Роль материнского мелатонина в формировании микробиома ребенка

Полный текст

В последнее десятилетие достигнут значительный прогресс в изучении состава микробиоты и тонких механизмов ее влияния на организм человека, включая метаболические, иммунные, эндокринные процессы и мозг [1–3]. Особое внимание обращено на формирование микрофлоры в раннем онтогенезе — в критический период морфофункционального развития всех жизненно важных систем организма [4–6]. Установлено, что процесс микробной колонизации ребенка начинается внутриутробно, продолжается во время рождения и в процессе вскармливания [7, 8]. Материнский микробиом играет значимую роль в системе мать – плацента – плод в программировании здоровья ребенка в последующие годы жизни [9].

Кишечная микробиота матери представляет собой комплексное сообщество, которое позволяет поддержать динамический метаболический баланс во время беременности. У здоровой женщины до беременности в составе кишечной микрофлоры доминируют анаэробные бактерии, в основном два филотипа: Bacteroidetes и Firmicutes, причем преобладают Bacteroidetes [10–12]. Микробиота участвует в метаболизме углеводов, белков, пептидов [13, 14], в регуляции ассимиляции липидов пищи [15], ферментации пищевых волокон [16], продукции короткоцепочечных жирных кислот, витаминов, включая биотин и витамин K [17]. Бактерии контролируют состояние кишечного слизистого барьера, влияя на клеточную пролиферацию [18] и васкуляризацию стенки кишечника [19], способствуют созреванию иммунитета и защищают от патогенных микроорганизмов [20]. Они играют значительную роль в становлении у плода взаимосвязи между кишечником и мозгом (ось кишка – мозг), кишечником и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой [21, 22].

Многообразие выполняемых микробиотой функций в организме здорового человека обеспечивается коммуникацией между различными бактериальными экосистемами, их сбалансированным взаимодействием и соподчинением центральному ключевому регулятору — мелатонину, синхронизирующему в циркадном ритме работу часовых (clock) генов микробиоты и организма хозяина в различных условиях окружающей среды. Взаимосвязь хозяин – микробиом в кишке подтверждается существованием циркадных флюктуаций в кишечной микробиоте под влиянием экзогенного мелатонина [23]. Так, Enterobacter aerogenes отвечают на пинеальный и гастроинтестинальный гормон мелатонин увеличением массы и активности с суточным ритмом [24]. Именно циркадные часы хозяина регулируют состав и локализацию кишечного микробиома [25, 26]. Вследствие этого нарушение циркадного ритма продукции мелатонина у хозяина негативно влияет на состояние и жизнедеятельность микробов, которые также продуцируют мелатонин [27]. Ритмические осцилляции кишечного микробиома ассоциированы с подобными осцилляциями уровней сывороточных метаболитов, что в свою очередь запускает циркадную экспрессию паттернов генов в печени и влияет на окислительное фосфорилирование и другие пути [23].

Мелатонин продуцируется не только в эпифизе, но и энтерохромаффинными клетками кишечника, кишечной мукозой, натуральными киллерами, эндотелиальными клетками. Реализуясь в циркадном ритме кишечный мелатонин помогает поддерживать синхронизацию часов, включая потребление пищи и миоэлектрический ритм [28]. Циркадная сеть часов, запускаемая и контролируемая мелатонином, составляет основу для поддержания всех физиологических процессов, и ее разрушение ведет к развитию заболеваний [29].

В процессе беременности в организме происходит гормональная перестройка и меняется состав кишечной микробиоты [30]. В I триместре она не отличается от таковой до беременности, а во II и в III триместрах снижается пропорция провоспалительных Proteobacteria, включая виды Enterobacteriaceae и Streptococcus, но увеличивается масса антивоспалительных бактерий Faecalibacterium prausnitzii. Наряду с этим значительно увеличивается количество Bifidobacterium и Lactobacilli [31, 32]. Исходя из этого, был сделан вывод о большом значении подобных процессов для исхода физиологической беременности, так как при отсутствии избыточного накопления этих бактерий наблюдали преждевременные роды [33, 34]. Кроме того, подобные изменения кишечной микробиоты модулируют прибавку веса беременной, повышают толерантность к глюкозе, снижают инсулинорезистентность, стимулируют иммунную систему [35, 36]. Показано, что Bifidobacterium взаимодействуют с иммунными клетками хозяина и модулируют врожденные и адаптивные иммунные процессы [37]. Считают, что возрастание массы Bifidobacterium особенно в III триместре беременности отражает эволюционный процесс подготовки к лактации и рождению ребенка [32], у которого они также доминируют и, продуцируя молочную кислоту, участвуют в метаболизме олигосахаридов и созревании иммунной системы [38–40]. Cпецифические штаммы Bifidobacterium обнаружены в меконии плода [41].

В течение беременности изменяется не только состав кишечной микробиоты. Во влагалище возрастает количество Lactobacillus spp. и снижается анаэробных бактерий [42–44]. Лактобациллы защищают вагинальную экосистему от колонизации другими видами бактерий [45–47]. Их метаболиты подавляют провоспалительные цитокины IL-6, IL-8 и IL-1RA [48], стимулируют антивирусный ответ [49]. У женщин с нормальным вагинальным микробиомом на 75 % ниже риск преждевременных родов, чем при отсутствии роста числа Lactobacilli [50]. Считают, что преобладание лактобацилл в вагинальном микробиоме беременной играет важную роль в заселении микробами верхних отделов желудочно-кишечного тракта новорожденного и в его защите при преждевременных родах [51].

Плацентарный микробиом состоит главным образом из непатогенных Firmicutes, Tenericutes, Proteobacteria, Bacteroides, Fusobacteria, причем его состав коррелирует с таковым в ротовой полости женщины [51]. Внутриклеточные бактерии обнаружены в трофобласте, базальной децидуальной оболочке [52–54]. Отмечается низкая распространенность и биомасса микробов независимо от срока беременности [55, 56]. Внутриматочное окружение характеризуется малым разнообразием и малой массой микробиома, как полагают, для создания толерантности к комменсальным бактериям в матке [57]. К концу беременности в плаценте значительно возрастает число Bifidobacterium и Lactobacilli [58].

Закономерность перестройки состава микробиома во время беременности определяется возрастанием у здоровой женщины продукции мелатонина. Установлено, что циркадианные колебания его уровня особенно увеличиваются после 24-й недели, и содержание гормона в сыворотке крови достигает максимальных значений перед родами, что совпадает с динамикой и максимальной представленностью Bifidobacterium и Lactobacilli [59]. Так, при физиологически протекающей беременности содержание мелатонина составляет в I, во II и в III триместрах 29,7 ± 9,9, 39,1 ± 11,2, 76,5 ± 38,3 пкмоль/л соответственно [60]. Вместе с возрастанием содержания эпифизарного мелатонина в организме женщины изменяется продукция и экстрапинеального мелатонина, особенно в плаценте, где уже в 7 нед. беременности выявляют экспрессию участвующих в синтезе мелатонина ферментов NAT и HIOMT, которая достигает максимума в III триместре [61]. Плацентарный мелатонин благодаря паракринным, аутокринным и интракринным механизмам также обеспечивает в окружающей ребенка среде оптимальное содержание Bifidobacterium и Lactobacilli, что определяет нормальное течение беременности и подготовку к рождению здорового ребенка [61, 62].

Показано, что кишечная трубка формируется рано в эмбриогенезе вместе с кишечной нервной системой, а далее продолжается развитие эпителия, мезенхимных клеток и т. д. Первые эндокриноциты появляются в прямой и ободочной кишке плода на 6–9-й неделе внутриутробного развития. В дальнейшем их количество прогрессивно увеличивается, а материнский мелатонин и собственный, вырабатываемый в энтерохромаффинных клетках кишечника, способствует дифференциации и регенерации эпителиальных клеток, регулирует васкуляризацию и проницаемость кишечной стенки [63, 64]. Рецепторы к мелатонину обнаружены во всех отделах желудочно-кишечного тракта плода, в печени, поджелудочной железе [65]. Материнский мелатонин синхронизирует периферические осцилляторы в этих органах и координирует их функцию с ритмами clock-генов супрахиазматических ядер и других тканей организма, включая аденогипофиз, надпочечники [66]. Циркадный ритм экспрессии clock-генов толстого кишечника плода определяется уже к 33-й неделе внутриутробного развития. В антенатальном периоде онтогенеза материнский мелатонин является ключевой молекулой, направляющей и координирующей генетический процесс развития взаимосвязи clock-генов тканей организма ребенка и формирующейся микробиоты [67].

По данным экспериментальных и клинических исследований с использованием современных технологий, микробиом ребенка закладывается еще до рождения и играет значительную роль в развитии системы иммунитета и метаболизма [68, 69]. Микробиота ротовой полости новорожденного ассоциирована с таковой в плаценте матери [70]. Меконий содержит микробное сообщество, подобное таковому в плаценте и амниотической жидкости, что объясняют заглатыванием ее плодом [71]. Используя 16S рРНК-секвенирование профиля мекониальной микробиоты, авторы подтвердили внутриутробную колонизацию [72].

Установлено, что состав и разнообразие кишечной микробиоты изменены у лиц с нарушенным циркадным ритмом продукции эпифизарного мелатонина [73, 74]. Так, у пациентов, страдающих ожирением, метаболическим синдромом, пре- и гестационным диабетом, в отличие от людей без данных нарушений увеличено число Firmicutes и снижено Bacteroidetes, наблюдается избыток массы Enterobacteriaceae, Escherichia coli, Staphylococcus, но мало Bifidobacterium [75, 76]. При отсутствии циркадных колебаний эпифизарного мелатонина и дисбиозе добавление экзогенного мелатонина приводило к увеличению в составе микробиоты именно Bifidobacterium и Lactobacillus и снижению патогенных Bacteroides и Enterobacter, что подтверждает его ключевую роль в регуляции состава кишечной микробиоты, особенно в процессе беременности [71, 77]. Метод лечения вагинального и кишечного дисбиоза с применением мелатонина в комбинации с пробиотиками показал высокую эффективность [78]. Поскольку отмечается рост частоты ожирения и сахарного диабета у лиц детородного возраста, этот факт имеет особое практическое значение. Дисбиоз кишечной микробиоты определяет трансмиссию измененной кишечной микрофлоры от матери к плоду, что подтверждают данные о ее составе в меконии детей при различных способах рождения, у недоношенных и новорожденных с макросомией, у которых доминируют Proteabacterium [33, 57, 68]. Неблагоприятное влияние на микробную колонизацию новорожденного оказывают антибактериальная терапия и лекарственные средства, использованные во время беременности, кесарево сечение, которые часто применяют при данной патологии у матерей [79]. Значительная редукция Bacteroides происходит в первые недели жизни [58] и способствует программированию метаболических нарушений и неврологических расстройств у потомства матерей с ожирением [21].

Следует подчеркнуть, что материнский мелатонин и после рождения ребенка существенно влияет на формирование его микрофлоры через грудное молоко. Мелатонин, поступающий с молоком матери, определяет доминирование бифидобактерий, координирует свойственную самой микробиоте ритмическую активность и влияет на развитие мозга ребенка через ось кишка – мозг (gut-brain axis) [25]. Этот эффект усилен влиянием олигосахаридов грудного молока, которые синтезируются в молочной железе, воздействуют на процесс формирования микрофлоры кишечника, активно участвующей в синтезе и метаболизме мелатонина. У доношенных новорожденных здоровых матерей, вскармливаемых грудью, зарегистрировано самое высокое число Bifidobacteria и самое низкое C. difficile и E. coli, а у вскармливаемых молочными смесями доминировали гены Clostridium difficile, Escherichia, Shigella и Bacteroides [80].

Таким образом, отсутствие циркадианной продукции мелатонина у беременной, связанное с существующей патологией (ожирение, сахарный диабет, метаболический синдром, эндометриоз, поликистоз яичников, осложнение беременности гестозом и хронической плацентарной недостаточностью и т. п.), а также работой в ночное время нарушает генетический процесс формирования микробиома у ребенка, что ведет к развитию дисбиоза и дерегуляции метаболических процессов в его организме в последующие месяцы и годы жизни. Профилактику неблагоприятных последствий у потомства перечисленных групп риска необходимо осуществлять путем включения мелатонина в комплексную терапию дисбиоза как на этапе планирования семьи, так и во время беременности.

Об авторах

Инна Ивановна Евсюкова

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»

Автор, ответственный за переписку.
Email: eevs@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4456-2198

д-р мед. наук, профессор, ведущий научный сотрудник отделения физиологии и патологии новорожденных

Россия, Санкт-Петербург

Эдуард Карпович Айламазян

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»

Email: iagmail@ott.ru
ORCID iD: 0000-0002-9848-0860
SPIN-код: 9911-1160

д-р мед. наук, профессор, засл. деят. науки РФ, академик РАН, научный руководитель отдела акушерства и перинатологии

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы