путем (0,5-2,0 %). Частота преждевременных родов составляет 30-60 % случаев, для многоплодной беременности данный показатель составляет 46,1 и 100,0 % при двойнях и тройнях соответственно, что характеризуется сопутствующими патологическими состояниями у детей (асфиксия, гипотрофия, синдром дыхательных расстройств, церебральные расстройства и др.) [6]. Мнения исследователей о состоянии здоровья детей, рожденных в результате ВРТ, крайне противоречивы. По данным D. Meschede и др., у них выявляется высокая частота развития врожденных аномалий хромосом и аутосомных транслокаций. Возможно, это является наследуемым признаком и передается потомству, что повышает у них также риск развития бесплодия [7-9]. По данным K.J. Middelburg и др., соматическое здоровье и умственно-психическое развитие детей не имеет принципиальных отличий, а связано с социальным статусом семьи и образованием родителей [10-12]. Однако ряд других исследований показали, что дети, зачатые при использовании методов ВРТ, чаще страдают различными врожденными заболеваниями и пороками развития сердечно-сосудистой и костно-мышечной систем, а также имеют проблемы в психофизическом развитии [13-18]. При оценке отдаленного неврологического и интеллектуального развития многие исследователи отмечают наличие таких психических расстройств, как аутизм, нарушение поведения, умственную отсталость или неврологические нарушения, например детский церебральный паралич [2, 19, 20]. По данным литературы, беременности, достигнутые методами ВРТ, имеют высокий риск формирования плацентарной недостаточности. Как известно, адекватное маточно-плацентарное и плодово-плацентарное кровообращение создает оптимальные взаимоотношения между матерью и плодом, при нарушении которых происходят структурно-функциональные изменения, которые могут привести к патологии внутриутробного развития плода и перинатального периода. Плацентарная недостаточность представляет собой симптомокомплекс, связанный с нарушениями трофической, эндокринной, транспортной и метаболической функций плаценты, возникающими при различных экстрагенитальных и гинекологических заболеваниях женщины [21-26]. По классификации М.В. Федоровой и Е.П. Калашниковой (1986) плацентарную недостаточность можно разделить в зависимости от срока гестации на первичную и вторичную. Первичная недостаточность условно ограничена 16-й неделей беременности и включает периоды имплантации, плацентации и раннего созревания плаценты. Ведущими факторами при этом выступают генетические, эндокринные и инфекционные. При первичной плацентарной недостаточности происходит нарушение анатомического строения плаценты, отмечаются аномалии ее расположения и прикрепления, нарушение процесса васкуляризации и созревания ворсин хориона. Исходом первичной недостаточности является гибель эмбриона и спонтанный аборт в течение I триместра беременности [27-29]. Вторичная плацентарная недостаточность возникает тогда, когда плацента уже сформировалась. Этиологическими факторами при этом выступают нарушение маточно-плацентарного кровообращения, компенсаторно-приспособительных реакций, инволюционно-дистрофические изменения и инфекционно-воспалительная патология. Вторичная недостаточность характеризуется нарушением дифференцировки ворсинчатого хориона плаценты, что морфологически проявляется в виде преждевременного созревания, патологической незрелости или диссоциированным типом развития виллезного дерева плаценты [28, 29]. Первичная и вторичная плацентарная недостаточность может иметь острое и хроническое течение. В основе острого процесса лежит нарушение маточно-плацентарного и плодно-плацентарного кровообращения. Проявлением этого служат обширные инфаркты, преждевременная отслойка плаценты с формированием ретроплацентарной гематомы, отслойка предлежащей плаценты или формирование истинного узла пуповины. Гистологическими признаками острой плацентарной недостаточности являются выраженные циркуляторные нарушения в виде полнокровия межворсинчатого пространства с формированием тромбов, инфарктов, кровоизлияний в базальную пластинку, в строму ворсин хориона в связи с полнокровием и эктазией стволовых вен, распространенным парезом капилляров терминальных ворсин. Исходом данной патологии часто является быстрое наступление гибели плода, в некоторых случаях возможно формирование хронической плацентарной недостаточности [27-29]. Хроническая форма плацентарной недостаточности может возникать рано (в начале второй половины беременности) и протекать до момента родов. В зависимости от состояния компенсаторно-приспособительных реакций выделяют абсолютную и относительную формы плацентарной недостаточности. Наиболее тяжелой формой является абсолютная плацентарная недостаточность, которая обусловлена нарушением созревания ворсинчатого хориона при циркуляторных, инволюционно-дистрофических и инфекционных повреждениях плаценты, при отсутствии на тканевом уровне условий для осуществления компенсаторно-приспособительных реакций. Данная патология приводит к гипоксии, гипотрофии и внутриутробной гибели плода [28, 29]. При относительной форме недостаточности плаценты компенсаторные реакции сохраняются на уровне, достаточном для рождения здорового и жизнеспособного плода. По степени внутриутробной задержки развития плода и сохранности адаптационно-компенсаторных реакций можно выделить компенсированную, субкомпенсированную и декомпенсированную стадии плацентарной недостаточности. При компенсированной стадии отмечаются слабовыраженные патологические изменения в фетоплацентарной системе, такие как увеличение сосудистого индекса и появление компенсаторного ангиоматоза, начальные признаки гипотрофии плода при сохранении компенсаторно-приспособительных механизмов в плаценте. При проведении своевременной терапии при беременности и родах возможно рождение здорового ребенка или рождение ребенка в состоянии асфиксии. При субкомпенсированной стадии плацентарной недостаточности отмечаются более выраженные признаки гипотрофии плода с нарушением его общего состояния и возникновением гипоксии. В плаценте определяется выраженное напряжение компенсаторных механизмов, что не обеспечивает нормального протекания беременности и родов. Гистологическая картина представлена преобладающими очагами инволюционно-дистрофических изменений стромы и хориального эпителия ворсин. Происходит отложение фибриноида в межворсинчатом пространстве разной степени протяженности от очаговых до обширных полей, определяются умеренные или выраженные сосудистые нарушения с тенденцией к снижению компенсаторных процессов. Исходом такого состояния является рождение ребенка в состоянии асфиксии средней или тяжелой степени [28, 29]. При декомпенсированной плацентарной недостаточности в фетоплацентарной системе происходят необратимые морфофункциональные изменения, приводящие к нарушению нормального протекания беременности. При этом происходит резкое снижение компенсаторно-приспособительных реакция на тканевом и клеточном уровнях. Сосудистый компонент представлен мелкими сосудами в небольшом количестве с утолщенной стенкой, при этом просвет может быть сужен и практически неразличим, в ворсинах хориона происходит гибель эпителия и фиброз стромы. Исходом данной стадии плацентарной недостаточности является мертворождение. Таким образом, исходя из вышеизложенного, целью нашего исследования является изучение морфофункционального состояния плаценты после беременности, достигнутой методами ВРТ. Материалы и методы Всего материалом для исследования послужили 98 плацент от одноплодной беременности при доношенном сроке гестации. Было сформировано две группы исследования: основная группа (n = 60) была поделена на I подгруппу, куда вошли 30 плацент от женщин с первичным бесплодием, и II подгруппу - 30 плацент от женщин с вторичным бесплодием. Группу сравнения составили плаценты от 38 женщин (12 плацент от первобеременных женщин и 26 плацент от повторнобеременных пациенток). В связи с тем что полученные результаты исследования плацент внутри данной группы не имели достоверных отличий, было принято решение объединить группу сравнения. Критерием включения в основную группу исследования явился доношенный срок беременности 37-40 недель гестации у пациенток в возрасте от 26 до 43 лет с беременностью, достигнутой методами ВРТ. Критериями исключения стал возраст младше 26 лет, плаценты от преждевременных родов или переношенной беременности, плаценты с воспалительными изменениями, плаценты от женщин с сахарным диабетом, антифосфолипидным синдромом, бронхиальной астмой или другими тяжелыми соматическими заболеваниями, плаценты при мужском факторе бесплодия. Гистологический метод исследования плацент проводился по стандартной методике с окраской гематоксилином и эозином. При световой микроскопии плаценты оценивалась структура виллезного дерева, состояние сосудистого русла ворсин хориона, хориальной и базальной пластин, межворсинчатого пространства. Иммуногистохимический метод исследования ворсинчатого хориона Для оценки экспрессии маркера клеточной адгезии CD34 в эндотелиальных клетках в ворсинчатом хорионе применялись мышиные моноклональные антитела (Dako, клон QBEnd-10, титр 1 : 25). Для оценки экспрессии eNOS в клетках ворсинчатого хориона использовались моноклональные антитела к NOS-3 (Novocastra, клон RN5, 1 : 40). Для исследования рецепторов HIF-1α использовались мышиные моноклональные антитела к HIF-1α (Abcam, клон H1alpha67, титр 1 : 50). Иммуногистохимическое исследование проводили на парафиновых срезах. Срезы ткани толщиной 5 мкм помещали на предметные стекла, покрытые пленкой из поли-L-лизина (Sigma). Для проведения иммуногистохимической реакции использовали стандартный одноэтапный протокол с демаскировкой антигена (высокотемпературной обработкой ткани) в 0,01 М цитратном буфере рН 7,6. Количественная оценка результатов исследования Препараты исследовали под микроскопом Olympus BX46 c настройкой освещения по Кёллеру при увеличении × 400. Оценку экспрессии площади исследуемых маркеров CD34, NOS-3 и HIF-1-alpha проводили с использованием системы компьютерного анализа микроскопических изображений «Морфология 5.2» («Видео Тест», Россия). Результаты исследования В I подгруппе c первичным бесплодием у 36,7 % женщин был наружный генитальный эндометриоз, у 40,0 % - воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ), у 16,6 % пациенток отмечалось нарушение менструального цикла и у 6,7 % - аномалии развития полового аппарата (двурогая матка). Во II подгруппе с вторичным бесплодием у 76,7 % женщин встречались ВЗОМТ. В 20,0 % случаев встречался наружный генитальный эндометриоз и 3,3 % случаев - синдром поликистозных яичников. Кроме того, исходами предыдущих беременностей во II подгруппе в 47,9 % случаев стали самопроизвольные выкидыши, в 18,3 % случаев беременность закончилась родами, на долю искусственного прерывания беременности и эктопической беременности пришлось по 16,9 %. В группе сравнения гинекологический анамнез был представлен следующим образом: эктопия шейки матки встречалась в 43,3 %, эрозия шейки матки - в 16,7 % случаев, миома матки - в 16,7 % случаев, воспалительные заболевания органов малого таза - в 20,0 % случаев и в 3,3 % была выявлена гиперплазия эндометрия. У 8 женщин гинекологической патологии выявлено не было. Исходами предыдущих беременностей у повторнобеременных женщин в группе сравнения в 44,4 % случаев были роды, в 31,5 % случаев - искусственные аборты и в 24,1 % случаев - самопроизвольное прерывание беременности. Анализ анамнестических данных пациенток показал, что средний возраст в I подгруппе составил 33,7 ± 0,8 года, во II подгруппе - 36,2 ± 0,9 года и в группе сравнения - 34,8 ± 0,45 года. При оценке массы рожденных детей в группах исследования достоверных отличий выявлено не было (в I подгруппе масса составила 3470,0 ± 77,1 г, во II подгруппе - 3381,0 ± 77,5 г, в группе сравнения - 3460,0 ± 56,3 г). Оценка состояния детей на первой минуте по шкале Апгар составила 7-8 баллов. Показатели масс плацент в исследуемых группах также не имели достоверных отличий (при первичном бесплодии масса составила 467,9 ± 18,0 г, при вторичном - 459,6 ± 17,6 г, при естественно наступившей беременности - 461,2 ± 14,25 г). При проведении гистологического исследования плацент основной группы и группы сравнения был выявлен терминальный тип строения виллезного дерева, соответствующий доношенному строку беременности в основной группе: 76,7 и 67,0 % соответственно, а в группе сравнения - 76,3 %. Хроническая плацентарная недостаточность (ХПН) при вторичном бесплодии диагностирована в 33,0 % случаях. В I подгруппе с первичным бесплодием и в группе сравнения частота встречаемости ХПН была одинакова (23,3 и 23,7 % соответственно). Среди форм плацентарной недостаточности во всех группах преобладала диссоциированная (диспластическая) форма, характеризующаяся персистенцией промежуточных ворсин зрелого и незрелого типа, гиперваскуляризацией, отеком стромы и формированием большого числа синцитиокапиллярных мембран. В I подгруппе диссоциированная форма ХПН был диагностирован в 85,7 % плацент и в 90,0 % плацент от пациенток II подгруппы. В группе сравнения данный показатель составил 88,9 %. Гипопластическая форма ХПН выявлялась в одном случае в подгруппе с вторичным бесплодием. Гиперпластическая форма ХПН встречалась при первичном бесплодии (14,3 %) и в группе сравнения (11,0 %). Среди стадий ХПН во всех группах преобладала стадия компенсации без нарушения состояния плода. Стадия субкомпенсации встречалась в одном случае в основной группе в подгруппе с вторичным бесплодием, данное состояние приводит к напряжению адаптационных процессов, гипоксии и нарушению развития плода. Наиболее часто ХПН, диссоциированная и гипопластическая формы в стадии компенсации и субкомпенсации, встречалась в группе у женщин с вторичным бесплодием, где беременность была достигнута при помощи методов ВРТ. Достоверных статистических отличий в структуре виллезного дерева плацент в группе с первичным бесплодием и группе сравнения выявлено не было. Состояние сосудистого русла плаценты является важным параметром функциональной активности плаценты. Для оценки васкуляризации ворсинчатого хориона использовался маркер CD34, экспрессирующийся в эндотелиальных клетках. Как видно из рисунка 1, экспрессия CD34 в подгруппах с бесплодием была достоверно ниже при сопоставлении с группой сравнения (р < 0,05). При оценке данного маркера в пределах основной группы экспрессия CD34 в подгруппе с вторичным бесплодием была достоверно ниже (р < 0,01). Снижение экспрессии CD34 свидетельствует о нарушении процессов васкуляризации ворсинчатого хориона. Для адекватного кровотока в плаценте большое значение имеет не только количественное, но и качественное состояние сосудистого русла. NO-синтаза является одним из главных местных плацентарных вазодилататоров, участвует в синтезе оксида азота эндотелием и регулирует сосудистый тонус, артериальное давление и кровоток. Помимо этого она участвует в защите плаценты от свободных радикалов, в регуляции процессов дифференцировки клеточного трофобласта в синцитиальный. Данные об экспрессии данного маркера представлены на рисунке 2. Из данных рисунка 2 видно, что площадь экспрессии NOS-3 в плацентах основной группы достоверно ниже при сопоставлении с группой сравнения (p < 0,001). При оценке экспрессии NOS-3 внутри основной группы наблюдалось достоверное снижение экспрессии данного маркера в подгруппе с вторичным бесплодием. Гипоксия ткани является следствием хронической плацентарной недостаточности и оказывает негативное влияние на процессы развития и созревания органов и тканей фетоплацентарной системы. Гипоксия-индуцибельный фактор (HIF-la) является одним из главных транскрипционных регуляторов генов, отвечающих за реакцию на гипоксию и активизирующихся в физиологически важных местах регуляции кислородных путей, тем самым обеспечивая ответы на гипоксический стресс, включает гены, регулирующие процесс ангиогенеза, вазомоторный контроль, энергетический метаболизм, эритропоэз и апоптоз [30, 31]. Как видно из рисунка 3, площадь экспрессии HIF-1α в плацентах основной группы исследования была достоверно выше при сопоставлении с группой сравнения (р < 0,01) и не имела достоверных отличий при сравнении внутри группы с бесплодием. Полученные данные свидетельствуют об активации HIF-1α в плацентах от детей, рожденных методом ВРТ, что, вероятнее всего, отражает более низкую устойчивость виллезного дерева к гипоксии. Обсуждение полученных результатов Проведенное анамнестическое исследование женщин с первичным и вторичным бесплодием показало, что у женщин с первичным бесплодием отмечалась равная частота встречаемости наружного генитального эндометриоза и ВЗОМТ, а среди женщин с вторичным бесплодием преобладающими были ВЗОМТ с наличием трубно-перитонеального фактора почти в половине процентов случаев. Среди массо-метрических показателей плацент, детей и их состояния на первой минуте после рождения различий не было. При гистологическом исследовании морфологической структуры плаценты было выявлено, что частота встречаемости ХПН была в 1,4 раза выше в подгруппе с вторичным бесплодием. При иммуногистохимическом исследовании плацент в основной группе выявлено достоверное снижение экспрессии маркера клеточной адгезии (CD34) в эпителии сосудов ворсин хориона и снижение экспрессии маркера сосудистого тонуса (NOS-3), что может свидетельствовать о нарушении функциональной активности сосудистого русла и повышении сосудистого сопротивления в системе плацентарного кровообращения. Полученные результаты говорят о возможном осложнении течения беременности, достигнутой методами ВРТ, с высоким риском развития гестозов и преэклампсии. Повышение экспрессии гипоксия-индуцибельного фактора (HIF-1a) в основной группе по сравнению с плацентами от детей, рожденных естественным путем, свидетельствует о гипоксическом состоянии плаценты и, следовательно, плода. Изменения в экспрессии изучаемых маркеров наиболее выражены в плацентах от детей, рожденных при вторичном бесплодии. Такие результаты вполне обоснованы, поскольку у пациенток с вторичным бесплодием в анамнезе присутствовала высокая частота встречаемости воспалительных заболеваний органов малого таза, а также высокий процент инструментальных вхождений в полость матки (искусственные аборты, самопроизвольные выкидыши, эктопические беременности), что может привести к нарушению морфофункционального состояния эндометрия [32]. Патология эндометрия при первичном и вторичном бесплодии может стать причиной нарушения формирования функциональной и морфологической структуры плацентарного комплекса и возникновения в дальнейшем плацентарной недостаточности. Отсутствие достоверных отличий в состоянии детей на момент рождения не исключает возможности возникновения патологических процессов в перинатальном периоде, что может осложнить постнатальное развитие ребенка.×
Об авторах
Александра Крумовна Соснина
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»
Email: aleksandrasosnina@bk.ru
аспирант отдела патоморфологии
Татьяна Георгиевна Траль
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»
Email: TTG2008@bk.ru
канд. мед. наук, врач-патологоанатом, заведующая патологоанатомическим отделением отдела патоморфологии
Юлия Сергеевна Крылова
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»
Email: emerald2008@mail.ru
канд. мед. наук, научный сотрудник, лаборатория клеточной биологии, отдел патоморфологии
Список литературы
- Анохин Л.В., Коновалов О.Е. Эпидемиология бесплодия в браке // Российский медико-биологический вестник. - 1998. - № 1. - С. 19-22. [Anohin LV, Konovalov OE. Jepidemiologija besplodija v brake. Rossijskij mediko-biologicheskij vestnik. 1998;1:19-22. (In Russ).]
- Филиппов О.С. Эпидемиология и структура бесплодного брака в г. Томске: автореф. дис. … канд. мед. наук. - Томск, 1995. [Filippov OS. Jepidemiologija i struktura besplodnogo braka v g. Tomske. [dissertation] Tomsk; 1995. (In Russ).]
- Jones JrHW, Rock JA. Regulation of female infertility. Regulation of human fertility. WHO Symposium; 1997.
- Сухарева И.А., Фаритова А.В. Факторы мужского и женского бесплодия в бездетном браке // Таврический медико-биологический вестник. - 2011. - Т. 14. - № 1. - С. 154-158. [Suhareva IA, Faritova AV. Faktory muzhskogo i zhenskogo besplodija v bezdetnom brake. Tavricheskij mediko-biologicheskij vestnik. 2011;14(1):154-158. (In Russ).]
- Фролова О.Г. Репродуктивное здоровье женщин // Качество жизни. Медицина. Болезни репродуктивной системы. - 2004. - № 3(6). - С. 9-12. [Frolova OG. Reproduktivnoe zdorov’e zhenshhin. Kachestvo zhizni. Medicina. Bolezni reproduktivnoj sistemy. 2004;3(6):9-12. (In Russ).]
- Мансимова В.О. Современное состояние проблемы здоровья детей, рожденных в результате вспомогательных репродуктивных технологий // Педиатрическая фармакология. - 2011. - Т. 8. - № 2. - С. 27-31. [Mansimova VO. Sovremennoe sostojanie problemy zdorov’ja detej, rozhdennyh v rezul’tate vspomogatel’nyh reproduktivnyh tehnologij. Pediatricheskaja farmakologija. 2011;8(2):27-31. (In Russ).]
- Bonduelle M, Legein J, Buysse A, et al. Prospective follow-up study of 423 children born after intracytoplasmic sperm injection. Human Reprod. 1996;11(7):1558-64.
- Jennifer J. Kurinczuk Safety issues in assisted reproduction technology. Human Reprod. 2003;18(5):925-31.
- Meschede D, Lemcke B, Behre HM, et al. Clustering of male infertility in the families of couples treated with intracytoplasmic sperm injection. Human Reprod. 2000;15(7):1604-8.
- Корсак В.С. Здоровье детей и ВРТ: обзор данных мировой практики. Доступен по: http: //federalbook.ru/files/FSZ/soderghanie/Tom %2015/IV/Korsak.pdf (дата обращения 01.11.2014). [Korsak VS. Zdorov’e detej i VRT: obzor dannyh mirovoj praktiki. Dostupen po: http: //federalbook.ru/files/FSZ/soderghanie/Tom %2015/IV/Korsak.pdf (data obrashhenija 01.11.2014). (In Russ).]
- Leslie GI. Mental development of children conceived using intracytoplasmic sperm injection. The current evidence. Minerva Ginecol. 2004;56:247-57.
- Middelburg KJ, et al. Neuromotor, cognitive, language and behavioural outcome in children born following IVK or ICSI - a systematic review. Human Reprod. Update. 2008;14:19-31.
- Барашнев Ю.И. Особенности здоровья детей, рожденных женщинами с помощью вспомогательных репродуктивных технологий // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2004. - № 5. - С. 12-17. [Barashnev JuI. Osobennosti zdorov’ja detej, rozhdennyh zhenshhinami s pomoshh’ju vspomogatel’nyh reproduktivnyh tehnologij. Rossijskij vestnik perinatologii i pediatrii. 2004;5:12-17. (In Russ).]
- Ланцбург М.Е., Соловьева Е.В. Особенности познавательного развития детей раннего возраста, зачатых посредством экстракорпорального оплодотворения // Журнал акушерства и женских болезней. - 2013. - Т. LXII, спец. вып. - С. 40. [Lancburg ME, Solov’eva EV. Osobennosti poznavatel’nogo razvitija detej rannego vozrasta, zachatyh posredstvom jekstrakorporal’nogo oplodotvorenija. Materialy II Nacional’nogo kongressa “Diskussionnye voprosy sovremennogo akusherstva”. Saint Petersberg; 2013. Journal of Obstetrics and Women’s Diseases. 2013; LXII; Specvypusk: 40. (In Russ).]
- Рищук С.В., Мирский В.Е. Состояние здоровья детей и особенности течения беременности после применения вспомогательных репродуктивных технологий // Terra medica nova. - 2010. - № 1. Доступен по: http: //www.terramedica.spb.ru/all/ public/pdf/terra/1-60-2010-f115.pdf (дата обращения 15.01.2014). [Rishhuk SV, Mirskij VE. Sostojanie zdorov’ja detej i osobennosti techenija beremennosti posle primenenija vspomogatel’nyh reproduktivnyh tehnologij. Terra medica nova. 2010;1. Dostupen po: http: //www.terramedica.spb.ru/all/public/pdf/terra/1-60- 2010-f115.pdf (data obrashhenija 15.01.2014). (In Russ).]
- Соловьева Е.В. Дети, зачатые посредством ЭКО: особенности психического развития // Психологическая наука и образование. - 2014. - Т. 6. - № 1. - С. 263-274. [Solov’eva EV. Deti, zachatye posredstvom JeKO: osobennosti psihicheskogo razvitija. Psihologicheskaja nauka i obrazovanie psyedu.ru. 2014;6(1):263-274. (In Russ).]
- Klemetti R, et al. Health of children born as a result of in vitro fertilization. Pediatrics. 2006;118(5):1819-27.
- Olson CK, et al. In vitro fertilization is associated with an increase in major birth defects. Fertil Steril. 2005;84(5):1308-15.
- Bowdin S, et al. A survey of assisted reproductive technology births and imprinting disorders. Humen Reprod. 2007;22(12):3237-40.
- Haverkamp F, Lex C, Hanisch C, et al. Neurodevelopmental risks in twin-to-twin transfusion syndrome: preliminary findings. Europ J Paediatr Neurol. 2001;5(1):21-27.
- Павлова Н.Г., Аржанова О.Н., Зайнулина М.С., Колобов А.В. Плацентарная недостаточность: учебно-методическое пособие / Под ред. Э.К. Айламазяна. - СПб.: Н-Л, 2007. - 32 с. [Pavlova NG, Arzhanova ON, Zajnulina MS, Kolobov AV. Placentarnaja nedostatochnost’: uchebno-metodicheskoe posobie. Ed by Je.K. Ajlamazjan. Saint Petersburg: N-L; 2007. (In Russ).]
- Аржанова О.Н., Кошелева Н.Г., Ковалева Т.Г., и др. Плацентарная недостаточность: диагностика и лечение: учебное пособие / Под ред. Э.К. Айламазяна. - СПб.: НОРДМЕД, 2000. - 32 с. [Arzhanova ON, Kosheleva NG, Kovaleva TG, et al. Placentarnaja nedostatochnost’: diagnostika i lechenie: uchebnoe posobie. Ed by Je.K. Ajlamazjan Saint Petersburg: NORDMED; 2000. (In Russ).]
- Бурлев В.А., Зайдиева З.Г., Тютюнник В.Л., Лапшина И.И. Клинико-диагностическое значение плацентарной щелочной фосфатазы у беременных при хронической плацентарной недостаточности и инфекции // Проблемы репродукции. - 2000. - Т. 6. - № 5. - С. 56-60. [Burlev VA, Zajdieva ZG, Tjutjunnik VL, Lapshina II. Kliniko-diagnosticheskoe znachenie placentarnoj shhelochnoj fosfatazy u beremennyh pri hronicheskoj placentarnoj nedostatochnosti i infekcii. Problemy reprodukcii. 2000;6(5):56-60. (In Russ).]
- Бычков В.И., Образцова Е.Е., Шамарин С.В. Диагностика и лечение хронической фетоплацентарной недостаточности // Акушерство и гинекология. - 1999. - № 6. - С. 3-6. [Bychkov VI, Obrazcova EE, Shamarin SV. Diagnostika i lechenie hronicheskoj fetoplacentarnoj nedostatochnosti. Akusherstvo i ginekologija. 1999;6:3-6. (In Russ).]
- Краснопольский В.И. Фетоплацентарная недостаточность: методические рекомендации. - М., 2005. [Krasnopol’skij VI. Fetoplacentarnaja nedostatochnost’. Metodicheskie rekomendacii. Moscow; 2005. (In Russ).]
- Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д. Декомпенсированная форма плацентарной недостаточности // Избранные лекции по акушерству и гинекологии. - М. : Медицина, 1998. - С. 115-128. [Strizhakov AN, Davydov AI, Belocerkovceva LD. Dekompensirovannaja forma placentarnoj nedostatochnosti. Izbrannye lekcii po akusherstvu i ginekologii. Moscow: Medicina; 1998:115-128. (In Russ).]
- Benirschke K, Kaufmann P, Baergen R. Pathology of the human placenta. NY: Springer; 2006.
- Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г. Патология последа. - СПб.: ГРААЛЬ, 2002. [Glukhovets BI, Glukhovets NG. Patologiya posleda. Saint Petersburg: GRAAL'; 2002. (In Russ).]
- Федорова М.В., Калашникова Е.П. Плацента и ее роль при беременности. - М.: Медицина, 1986. [Fedorova MV, Kalashnikova EP. Platsenta i ee rol' pri beremennosti. Moscow: Meditsina; 1986. (In Russ).]
- Серебровская Т.В. Гипоксия-индуцибельный фактор: роль в патофизиологии дыхания // Український пульмонологічний журнал. - 2005. - № 3. - С. 77-81. [Serebrovskaja TV. Gipoksija-inducibel’nyj faktor: rol’ v patofiziologii dyhanija. Ukraїns’kij pul’monologіchnij zhurnal. 2005;(3):77-81.]
- Lando D, Gorman JJ, Whitelaw ML, Peet DJ. Oxygen dependent regulation of hypoxia inducible factors by prolyl and asparaginyl hydroxylation. Eur J Biochem. 2003;270(5):781-790.
- Айламазян Э.К., Толибова Г.Х., Траль Т.Г., и др. Клинико-морфологические детерминанты бесплодия, ассоциированного с воспалительными заболеваниями органов малого таза // Журнал акушерства и женских болезней. - 2015. - № 6. - С. 17-25. [Ajlamazjan ЕK, Tolibova GH, Tral’ TG, et al. Clinical and morphological determinants of infertility associated with inflammatory diseases of the pelvic organs. Journal of Obstetrics and Women’s Diseases. 2015;64(6):17-25. (In Russ).]
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)