Treatment principles of the polycistic ovary syndrome

Full Text

Несмотря на то, что синдром поликистозных яичников (СПЯ) был описан более 100 лет тому назад, вопросы патогенеза, диагностики и лечения этой патологии остаются предметом дискуссии. Безусловно, центральным звеном патогенеза СПЯ является гиперпродукция лютеинизирующего гормона (ЛГ) гипофизом, приводящая к повышенной секреции андрогенов тека—клетками яичников и, в конечном счете, их кистозной дегенерации. Гиперпродукция ЛГ, в свою очередь, обусловлена усиленной секрецией гипоталамусом гонадотропин—рилизинг гормона (ГРГ). Секреция ГРГ происходит в дискретном режиме и находится под контролем половых стероидных гормонов, моноаминов и опиоидных пептидов. Усиленная выработка ГРГ гипоталамусом при СПЯ, возможно, связана с дефицитом дофамина. Известно, что положительная обратная связь между яичниками и гипофизом при СПЯ усилена, что проявляется неадекватным повышением уровня ЛГ в крови в ответ на введение эстрадиола [18].

Имеющаяся при СПЯ инсулинорезистентность приводит к повышенной секреции инсулина поджелудочной железой. Инсулин потенцирует действие ЛГ на яичники и тормозит продукцию печенью глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ). Это приводит к увеличению уровня свободных фракций андрогенов в циркуляции. Дополнительным фактором, нарушающим ритмику импульсной секреции гонадотропинов гипофизом, является усиленная конверсия избыточного количества андрогенов (андростендиона) в эстрогены (эстрон) в жировой ткани.

Постановка диагноза СПЯ основывается на оценке клинической картины, эхографического исследования яичников, гормонального обследования, результатах морфологического исследования ткани яичников, полученной при биопсии.

Согласно рекомендациям Национального института здоровья США [42], предложенным на конференции в 1990 году, диагноз СПЯ — это диагноз исключения. Для его верификации, кроме наличия двух клинических критериев включения (ановуляция и гиперандрогенемия), необходим третий — отсутствие других эндокринных заболеваний (врожденной гиперплазии коры надпочечников, вирилизирующих опухолей, кортикотропиномы, пролактиномы и других). Данное положение является достаточно спорным и не отражает всех сторон патогенеза и клинической симптоматики заболевания.

Отсутствие единого представления о патогенезе и клинических проявлениях СПЯ затрудняет выбор патогенетически обоснованной терапии для достижения стойкого восстановления репродуктивного здоровья женщин с СПЯ £12].Методы лечения больных СПЯ можно разделить на две основные группы: терапия, направленная на уменьшение симптомов андрогенизации и терапия, направленная на восстановление менструального цикла и индукцию овуляции. Кроме снижения гиперандрогенемии, восстановления овуляторной функции яичников, профилактики гиперпластических процессов эндометрия, важной задачей медикаментозной терапии является коррекция метаболических нарушений и связанных с ними риска раннего развития атеросклероза, ишемической болезни сердца, сахарного диабета 2—го типа. Выбор метода терапии зависит от выраженности различных симптомов заболевания, а также от заинтересованности женщины в беременности.

Для уменьшения симптомов андрогенизации и нормализации менструального цикла широкое применение нашли антиандрогенные препараты [19, 24] в связи с их способностью ограничивать действие андрогенов в органах—мишенях. В настоящее время наиболее часто применяются препараты, содержащие ципротерона ацетат. Ципротерона ацетат (ЦПА) является синтетическим гестагеном, производным 17α—гидроксипрогестерона, который обладает антиандроген— ной и антигонадотропной активностью. Его антиандрогенная активность обусловлена заместительным связыванием структур клеточных рецепторов андрогенов в органах—мишенях и увеличением синтеза ГСПГ [16, 19]. Исследование, проведенное L. Falsetti, A. Gambera, G. Tisi [35], показало, что эффект применения препарата, содержащего комбинацию этинилэстрадиола и ЦПА (диане—35), проявляется с 12—го цикла терапии в случаях легкой степени гирсутизма и с 24—го цикла — при средней и тяжелой степенях. Показано, что препарат оказывает хороший терапевтический эффект при таких проявлениях андрогенизации, как acne vulgaris и себорея [35]. Комбинация этинилэстрадиола и ЦПА эффективна в отношении уменьшения выраженности симптомов андрогенизации и снижения уровня ЛГ и андрогенов в крови [35, 41, 54]. Было показано [55], что эстрогенный компонент препарата способствует увеличению в крови ГСПГ и белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР—1), что сопровождается уменьшением уровня свободного тестостерона и ИФР—1 в крови. В работе Е.Л. Соболевой и В.В. Потина [19] было показано, что более выраженное снижение содержания ЛГ и тестостерона в крови происходит на фоне применения комбинированной терапии (диане—35 в сочетании с анд— рокуром—10), а также установлено наличие достоверной корреляции между скоростью снижения уровня ЛГ и тестостерона в крови и регрессом гирсутизма. Клиническая эффективность ЦПА зависит от дозировки и продолжительности приема препарата [19—21, 29, 57]. Продолжительность применения препаратов, содержащих ЦПА, составляет 1—4 года. При применении высоких доз ЦПА (100 мг/сут и более) возможно увеличение массы тела и возникновение вторичной аменореи. В случае непереносимости ЦПА (головные боли, увеличение массы тела, межменструальные кровянистые выделения) возможно применение другого антиандрогена — спиронолактона. Спиронолактон конкурентно связывается с рецепторами андрогенов в органах—мишенях. Кроме того, спиронолактон снижает продукцию тестостерона и надпочечниковых андрогенов посредством торможения 17—гидроксилазы. Применяется препарат в дозе 100—200 мг/день. Наиболее часто встречающимися побочными эффектами спиронолактона можно считать нерегулярные кровянистые мажущие выделения. Как правило, это связано с высокой дозировкой препарата и может быть устранено ее снижением, однако, если побочные эффекты сохраняются, больные, в большинстве случаев, отказываются от дальнейшего приема верошпирона.

Показана принципиальная возможность достижения временной ремиссии СПЯ после шестимесячного применения агонистов гонадотропин—рилизинг гормона (аГРГ) [25, 39, 45]. В настоящее время назначение аГРГ служит резервом в лечении больных с выраженной гиперандрогенемией, резистентных к терапии антиандрогенами [43, 51]. На фоне применения аГРГ у больных отмечается подавление гонадотропной функции гипофиза, снижение соотношения ЛГ/ ФСГ, уменьшение объема яичников и продукции ими эстрадиола и тестостерона [27, 28, 32, 46, 52, 56]. В работе V. De Leo и соавт. [28] было показано, что как при применении монотерапии аГРГ, так и при сочетании с комбинированными оральными контрацептивами (КОК) или флютамидом происходило достоверное уменьшение гирсутного числа через 6 месяцев лечения, которое продолжало достоверно снижаться в течение 6 последующих месяцев после завершения терапии. Через 6 месяцев после окончания курса лечения отмечалось снижение содержания ЛГ, ФСГ, тестостерона, свободного тестостерона, андростендиона, дегидроэпиандростерона сульфата (ДЭА—С), эстрадиола и эстрона в сыворотке крови. Наиболее значимыми эти изменения были у больных, получавших комбинированное лечение. Аналогичные результаты были получены L. Falsetti и соавт. [35], которые наблюдали 25 женщин с СПЯ, часть из которых получала аГРГ, а другая часть — аГРГ в сочетании с КОК. Продолжительное применение аГРГ нежелательно из—за побочных эффектов, связанных с гипоэстрогенемией, к которым, в частности, относится снижение минеральной плотности костной ткани. Следует учитывать также, что больные СПЯ, нередко страдающие аменореей и гипоэстрогенемией, представляют собой группу риска по развитию остеопении и остеопороза [36, 43, 44, 48]. Этот риск может быть снижен или устранен применением КОК вместе с аГРГ. Результаты рандомизированных клинических исследований показали, что уменьшение проявлений гиперандрогенемии и объема яичников происходит как после 6—месячного курса терапии КОК, так и сочетанного применения КОК и аГРГ. Однако нормализация соотношения ЛГ/ФСГ, уровня эстрадиола и прогестерона в крови, восстановление овуляторного менструального цикла в течение 6 месяцев после окончания курса лечения, наблюдались лишь в группе больных, получавших курс сочетанной терапии [28, 38]. Результаты другого клинического рандомизированного исследования [56] показали, что изолированное применение аГРГ у больных СПЯ является эффективным в отношении снижения уровня андрогенов в сыворотке крови, однако уменьшение степени выраженности гирсутизма требует или более продолжительного курса терапии (более 6 месяцев), или сочетания с КОК.

Другим направлением лечения СПЯ является восстановление менструального цикла и индукция овуляции. При заинтересованности больной в беременности применяют различные методы индукции овуляции. Современные методы терапии позволяют добиться овуляции у 40—80 % больных СПЯ. При проведении индукции овуляции гонадотропинами и антиэстрогенами у больных СПЯ следует учитывать высокий риск развития синдрома гиперстимуляции яичников. Для стимуляции овуляции при СПЯ применяются кломифена цитрат, гонадотропины и бромокриптин.

Назначение кломифена цитрата является первым этапом индукции овуляции при данном заболевании. Безопасность, простота и относительно хорошие результаты позволяют антиэстрогенам занимать центральное место в качестве индуктора овуляции [22, 54]. Препарат назначают с 5—го по 9—й день цикла в возрастающих дозах, начиная с 50 мг и увеличивая в последующих циклах до 150 мг/день, под контролем УЗИ, уровня эстрадиола и прогестерона в крови и базальной температуры. При наличии зрелого фолликула (18—20 мм), уровня эстрадиола в крови 500—2000 пмоль/л (в зависимости от числа зрелых фолликулов) и достаточном количестве цервикальной слизи возможно введение овуляторной дозы хорионического гонадотропина (ХГ) — 10 000 ЕД [15]. Отсутствие эффекта может быть связано с антиэстрогенным действием кломифена цитрата на матку, что проявляется уменьшением толщины эндометрия и снижением цервикального индекса, что можно корригировать назначением эстрогенов в предовуляторный период [5, 8, 15]. Овуляция при лечении кломифена цитратом наступает через 5—10 дней после окончания его приема [8]. Диагностику беременности проводят на 14—16—й день подъема базальной температуры с помощью определения уровня ХГ в крови. При отсутствии беременности проводится повторный курс стимуляции кломифена цитратом в той же дозе (при отсутствии кист в яичниках), но не более трех циклов подряд [15]. Частота наступления беременности составляет 30—60 %, синдром гиперстимуляции яичников развивается в 3—9 % случаев. У 30—42 % больных имеется резистентность к кломифена цитрату. Прогностическими критериями резистентности к кломифена цитрату считаются возраст более 30 лет, индекс массы тела более 25, уровень ЛГ более 15 МЕ/л и уровень эстрадиола в крови менее 150 пмоль/л [23].

Больным СПЯ с гиперпролактинемией рекомендуется терапия агонистом дофамина бромокриптином в течение 6 месяцев под контролем уровня пролактина в крови. Сведения об эффективности бромокриптина достаточно противоречивы. Предполагается, что его эффект реализуется на гипоталамическом уровне и сопровождается снижением уровня ЛГ в крови. Показано, что терапия бромокриптином приводит к восстановлению регулярного менструального цикла у 50—80 % и репродуктивной функции — у 40—70 % больных СПЯ [1, 16, 18, 26]. Установлено, что лечебный эффект бромокриптина при СПЯ не зависит от уровня пролактина в крови, что указывает на отсутствие тесной связи между дофаминергическими механизмами, регулирующими лактотропную и гонадотропную функции гипофиза. Гиперпролактинемия, встречающаяся у одной трети больных СПЯ, носит вторичный характер. Бромокриптин не оказывает существенного влияния на выраженность гирсутизма. Препарат необходимо принимать ежедневно в дозе 2,5—5 мг/сут не реже двух раз в день в течение 5—6 месяцев и только при полном отсутствии как клинического эффекта, так и изменения содержания ЛГ и андростендиона в крови его дальнейшее применение следует считать нецелесообразным [18].

В случае резистентности к кломифена цитрату для индукции овуляции применяются го— надотропины:препараты человеческого менопаузального гонадотропина (чМГ), ФСГ и ХГ. В связи с высокой чувствительностью яичников к действию гонадотропинов при СПЯ необходим тщательный мониторинг за ростом фолликулов, а также низкодозированный режим терапии во избежание развития синдрома гиперстимуляции яичников и многоплодной беременности [3, 22]. Частота стимуляции овуляции составляет 70—85 %, а наступления беременности — 45—58 % [16]. Частота многоплодной беременности составляет 5—10% [6, 11, 23].

В настоящее время применение аГРГ с целью восстановления фертильности у больных СПЯ ограничивается, в основном, их использованием для подготовки к стимуляции овуляции гонадотропинами [11, 34, 37]. Комбинированная терапия аГРГ в сочетании с гонадотропинами позволяет уменьшить риск развития синдрома гиперстимуляции яичников и увеличивает процент наступления беременности.

При наличии у больных СПЯ метаболических нарушений (нарушения толерантности к глюкозе, жирового обмена), терапию следует направлять прежде всего на снижение массы тела с помощью низкокалорийной диеты, повышения физической активности [7, 33, 51]. Рекомендуется низкокалорийная диета в пределах 1500—2200 ккал/сут, с ограничением жиров и легкоусвояемых углеводов. Снижение массы тела более чем на 10% приводит к нормализации менструального цикла примерно у половины больных [17, 49]. Снижение веса ведет к уменьшению инсулинорезистентности и гиперинсулинемии. Уменьшение объема жировой ткани сопровождается снижением уровня метаболического эстрона и уменьшением сенсибилизации гонадотрофов гипофиза к гонадолиберину. С середины 1990—х годов для устранения одного из патогенетических звеньев СПЯ — инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии — применяется бигуанид метформин [7, 51]. Нормализация уровня инсулина приводит к уменьшению содержания общего и свободного тестостерона и повышает содержание ГСПГ в крови [30, 53]. Восстановление овуляторного менструального цикла на фоне терапии метформином колеблется от 6 до 60 % [2, 8, 9, 12, 14, 30, 40, 58], а частота наступления беременности от 3 до 25 % [2, 14, 16, 30]. Применение метформина у больных с нормальной массой тела неэффективно [14]. Применение орлистата (ингибитора липазы) у больных СПЯ эффективно в отношении снижения массы тела, но менее эффективно в отношении восстановления овуляторного менструального цикла [13]. После нормализации массы тела возможно применение препаратов для индукции овуляции (кломифена цитрат, гонадотропины, бромокриптин). В случае неэффективности медикаментозной терапии в течение одного года целесообразно прибегнуть к оперативному лечению.

Хорошо известно, что клиновидная резекция яичников позволяет восстанавливать гормональную и овуляторную функцию у больных СПЯ. При данной операции удаляется 2/3—3/4 ткани яичников. Частота нормализации менструального цикла колеблется от 40 до 83,3 %, а наступление беременности от 25 до 70 % [50]. Механизм действия клиновидной резекции яичников до конца не ясен, но предполагается, что уменьшение количества стероидопродуцирующей ткани яичников ведет к снижению образования андрогенов.

В настоящее время резекция яичников практически не применяется в связи с опасностью развития спаечного процесса в малом тазу с развитием трубно—перитонеального бесплодия, синдрома «преждевременного истощения яичников», низкой эффективностью применения стимуляции овуляции у больных с резецированными яичниками [1, 8].

Интерес к хирургическому лечению возрос в связи с внедрением операционной лапароскопии, преимуществами которой являются минимальное инвазивное вмешательство и отсутствие риска образования перитубарных спаек. В настоящее время существует несколько методик оперативного лечения, причем предпочтение отдается наименее травмирующим, органосберегающим методикам, таким как каутеризация яичников с помощью различных видов энергии (термо—, электро—, лазерной), которая основана на разрушении стромы точечным электродом [31].

Показано, что эндотермокоагуляция яичников позволяет достичь восстановления овуляторного менструального цикла у 90 % больных через 1—2 месяца. Беременность наступает в течение 7 месяцев после лапароскопии у 53—56 %, в течение 1 года — еще у 26 % женщин [4, 47].

В исследовании, целью которого явилось изучение восстановления менструального цикла и репродуктивной функции в зависимости от структурных изменений в яичниках при СПЯ (по данным биопсии), было показано, что морфологическая структура яичников может служить критерием оценки степени тяжести заболевания. Значительное разрастание соединительной ткани в корковом и мозговом слоях значительно ухудшает прогноз лечения больных СПЯ [10].

Таким образом, современные методы терапии СПЯ позволяют у большинства больных достичь уменьшения гирсутизма и преодолеть бесплодие.

About the authors

Е. A. Zlatina

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Saint Petersburg

В. В. Potin

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Saint Petersburg

E. L. Soboleva

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Saint Petersburg

М. А. Tarasova

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files