Pregnancy outcomes, immunomorphologic condition of placenta after arv infection of pregnant woman. Prevention. Treatment

Full Text

Острые респираторно-вирусные инфекции (ОРВИ) являются самыми распространенными заболеваниями. Чаще они проходят как бы бесследно. Однако для этих инфекций характерна персистенция [8, 13]. Какие последствия ОРВИ, перенесенной женщиной при беременности, будут для развивающегося внутриутробного плода в дальнейшем, часто предсказать трудно. Вместе с тем исследований по этому вопросу мало.

Целью работы явилось изучение последствий ОРВИ, перенесенной женщиной в различные сроки беременности по оценке исходов беременности, иммуноморфологического состояния плаценты и органов плода с учетом частоты и характера обсемененности их антигенами различных вирусов ОРВИ.

Материалы и методы

Изучены особенности течения и исходы беременности у 53 женщин, перенесших ОРВИ в период гестации. Исследованы плаценты и органы 29 плодов, погибших перинатально, а также 11 плацент от выживших новорожденных.

Возраст женщин колебался от 20 до 38 лет. Из них 46 % были первобеременными и первородящими, остальные - повторнородящие.

Для иммуноморфологического и гистологического исследования брали образцы тканей центральной и периферической части плаценты. Иммуноморфологическое исследование плацент проводили с использованием прямой иммунофлуоресценции с применением сывороток против фибриногена (Fluorescein - conjugated Coat Ig G Fraction et Human Fibrinogen, ICN/CAPPEL, USA) и С-3 фракции комплемента (Anti-Human C3 FITC - Conjugated, ICN Pharmaceuticals, USA) моноклональных антител против глобулинов А, М, G, меченных ФИТЦ, с титром (1:10) - производство фирмы СПб «Протеиновый контур». Изучение материала проводили на криостатных срезах с просмотром в люминесцентном микроскопе МИКМЕД-2.

Выявление антигенов вирусов гриппа в органах плода и в плаценте проводили с использованием гриппозных флуоресцирующих сывороток типа A (H1N1), титр (1:8), и A (H2N2 ) титр (1:640), сывороток гриппозных флуоресцирующих диагностических типа В (титр 1:320), иммуноглобулин диагностический PC - вирусный флуоресцирующий (разведение 1:8), имуноглобулин АД диагностический флуоресцирующий (разведение 1:8). Всего исследовано 720 биопсийных срезов.

Результаты исследования

Анализ исходов 53 беременностей у женщин, которые перенесли ОРВИ в разные сроки беременности, показал, что они неодинаковы при возникновении болезни в разные сроки. Оказалось, что из 53 беременных, перенесших ОРВИ, живых детей родили 31 и мертвых 22. Из родившихся живыми 7 умерли в первые дни жизни, 24 выжили. Из 22 плодов, родившихся мертвыми, антенатально погибли 14, интранатально - 8 (табл. 1,2). Из 31 ребенка, родившегося живым, 24 выжили. Из них 18 было доношенных и 6 - недоношенных. Из 18 матерей, родивших доношенных детей, ОРВИ в I триместре перенесли 3 беременных, во II - 9 и в III - 6. Масса тела новорожденных колебалась от 2550 г до 3550 г и длина от 48 см до 51 см. 30 % из них были с массой тела до 3000 г. Асимметричная форма гипотрофии плода 1 степени была у 3. ОРВИ одна из женщин перенесла в 20 недель и две - в 30 недель. 18 женщин, родивших доношенных детей, были мало отягощены соматической патологией. Лишь у одной из них был сахарный диабет беременных и ВСД по гипертоническому типу. В основном беременные страдали аллергическими и аутоиммунными заболеваниями: атопический дерматит, нейродермит, вазомоторный ринит, аллергия (лекарственная, пищевая). Беременность почти у всех протекала с угрозой ее прерывания, у 1 было многоводие и у 1 - маловодие. Почти у всех беременных было несвоевременное излитие околоплодных вод.

По данным гистологического исследования плацентарная недостаточность отсутствовала у половины женщин, у остальных она была компенсированной. Однако у 2-х женщин в родах возникла острая плацентарная недостаточность. В половине обследованных последов имелся моноцитарный децидуит плаценты и оболочек. Патогенный иммунный комплекс (ПИК) при иммунноморфологическом исследовании определялся в половине изученных биоптатов последа. В 60 % был моноцитарный децидуит плаценты и оболочек.

Из 24 выживших детей 6 родились преждевременно - в 34—36 недель. Все дети, родившиеся преждевременно, были с задержкой внутриутробного развития и гипотрофией 1-2-й степени. 2 женщины перенесли ОРВИ в 10 и 13 недель, 2 - в 23-26 недель и 2 - в 29 недель беременности. У половины матерей, родивших детей с задержкой внутриутробного развития, была обнаружена урогенитальная инфекция: хламидиоз, генитальный герпес, уреаплазмоз. Масса тела детей колебалась от 1350 г (35 недель гестации) до 1990 г (в 36 недель гестации).

При рождении недоношенных детей, в основном с гипотрофией, субкомпенсированная плацентарная недостаточность была у всех. Моноцитарный децидуит плаценты и оболочек был почти у всех, кроме одной женщины, имеющей генитальный герпес и лейкоцитарно-лимфоцитарный децидуит.

 

Таблица 1. Сроки беременности в момент заболевания ОРВИ и родоразрешения живым плодом

Срок беременности, n= 31	Ранняя детская смертность			Выжившие плоды
	ОРВИ (недель)	n = 7	роды (недель)	ОРВИ (недель)	n = 24	роды (недель)
I триместр n=9	<5	5	28,30,31	<5	1	40
			32**, 36*	7	1	39
				10	2	35,37
II триместр n=14	14	1	28**	14-15	3	36, 38, 40
	18	1	30	20-22	4	38
				23-24	3	35, 39, 40
				26	2	36, 40
III триместр п = 8				28-30	5	34, 35,37,39, 40
				37-39	3	39,39, 40

 

Примечание: * - множественные пороки развития плода, ** - другие пороки развития плода

 

Из 31 женщины, родивших живых детей, ОРВИ в I триместре перенесли 9 (табл. 1). Из них 5 недоношенных детей умерли в первые 7 дней жизни (у 2 были пороки развития). Из 14 беременных, у которых ОРВИ были во II триместре, умерло 2 недоношенных ребенка (1 - порок, несовместимый с жизнью) и из 8, переболевших в III триместре, не умер ни один ребенок. Все 7 детей, погибших в первую неделю жизни (чаще в первые 2-е суток), родились преждевременно. Из них 4 - в 28-30 недель, 2 - в 31-32 недель и 1 - в 36 недель. Из них 3 детей были с пороками развития. Особенно много женщин, потерявших детей антенатально или в первые дни жизни, было среди лиц, перенесших ОРВИ в первом триместре, главным образом в первые 5 недель (табл. 2). Так, среди 18 женщин, переболевших ОРВИ в первые 10 недель, дети выжили только у 4 (табл. 1, 2).

 

Таблица 2. Сроки беременности в момент заболевания ОРВИ и родоразрешения мертвым плодом

Срок беременности	Антенатальная гибель плода, n - 14							Интранатальная гибель плода
	22-26 недель, n=6				28-40 недель, n=8			n=8
	ОРВИ (недель)	число	Выкидыш (недель)	ОРВИ (недель)		число	Роды (недель)	ОРВИ (недель)	число	Роды (недель)
1 триместр n = 9	< 5	2	22, 24	<5		4	28, 30, 32, 39*	<5	1	38*
	7	1	22					8	1	38
II триместр n = 8	17	1	22	16-17		3	28, 30, 34
	23	1	23					24	2	28, 34
	26	1	26
III триместр n = 5								30-31	3	30, 30**, 32
				39		1	39	35	1	36**

 

Примечание: * - множественные пороки развития плода, ** - другие пороки развития плода

 

Беременность у этих женщин нередко осложнялась угрозой прерывания, преждевременным отхождением околоплодных вод. Среди беременных с антенатальной гибелью плода имели место гестозы и преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты. Все роды были преждевременные. При поздних выкидышах (20-26 недель) во всех случаях имелся плацентит, хориоамнионит, децидуит, в половине случаев - гнойный.

Матери детей, погибших в первую неделю после рождения, почти все, кроме двух, перенесли ОРВИ в ранние сроки беременности - до 5 нед. Беременность у них сопровождалась угрозой прерывания, многоводием, преждевременным отхождением вод. У половины детей была внутриутробная пневмония, почти у всех кровоизлияния в желудочки мозга. Роды произошли в 28-36 недель.

Из 29 перинатально погибших плодов и новорожденных было 7 (24,1%) с аномалиями развития. 3 из них погибли интранатально, 3 - сразу после родов и 1 - антенатально. Из 7 у трех были множественные пороки развития. У 1 - аномалия пупочного канатика, у 1 - волчья пасть и заячья губа, у 1 - врожденный порок сердца и у 1 аномалия развития почек. Все женщины, родившие детей с множественными пороками, перенесли ОРВИ до 5 нед. беременности. У всех трех в плаценте и органах плода выделен антиген гриппа A (H1N1). Мать ребенка, родившегося с волчьей пастью и заячьей губой, ОРВИ перенесла в 5 нед. и затем еще многократно при беременности. В плаценте и печени ребенка выделен антиген А (H1N1), в легких и мозге - A (H1N1) и PC. И в плаценте, и мозге ребенка с врожденным пороком сердца выделен антиген АД, а из печени АД + А (H1Nl) (pиc. 1,2, 3,4).

 

Рис. 1. Специфическое свечение антигена гриппа A (H2N2) в плаценте. Метод прямой иммунофлуоресценции, ув. 200.

 

Рис. 2. Специфическое свечение антигена гриппа A (H2N2) в легких, ув. 200.

 

Рис. 3. Специфическое свечение антигена гриппа A(H2N2) в печени. Метод прямой флуоресценции, ув. 200.

 

Рис. 4. Специфическое свечение антигена гриппа A (H2N2) в мозге. Метод прямой иммунофлуоресценции, ув. 200.

 

Изучение иммуноморфологического состояния плаценты показало, что как при поздних выкидышах, так и при антенатальной смерти плода в более поздние сроки, обнаружены фиксированные иммунные комплексы. На их патогенность указывало присутствие в них фракции СЗ комплемента. При выкидышах они были в 100 %, при антенатальной гибели плода - почти у всех.

ПИК обнаружены также в мозге у всех при антенатальной гибели плода и почти у всех в легких, а при поздних выкидышах - в половине случаев еще и в печени. В плаценте - в половине случаев обнаруживались иммуноглобулины А, М и G, в мозге и легких они выявлялись несколько реже. Еще реже они определялись в печени.

Как при поздних выкидышах, так и при антенатальной гибели плода Ig А, М, G определялись в плаценте в составе иммунных комплексов в половине случаев. В легких плода с наибольшей частотой (в половине случаев) был обнаружен Ig G при антенатальной гибели плодов, в 2 раза реже он был при ранней детской смертности, также как и Ig A. Ig М обнаруживался в 1,5 раза чаще, чем А. В мозге Ig G, А, М выявлялся в каждом третьем-четвертом депозите при ранней детской смертности и интранатальной гибели плодов.

При интранатальной смерти плода почти у всех выявлялась СЗ фракция комплемента в плаценте, несколько реже в легких плода, более чем у половины - в мозге и у каждого четвертого ребенка - в печени. Частота иммуноглобулинов, входящих в патогенный иммунный комплекс в плаценте и органах плода, была различна. В плаценте у 2/3 обнаруживался Ig A, Ig М был у 1/3 обследованных.

В легких в половине случаев был выявлен Ig М, IgA -в 2 раза реже. В мозге они обнаруживались еще в 2 раза реже. Ig G при интранатальной гибели плодов в легких встречался у каждой четвертой, в плаценте - у 1 из 8.

При гибели детей в первые дни и часы после рождения патогенный иммунный комплекс с фиксацией СЗ фракции комплемента был в 100 % в плаценте и легких плода. В мозге и печени он выявлялся в 2 раза реже. В составе ПИК преобладал Ig М, который обнаруживался почти у всех в плаценте, больше чем в половине депозитов в легких и почти в половине случаев в печени. IgA определялся в 2 раза реже в плаценте и легких, у каждой четвертой в мозге и в 2 раза реже в печени.

Частота выявляемости антигенов ОРВИ в депозитах плаценты и органов перинатально погибших плодов была высока. В плацентах в разных группах она колебалась от 75 до 100 %, в легких от 87,5 до 100 %, в мозге - от 62,5 до 83,5 %, в печени - от 25 до 75 %.

Частота обнаружения антигенов вирусов ОРВИ при антенатальной гибели плода, как в сроки 22-26 недель (поздний выкидыш), так и в 28-36 недель в плаценте и легких у первых была 100 %, у вторых - почти в 100 %. Несколько реже антигены вирусов ОРВИ обнаруживались в мозге и еще реже - в печени. При поздних выкидышах преобладал антиген АД, при антенатальной гибели в 28-36 недель - антиген A (H2N2). Моно антиген у первых обнаруживался в плаценте в 40 % (АД - 35 %, A (H1N1) - 5 %), в легких плода - в 73 % [АД - 45 %, A (H2N2) - 28 %], в мозге - 24 % АД.

Соответственно при антенатальной смерти плода в более поздние сроки один антиген ОРВИ в плаценте был в 55 % [A (H2N2) - 50 %, АД - 5 %], в легких - 73 % [АД - 45 %, A (H2N2) - 28 %] в мозге - 64 % [A (H2N2) - 56 %, АД - 8 %].

В остальных случаях были сочетания антигенов ОРВИ, чаще у первых АД сочетался с А (H1N1) и A (H2N2), у вторых - с A (H1N1) и В. В печени почти во всех случаях было сочетание антигенов A (H1N1 и H2N2) или АД.

При интранатальной Гибели имелись разные антигены вирусов ОРВИ. Моно антиген ОРВИ в плаценте был в 76 % [A (H1N1) - 40 %, В - 30 %, АД - 6 %]. В легких эта цифра была в несколько раз меньше - 25% (В - 17 %, АД - 8 %). В мозге антиген гриппа В был в 34 %.

В плаценте сочетание антигенов A (H1N1) с PC было в 18 %. В легких такое сочетание было в половине случаев, в мозге оно было у трети обследованных.

При ранней детской смертности при обнаружении антигенов ОРВИ почти во всех случаях выявлялся только один антиген. В плаценте антиген A (H1N1) - 90 % и A (H2N2) - 10 %, в легких A (H1N1) - 54 % и A (H2N2) - 23 %, в печени A (H1N1) - 28 % и A (H2N2) - 28 %. Сочетания были только в 2-х случаях в легких и мозге: в одном A (H1N1 и H2N2) и в другом A (H1N1) и PC. В последнем случае ОРВИ была в 5 недель и повторялась многократно. Родился ребенок в 31 недель с волчьей пастью и заячьей губой.

При рождении живых детей антигены вирусов ОРВИ выявлялись в плаценте в 100 %. В 2/3 депозитов выявлялось 2 антигена. Преобладали антигены A (H1N1) - 73 %, из них как моноинфекция - 27 %, и сочетанная, чаще с PC, - в 46 %. При рождении доношенных детей меньше 3000 г (2600-2800 г) в плаценте был обнаружен антиген A (H2N2) или сочетание PC с A (H1N1) или с В.

Обсуждение результатов

Перенесенные при беременности острые респираторно-вирусные заболевания для женщины часто проходят незамеченными и нередко она об этом даже забывает. Вместе с тем для развивающегося зародыша и плода последствия этого могут быть фатальными, особенно если болезнь происходит в ранние сроки беременности, в критические периоды развития плода, когда темп метаболических процессов в зародыше чрезвычайно велик, а иммунная защита его еще не развита.

Вместе с тем вирусы ОРВИ, особенно гриппа, агрессивны и склонны к персистенции [8, 13].

Комплексное изучение иммуноморфологического состояния плаценты, легких, мозга, печени плода и обнаружение в депозитах антигенов вирусов ОРВИ помогает понять патогенез повреждающего действия зародыша и плода этими вирусами.

Наихудшие исходы беременности, полученные нами, были после ОРВИ, перенесенной женщиной в первом триместре беременности. Так, оказалось, что матери плодов, погибших антенатально, в половине случаев ОРВИ перенесли в первом триместре, в основном в первые 5 недель гестации. Среди детей, умерших в первые дни жизни, также матери почти всех переболели ОРВИ в первые 5 недель беременности.

Плацента является барьером, защищающим внутриутробный плод от инфицирования [9]. Это подтверждается большой разницей в частоте инфекционного поражения последа (78,4 %) и внутриутробной инфекцией (29,2 %). К защитным структурам плаценты, по данным литературы, относят прежде всего ворсинчатый хорион: его синцитиотрофобласт и синцитиокапиллярные мембраны. Этому способствуют особенности структуры синцитиотрофобласта, являющегося долгоживущим многоядерным образованием. В случае его повреждения пополнение синцитиотрофобласта происходит за счет цитотрофобласта [11, 17].

Найдены в плаценте и факторы неспецифической защиты - интерфероны. Доказано плацентарное происхождение иммуноглобулинов разных классов (А, М, G) [10, 16, 19]. Имеются и другие плацентарные факторы защиты зародыша и плода.

Вместе с тем у эмбриона и незрелого плода клеточный и гуморальный иммунитет развиты недостаточно. Так, по данным литературы, закладка центральных органов иммуногенеза (костного мозга и тимуса) начинается лишь на 4-5-й неделе эмбриогенеза, селезенки - на 5-6-й [14, 18].

Становление основной популяции лимфоидных клеток тимуса происходит в 12 недель пренатального онтогенеза. Наиболее интенсивный рост абсолютных и относительных значений массы тимуса происходит на 22-24-й недель внутриутробного развития.

У мертворожденных плодов, родившихся в 29 и 39 недель у женщин, перенесших ОРВИ при беременности, площадь коркового вещества тимуса уменьшена почти в 2 раза по сравнению с плодами, полученными у практически здоровых женщин [20].

Давно доказан трансплацентарный перенос вирусов. При ОРВИ наблюдается вирусемия и вирусы попадают с плазмой крови матери в межворсинчатое пространство, а из него - в ворсины хориона и плаценту, которые становятся входными воротами для вируса и непосредственно вовлекаются в инфекционный процесс [7].

Характерной особенностью эмбриональных вирусных инфекций наряду с диссеминацией вирусов в большинство органов является персистенция вируспродуцирующих клеточных клонов в течение гестационного периода (хроническая инфекция) и выделение вируса в постнатальном периоде с экскретами и секретами [7].

Высокая способность вируса и его частиц к репликации объясняет активацию бактериальной инфекции у беременных за счет повреждения клеток эндотелия и эпителия, что мы и наблюдали в нашем исследовании.

При параллельном иммуноморфологическом исследовании плаценты и органов плода, проведенном нами, обнаружены ИК с фиксацией СЗ фракции комплемента во всех случаях при обнаружении тех или иных вирусных антигенов.

Последнее обстоятельство подчеркивает, что локализация антигенов в тканях плаценты и плода вызывает иммунопатологический процесс в тканях, ведущий к образованию ПИК, что приводит к развитию плацентарной недостаточности и нарушению барьерной функции плаценты и плодных оболочек с последующим повреждением органов плода. Ранее нами был показан процесс нарушения плацентарного барьера при хламидийной и микоплазменной инфекции [3, 4].

Проведенное исследование указывает на высокую частоту инфицирования плаценты при ОРВИ, перенесенных во время беременности. Параллельное обнаружение соответствующих антигенов вирусов в органах плода и в плаценте указывает на ведущую роль инфекционных поражений плаценты в перинатальной смерти плода, что позволяет говорить о том, что передача инфекции от матери к плоду происходит таким же путем.

Следовательно, ОРВИ при беременности является болезнью, опасной для внутриутробного плода. Поражение плодного яйца в ранние сроки может проявиться в дальнейшем, приводя к антенатальной гибели плода или смерти новорожденного вскоре после рождения.

Таким образом, ОРВИ, перенесенное беременной, приводит к неблагоприятным исходам для внутриутробного плода и новорожденного как в ближайшем, так и в отдаленном будущем. Это подтверждается обнаружением нами антигенов ОРВИ в плаценте и органах плода не только в момент заболевания, но и через несколько месяцев после болезни беременной, а также идентичность в большинстве случаев выявленных антигенов ОРВИ в плаценте и органах плода.

Наличие возбудителей ОРВИ в фетоплацентарном комплексе нарушает нормальное течение беременности. Развивается плацентарная недостаточность, угроза прерывания беременности, гестозы и другие осложнения, обостряется урогенитальная инфекция, резко возрастает антенатальная и постнатальная гибель плодов, увеличивается частота аномалий развития, особенно при заболевании ОРВИ в I триместре. При заболевании ОРВИ во II и особенно III триместре возрастает частота гипотрофий плода, обостряется урогенитальная инфекция.

Поэтому остро встает вопрос о лечении и реабилитации беременных в момент заболевания и после него. С этой целью необходимо применять антиоксиданты и витамины, их содержащие: витрум пренатал форте, элевит, витамины Е, С, A, D, убихинон, витамины группы В, актовегин и др.

Следует использовать иммуностимулирующие средства: дибазол, спленин, представители семейства аралиевых (витагмал, женьшень, элеутерококк, заманиха), виферон и др.

В последнее время привлекается внимание к милдронату, широко используемому у беременных, как к перспективному иммунокоррегирующему средству [12]. Особое внимание следует обратить на нормализацию гемостаза и микроциркуляции, которые нарушаются при ОРВИ [2]. Токсины респираторных вирусов действуют на стенки сосудов, повреждая главным образом эндотелий микрососудов. Это вызывает изменения в гемостазе и геморрагические проявления. Поэтому в период заболевания ОРВИ и реабилитации необходимо применять антиагреганты. К ним в первую очередь надо отнести дипиридамол (курантил, персантил), который наряду с антиагрегантным действием обладает противовирусным эффектом, оказывая активирующее влияние на выработку собственного интерферона. К средствам, препятствующим агрегации тромбоцитов, относится ацетилсалициловая кислота (аспирин), пентоксилин (трентал). Для нормализации свертывающей системы крови в последнее время в акушерстве все шире применяются низкомолекулярные гепарины (фраксипарин, фрагмин, селудексид, клексан), оказывающие благоприятное действие на гемостаз.

Не надо забывать о назначении беременным препаратов магния. Он оказывает комплексное воздействие на систему гемостаза: эндотелиопротекторное, активация выработки простациклина, NO, подавление тромбоксана А2 [6], участвует в ретракции тромбоцитарно-фибринового сгустка - финальном этапе гемостаза [21]. Кроме того, магний необходим для поддержания гормональной функции плаценты, так как аденилатциклазная система, существующая в плаценте, способна обеспечивать передачу гормональных сигналов с мембран клеток внутрь их только в присутствии Mg 2+ АТФазы и Са2+ АТФазы [1].

Важным является установленная нами высокая корреляция (r=0.82 р < 0.05) между уровнем магния и прогестероном в сыворотке крови здоровых женщин.

Поэтому применение магне В6, магния сульфата, витаминов с высоким содержанием магния при ОРВИ показано беременным, перенесшим ОРВИ.

Сложным для решения врачей является вопрос о профилактике и лечении последствий ОРВИ при заболевании беременной в I триместре. Однако имеется довольно много средств, помогающих решить этот вопрос. Это прежде всего препараты, издавна применяющиеся в ранние сроки беременности с целью лечения рвоты беременных и гипотонии: спленин, дибазол, витамины. Доказано отсутствие эмриотоксического и тератогенного действия для курантила [15], витагмала [5]. Спокойно можно применять препараты магния (магне В6, магния сульфат), необходимые для жизнеобеспечения человека. Нельзя забывать о необходимости полноценного питания и здорового образа жизни беременной: исключение курения, алкоголя, соблюдение режима отдыха и работы. До беременности урогенитальной инфекции.

В периоды гриппозных эпидемий надо наряду с изоляцией от больных проводить у беременных профилактику заболеваний ОРВИ, используя для этого приведенные выше средства: витамины, дибазол, курантил, магне В6, витагмал и др. Нельзя не лечить беременную больную ОРВИ! Необходимо заботиться о ней и о внутриутробном плоде во время болезни и в дальнейшем.

About the authors

N. G. Kosheleva

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, 3 Mendeleevskaya Line, Saint Petersburg, 199034

L. B. Zubjitskua

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, 3 Mendeleevskaya Line, Saint Petersburg, 199034

References

Supplementary files