The role of endothelial disfunction markers in diagnostics of abruptio placentae

Full Text

Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты остается важной акушерской проблемой, несмотря на то что ее частота не превышает 0,52—1,21 % от всех беременностей. Преждевременная отслойка плаценты в 30 % случаев является причиной массивных кровотечений, приводящих к материнской смертности, а также является основной причиной антенатальной гибели плода.

К факторам риска преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты традиционно относят сосудистые и гемодинамические нарушения у матери, которые наблюдаются при гипертонической болезни, сахарном диабете, хроническом пиелонефрите и гломерулонефрите, васкулитах [1]. В основе нарушения гемодинамики и микроциркуляции, в том числе в маточно—плацентарном бассейне, развивающихся при гестозе и различной соматической патологии, лежит генерализованная дисфункция эндотелия [2, 3].

Существуют несколько гипотез, объясняющих развитие дисфункции эндотелия при патологическом течении беременности [6, 7]. Наибольшие доказательства получила теория плацентарной ишемии. Абсолютная или относительная плацентарная ишемия может развиваться первично в результате недостаточной инвазии трофобласта в спиральные артерии децидуальной оболочки, либо вторично — на фоне диффузной патологии эндотелия, наблюдающейся у пациенток с соматической патологией. В результате ишемии плаценты в кровоток поступают повреждающие эндотелий субстанции, возникает дисбаланс между вазоконстрикторами и вазодилятаторами, между тромбогенным потенциалом сосудистой стенки и ее тромборезистентностью, нарушается региональный кровоток, возникают прогрессирующие нарушения жизненно важных органов и функций плаценты [11, 13].

Все шире обсуждается роль нарушений в системе гемостаза в генезе преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты. Обычно внутрисосудистое свертывание крови при преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты связывается с поступлением тромбопластических субстанций из матки в материнский кровоток. Частота сочетаний преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты с гестозом, экстрагенитальной патологией, зависимость ее клиники от длительности и тяжести гестоза, возникновение одновременно с нарушением функции паренхиматозных органов позволили сформулировать точку зрения, что сама отслойка плаценты является результатом внутрисосудистого свертывания крови при гестозе.

В последние годы получены данные о связи преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты с приобретенной и врожденной тромбофилией. Самой частой причиной приобретенной тромбофилии при беременности является антифосфолипидный синдром. Врожденные нарушения тромбообразования впервые привлекли внимание исследователей в 1965 году, когда появилось сообщение о случае венозного тромбоза в результате недостаточности антитромбина III. Известно 80 мутаций в детерминирующих генах, которые наследуются по аутосомно—доминантному типу. В 1980—е годы установлено, что дефицит протеинов С и S (витамин К—зависимых гликопротеинов плазмы) является важным фактором развития тромбофилии. Известно более 100 специфических генетических мутаций, которые ведут к недостаточности протеина С, наследуемых по аутосомно—доминантному типу. Наследственный дефицит протеина S описан в 1984 году. Недостаточность протеина S вызывает 32 мутации генов и имеет аутосомно—доминантный тип наследования. Для гетерозиготных носителей характерны тромбозы глубоких вен, ТЭЛА, артериальные тромбозы, гомозиготный дефект несовместим с жизнью.

Мутация фV Leiden (открыта в 1993 году) является наиболее частой причиной высокого генетически обусловленного риска тромбоза и вызывает развитие резистентности фактора V к активированному протеину С. АРС—резистентность обнаруживается у 78 % женщин с венозными тромбозами при беременности, при этом генотип фV Leiden встречается приблизительно в 46 % случаев.

Мутация протромбина G20210 А впервые описана в 1996 году у больных с семейным анамнезом венозных тромбозов, наследуется аутосомнодоминантно. Наличие этой мутации повышает риск тромбоэмболии в 3 раза. Мутация в гене протромбина выявлена у 16,9 % женщин с тромбоэмболическими осложнениями (у женщин с физиологическим течением беременности 1,3 %).

Частота комбинации дефектов фУ Leiden и мутации гена протромбина у женщин с тромбоэмболическими осложнениями встречается в 9,3 %. У женщин с физиологическим течением беременности сочетаний подобных дефектов не наблюдается. Наличие двух и более мутаций повышает риск тромбоза почти в 100 раз.

Гипергомоцистеинемия встречается у 8—20 % здорового населения. Наиболее частая форма врожденной гипергомоцистеинемии — гомозиготная форма дефицита цистатион—(3—синтетазы (CBS), ее частота составляет 1:250 000—1:335 000 в популяции. Реже наблюдается гомозиготный и гетерозиготный дефицит метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). Тромбофилия при гипергомоцистеинемии развивается в результате повреждения сосудистой стенки со снижением активности NO, активации и гиперагрегации тромбоцитов в результате повышения уровня ТхА2, а также гиперкоагуляции (активация фХII, фУ и тканевого фактора, снижение экспрессии гепаран—сульфата, уменьшение активности t—PA, снижение функции тромбомодулина и активности протеина С).

По данным Г.М. Савельевой [4] у 17 % пациенток с гестозом выявлена гипергомоцистеинемия, у 24,7 % — дефицит протеина S, у 16 % — АРС—резистентность и 29,4 % беременных имели антикардиолипиновые антитела. Врожденные нарушения ферментов, регулирующих метионингомоцистеиновый метаболизм, приводили к привычному раннему выкидышу, тромбозам в межворсинчатом пространстве, что способствовало преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты, инфарктам плаценты, задержке развития плода.

Классическими симптомами преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты являются боли (в 70 % случаев по данным В.Н. Серова и А.Д. Макацария [5]), признаки внутреннего или наружно—внутреннего кровотечения; локальная болезненность матки и прогрессирующая гипоксия плода.

Из дополнительных методов на первом месте стоит ультразвуковое исследование. Оно может быть использовано в диагностике больших гематом и тех, которые кальцифицированы, но не значимо в диагностике острого кровотечения.

К дополнительным методам диагностики относят определение в материнской крови фетального гемоглобина, однако этот метод недостаточно чувствителен и специфичен [8]. Увеличение в сыворотке матери альфа—фетопротеина, которое во II триместре ассоциируется с 10—кратным увеличением риска преждевременной отслойки плаценты, в III триместре дает большие колебания значений и не является достоверным [9].

Сывороточный СА 125, источником котoрого является децидуальная ткань, также увеличивающийся в некоторых случаях преждевременной отслойки плаценты, не является чувствительным маркером [16].

Важным показателем является определение ПДФн и ПДФг как маркеров внутрисосудистого расходования факторов свертывания крови при данной патологии. Даже при незначительной преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты наблюдается попадание тромбопластических субстанций тканевого и клеточного происхождения в материнский кровоток, в результате чего развивается гипертромбинемия и внутрисосудистое свертывание крови.

Целью настоящего исследования явилось изучение диагностической ценности определения в крови ряда маркеров функционального состояния эндотелия и тромбофилии у женщин с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты.

Материалы и методы

Для выполнения поставленных задач обследовано 340 женщин. В основную группу были включены 72 женщины с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты. Группы сравнения составили 81 беременная в III триместре физиологически протекающей беременности и 187 беременных в III триместре с гестозом различной степени тяжести.

У 56 женщин (77,8 %) преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты развилась в III триместре беременности, у 14 женщин (19,4 %) — в начале I периода родов, причем средняя продолжительность родов составила около 1 часа, и у 2 женщин (2,8 %) — в конце II периода родов.

У 59 женщин (81,9%) преждевременная отслойка плаценты развилась на фоне гестоза, из них у 45 (62,4 %) на фоне легкого течения гестоза—отеков беременных и нефропатии I степени, у 14 (19,5 %) —на фоне тяжелого течения гестоза (нефропатии II, III степени, преэклампсии и эклампсии), у 13 женщин (18,1 %) гестоза не было. У 37 женщин (51,3 %) наблюдалась легкая степень тяжести отслойки плаценты (до 1/6 площади плаценты), у 27 (37,5 %) — средняя степень тяжести (отслойка от 1/6 до 2/3 площади плаценты) и у 8 (11,2%) — тотальная отслойка плаценты.

Для выполнения поставленной цели проводилось исследование крови на содержание маркеров дисфункции эндотелия: тромбомодулина, растворимых молекул адгезии (sICAM—1 и sVCAM—1), фактора Виллебранда, фибронектина.

Гемостазиологическое обследование: коагулограмма, скрининг нарушений в системе протеина С, определение АРС—резистентности, содержание антитромбина III и D—димера проведено у 72 женщин с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты, 187 женщин с гестозом и 81 женщины с физиологическим течением беременности. Обследование на врожденные дефекты системы гемостаза: мутацию фV Leiden, полиморфизм G/A—455 в гене фибриногена, полиморфизм 4G/5G в гене PAI—1, полиморфизм С677—Т в гене MTHFR, полиморфизм Pl А1/А2 в гене GpIIIa, мутацию G20210—A в гене протромбина методом ПЦР было проведено у 61 женщины с отслойкой плаценты, 21 женщины с физиологическим течением беременности, и у 54 — с гестозом различной степени тяжести.

Кровь для исследования забирали из локтевой вены в пластиковую или силиконированную пробирку, содержащую 3,8 %—й раствор натрия лимоннокислого 3—х замещенного (цитрата натрия), соотношение объемов крови и цитрата натрия — 9:1. Кровь центрифугировали при 3000—4000 об/мин (1200 g) в течение 15 минут. В результате получали бедную тромбоцитами плазму, которую переносили в другую пробирку, где хранили до проведения исследования. Не допускался анализ плазмы, имеющей сгустки, гемолиз, избыток цитрата натрия и полученной более 2—х часов назад. Замороженные образцы плазмы хранились при температуре от —20 до —16 °C не более 1 месяца.

Для определения содержания в крови sVCAM—1, sICAM—1 и тромбомодулина использовались реактивы «human sVCAM ELISA», «human sICAM ELISA» и «human sCD141 ELISA» производства Diaclon (Франция). Иммуноферментное определение содержания антигена фактора Виллебранда проведено двухступенчатым «сэндвич—Elisa» методом с использованием набора «КлиниТест—ФВ». Для определения фибронектина использовался набор «ИФА—Фн» производства ЗАО «НВО Иммунотекс». Для определения сочетанного или изолированного дефицита протеинов С и S, а также резистентности фактора V к протеину С использовался набор «Парус—тест» производства «Технология— Стандарт». Для определения резистентности фактора Va к активированному протеину С использовался набор «Фактор V—PC—тест» производства «Технология—Стандарт». Исследование антитромбина—III проводилось методом жидкофазной иммунопреципитации с нефелометрической конечной точкой определения с использованием реактива производства «Орион—Диагностика». Специфичное полуколичественное определение в плазме перекрестных дериватов фибрина, содержащих D—димер домен, проведено путем латексного агглютинационного иммуноанализа. Для определения использовался набор «Фибриностикон».

Полученные в процессе исследования медикобиологические данные обрабатывались на ЭВМ типа IBM—PC с помощью программы Statistica for Windows 5.11. Сравнение количественных показателей в исследуемых группах проводилось с использованием критериев Манна—Уитни и модуля ANOVA. Критерием статистической достоверности получаемых выводов считали общепринятую в медицине величину р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Одним из важнейших методов диагностики дисфункции эндотелия является оценка содержания в крови различных веществ, образующихся в эндотелии. Не все показатели имеют одинаковую диагностическую ценность, поскольку значительная часть маркеров функционального состояния эндотелия, кроме эндотелиоцитов, образуются и в других клетках. К высокоспецифичным маркерам дисфункции эндотелия относятся тромбомодулин и растворимые молекулы адгезии — ICAM—1 и VCAM—1. Тромбомодулин является гликопротеином в составе мембраны эндотелия и клеточным рецептором для тромбина. Он превращает протеин С в активную форму, выполняя антикоагулянтную функцию. Содержание тромбомодулина в крови повышается при повреждении эндотелия.

Молекулы адгезии, ICAM—1 и VCAM—1, относятся к суперсемейству иммуноглобулинов и связываются с интегринами мембран лейкоцитов. Они экспрессируются эндотелиоцитами и частично переходят в кровь при активации эндотелия. Повышение содержания растворимых молекул адгезии в крови является высокоспецифичным маркером дисфункции эндотелия. Повышенная адгезивность эндотелия имеет большое значение в патогенезе атеросклероза, синдрома системной воспалительной реакции и других патологических состояний.

Высокоспецифичным маркером функционального состояния эндотелия является также фактор Виллебранда, способствующий адгезии тромбоцитов к поврежденному эндотелию. Другим источником фактора Виллебранда являются тромбоциты. Фибронектин является субэндотелиальным внеклеточным гликопротеином, который обнаруживается также в тромбоцитах и плазме, и является важным фактором адгезии тромбоцитов в месте повреждения сосуда. В отличие от вышеприведенных маркеров, фибронектин не является строго специфичным маркером дисфункции эндотелия, поскольку синтезируется не только эндотелиоцитами, однако его содержание в крови возрастает при патологии, сопровождающейся повреждением сосудистой стенки.

Результаты нашего исследования показали увеличение содержания тромбомодулина, sICAM—1, фактора Виллебранда, фибронектина в материнском кровотоке при гестозе соответственно степени его тяжести, что свидетельствует об активации и стимуляции эндотелиоцитов при гестозе, максимально выраженном при тяжелом его течении (табл. 1).

Таблица 1.Содержание маркеров дисфункции эндотелия в крови женщин с гестозом различной степени тяжести

* — р<0,05; ** — р<0,001

Важным для понимания роли дисфункции эндотелия в патогенезе преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты является изучение динамики маркеров дисфункции эндотелия у женщин с отслойкой плаценты, развившейся как на фоне гестоза, так и без явлений гестоза.

Таблица 2. Содержание маркеров дисфункции эндотелия в крови женщин с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты на фоне гестоза различной степени тяжести

Как видно из табл. 2, содержание таких маркеров дисфункции эндотелия, как тромбомодулин, растворимые молекулы адгезии, фактор Виллебранда и фибронектин, при гестозе и при преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты на фоне гестоза аналогичной степени тяжести статистически достоверно не отличалось, что свидетельствует в пользу того, что системная дисфункция эндотелия у женщин с отслойкой плаценты в этих группах обследованных обусловлена гестозом.

Особый интерес представляет изучение содержания маркеров дисфункции эндотелия у женщин, у которых преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты развилась без очевидного преморбидного фона. У этой группы обследованных женщин не наблюдалось никаких до— и клинических проявлений гестоза. Кроме того, по возрасту, паритету, данным анамнеза, особенностям течения настоящей беременности эти женщины статистически достоверно не отличались от тех обследованных, у которых беременность протекала физиологически, поэтому сравнение содержания маркеров дисфункции эндотелия в крови проводилось между женщинами с отслойкой плаценты без гестоза и практически здоровыми беременными.

Как следует из табл. 3, содержание подавляющего большинства маркеров дисфункции эндотелия, таких, как тромбомодулин, растворимые молекулы адгезии, фактор Виллебранда, статистически достоверно не изменялось. Кроме того, у женщин с отслойкой плаценты без гестоза наблюдалось статистически достоверное увеличение содержания растворимого фибронектина в крови, что, по—видимому, связано с повреждением трофобласта (табл. 3). Содержание тромбомодулина у женщин без гестоза с отслойкой плаценты также имело тенденцию к повышению, однако это повышение не было статистически достоверным (см. табл. 3). Источником повышения содержания тромбомодулина в крови у этих женщин, также, по—видимому, является трофобласт.

Таблица 3. Содержание маркеров дисфункции эндотелия в крови женщин с отслойкой плаценты без гестоза

* — р<0,01

Важная роль тромбофилии в генезе преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты в настоящее время не подвергается сомнению. Однако стандартное исследование свертывающей системы крови, проводимое рутинно в клинической практике и включающее определение времени свертывания крови, содержания фибриногена, протромбиновый индекс, активированное время рекальцификации, подсчет количества тромбоцитов в венозной крови и плазме, индуцированную АДФ, ристомицином и коллагеном агрегацию тромбоцитов, а также время лизиса эуглобулинового сгустка и цельной крови, не выявило каких—либо отклонений от нормы у женщин с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты как на фоне гестоза, так и без него.

Чрезвычайно важным является изучение содержания в крови женщин с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты и гестозом показателей антикоагуляционного потенциала крови, и, в частности, содержания основного антикоагулянта — антитромбина III. При преждевременной отслойке плаценты у женщин без гестоза его количество составило 135,15±11,5 мг/л, что достоверно ниже, чем у женщин без гестоза без отслойки плаценты (236,69±7,3 мг/л, р<0,001). При отслойке плаценты на фоне легкого течения гестоза также наблюдалось достоверное снижение содержания антитромбина III (156,58±8,9 мг/л) по сравнению с его содержанием у женщин с легким течением гестоза без отслойки плаценты (196,96±4,54 мг/л, р<0,001). У женщин с отслойкой плаценты на фоне тяжелого течения гестоза не отмечено достоверных различий содержания исследуемого показателя по сравнению с тяжелым течением гестоза без отслойки плаценты (132±7,02 мг/л и 143,45±7,3 мг/л соответственно). Во всех группах женщин с отслойкой плаценты и в группе женщин с тяжелым течением гестоза содержание антитромбина III было ниже границы нормы, характерной для физиологических колебаний этого показателя, что свидетельствует о важной роль дефицита антитромбина III в развитии этих грозных осложнений беременности.

Нами также был проведен скрининг нарушений в системе протеина С у женщин с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты, который не выявил статистически достоверного увеличения количества женщин с АРС—резистентностью.

Таким образом, при преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты как на фоне гестоза, так и без гестоза, выявляется снижение содержания антитромбина III, в то время как достоверного увеличения частоты нарушений в системе протеина С и АРС—резистентности в этих группах обследованных не выявлено.

С целью выявления активации внутрисосудистой коагуляции женщины с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты и гестозом были обследованы на содержание в крови D—димера. У 30,8 % женщин с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты без гестоза, 17,8 % женщин с отслойкой плаценты на фоне легкого течения гестоза и у 35,8 % женщин с отслойкой плаценты на фоне тяжелого течения гестоза выявлено повышение содержания D—димера в крови выше 500 нг/мл. В группах сравнения повышение количества D—димера в крови наблюдалось в статистически достоверно более низком проценте случаев: у 3,7 % женщин без гестоза без отслойки плаценты, у 2,1 % женщин с легким течением гестоза без отслойки плаценты и у 18,5 % обследованных с тяжелым течением гестоза без отслойки плаценты (р<0,001). Это свидетельствует о процессах перекрестной полимеризации фибрина в процессе внутрисосудистого свертывания крови, наблюдающегося в момент развернутой клинической картины преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты. Следовательно, при отслойке плаценты как на фоне гестоза, так и без клинической картины гестоза, наблюдается дефицит естественных антикоагулянтов (антитромбина III) и активация внутрисосудистой коагуляции (повышение содержания D—димера).

Важным патогенетическим фактором преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты может служить наличие врожденных дефектов системы гемостаза, которые создают неблагоприятный преморбидный фон и способствуют проявлению гиперкоагуляции в межворсинчатом пространстве. Как видно из таблицы 4, у женщин с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты наблюдалась достоверно более высокая частота встречаемости полиморфизма С677—Т в гене MTHFR (62,3 % по сравнению с 29,4 % у женщин без отслойки плаценты) и частоты полиморфизма Pl А1/А2 в гене Gp IIIа (29,5 % по сравнению с 10,7 % у обследованных без отслойки плаценты).

Таблица 4. Частота врожденных дефектов системы гемостаза у женщин без отслойки плаценты и с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты

*— р<0,01; ** — р<0,001

Мы не выявили гомозиготных мутаций фактора V. Гомозиготный полиморфизм MTHFR наблюдался у 4 женщин с отслойкой плаценты (6,6 %), гомозиготный полиморфизм в гене фибриногена — у 2 женщин с отслойкой (3,3 %) и 4 женщин с гестозом (9,1 %), гомозиготный полиморфизм рецепторов тромбоцитов — у 2 женщин с отслойкой (3,3 %). Все обследованные с полиморфизмом PAI—1 были гомозиготны.

У женщин с преждевременной отслойкой плаценты выявлено достоверное увеличение процента сочетания двух и более полиморфизмов генов факторов, регулирующих гемостаз и достоверно меньшее число женщин, не имеющих врожденных дефектов системы гемостаза. Так, сочетание трех дефектов наблюдалось в 18,1 % случаев, сочетание двух дефектов — в 26,3 % случаев и отсутствие дефектов — в 14,8 % случаев, в то время как при физиологическом течении беременности сочетания трех дефектов не наблюдалось, сочетание двух дефектов было в 4,8 % и отсутствие врожденных дефектов системы гемостаза — у 64 % обследованных (р<0,01, р<0,01, р<0,001 соответственно).

Попытки обнаружить высокоспецифичные маркеры преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты предпринимались неоднократно, однако подтверждения своей специфичности в процессе дальнейших исследований не получали.

Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты имеет характерную клиническую картину и патогномоничные симптомы, в связи с чем часто не требует дополнительных методов диагностики. Кроме того, отслойка плаценты является ургентной акушерской ситуацией, угрожающей жизни плода и матери, а также способствующей развитию необратимых изменений в матке, приводящих к необходимости удаления детородного органа, поэтому в подавляющем большинстве случаев требует экстренного родоразрешения, что исключает применение диагностических вмешательств, требующих длительного времени.

Тем не менее, поиск специфических маркеров отслойки плаценты продолжается, что связано с попыткой найти показатели, обладающие высокой прогностической ценностью.

Magriples и соавт. [10] полагают, что исследование содержания в крови тромбомодулина является более специфическим маркером преждевременной отслойки плаценты, чем определение фетального гемоглобина, СА125 и ультразвуковое исследование. При содержании в плазме крови свыше 6,0 нг/мл чувствительность его и специфичность составила 87,5 % —и 76,5 % соответственно. Однако необходимо отметить, что авторы исключили из исследования женщин с гестозом, поскольку при гестозе тромбомодулин повышен. То есть тромбомодулин был предложен как диагностический маркер отслойки плаценты, развившейся без клинической картины гестоза. На наш взгляд, такое деление нецелесообразно.

Представляет интерес сообщение о диагностической ценности определения фибронектина в крови матери с целью прогнозирования ВЗРП. Так, X. Wang и соавт. [15] определяли фибронектин в сроках 24—34 недели. У тех женщин, у которых развился в последующем ВЗРП, уровень фибронектина был достоверно выше. При содержании фибронектина 472 нг/мл чувствительность, специфичность и положительная прогностичность были: 57,14%, 95,69 % и 61,54 % соответственно.

Мы не выявили достоверных изменений содержания тромбомодулина у женщин с отслойкой плаценты без гестоза по сравнению со здоровыми беременными, в то время как фибронектин был статистически достоверно повышен в этой группе обследованных. При отслойке плаценты, сопровождающей развернутую клиническую картину гестоза, тромбомодулин и фибронектин были в равной степени повышены и в основной группе, и в группе сравнения. Таким образом, эти показатели являются важными маркерами дисфункции эндотелия, сопровождающей как развернутую клиническую картину гестоза, так и тех осложнений, которые на его фоне развиваются.

Общеизвестно, что отслойка плаценты сопровождается активацией внутрисосудистой коагуляции. Однако является ли гиперкоагуляционный синдром состоянием, предшествующим отслойке плаценты? Коагулограммы тех беременных, у которых в последующем развилась отслойка плаценты, показали, что гиперкоагуляционный статус для этой группы женщин не характерен. По данным литературы, при начавшейся отслойке плаценты и живом плоде коагулопатия встречается реже, чем при мертвом плоде, когда она наблюдается в 30—35 % случаев [13]. Тромбоцитопения, увеличение протромбинового времени и гипофибриногенемия имеют чувствительность до 20 %. Определение D—димера является более чувствительным маркером, его чувствительность составляет 67 % [12].

Мы исследовали чувствительность, специфичность, положительную и отрицательную прогностичность и диагностическую точность превышения предела физиологических колебаний в крови содержания тромбомодулина выше 7,9 нг/мл, фибронектина выше 480 мкг/мл и D—димера выше 500 нг/мл для диагностики преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты. Эти показатели составили для тромбомодулина 42,86 %, 60,85 %, 26,55 %, 76,33 % и 56,38 %, для фибронектина—41,43%, 83,09 %, 44,62 %, 81,19% и 72,79 % и для D—димера — 27,78 %, 93,66 %, 54,05 %, 82,84 % и 79,71 % соответственно.

Таким образом, наибольшей специфичностью, положительной и отрицательной прогностичностью и диагностической точностью обладает выявление увеличения содержания в крови D—димера, а наибольшей чувствительностью — повышение содержания тромбомодулина.

Были исследованы также чувствительность, специфичность, положительная и отрицательная прогностичность и диагностическая точность наличия некоторых часто встречающихся в группе женщин с отслойкой плаценты полиморфизмов генов, кодирующих факторы, принимающих участие в регуляции свертывания крови. Для полиморфизма в гене MTHFR эти показатели составили 62,3 %, 70,67 %, 63,33 %, 69,74 % и 66,91 %, а для полиморфизма в гене рецепторов тромбоцитов GpIIIa—29,51 %, 89,33 %, 69,23 %, 60,91 % и 62,5 % соответственно. Полученные данные свидетельствуют о том, что наибольшей специфичностью и положительной прогностичностью обладает определение полиморфизма в гене GpIIIa рецепторов тромбоцитов, а наибольшей чувствительностью, отрицательной прогностичностью и диагностической точностью обладает метод определения полиморфизма в гене MTHFR.

Таким образом, определение содержания в крови ряда маркеров дисфункции эндотелия, таких, как тромбомодулин и фибронектин, а также маркера внутрисосудистого свертывания крови D—димера и маркеров врожденных дефектов системы гемостаза, таких, как полиморфизм С677—Т в гене MTHFR и полиморфизм Р1 А1/А2 в гене GpIIIa является диагностически и прогностически значимым в диагностике преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты.

About the authors

М. S. Zainulina

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com

Department of Obstetrics and Gynecology, Department of Pathological Physiology

References

Supplementary files