The complex analysis of efficiency and compliance of modern ferrum medication for treatment of anemia in pregnant women

Full Text

Введение

Железодефицитная анемия (ЖДА) — широко распространенное заболевание, встречающееся у 20-25 % населения. По данным Минздрава России, ежегодно регистрируют более 1 млн случаев анемии, 80 % из которых обусловлены дефицитом железа [1, 3].

Беременность и пуэрперальный период относятся в группу высокого риска по развитию ЖДА [4]. Вероятность перехода латентного дефицита железа при беременности и лактации в манифестную форму дефицита железа — ЖДА — очень велика. При этом вследствие обменных, волемических и гормональных нарушений повышен риск возникновения ряда акушерских осложнений, в частности гестоза, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, гипотонических кровотечений и т.д. [7, 8]. Резкое снижение иммунологической компетенции и угнетение иммунитета, а также нарушение тканевого метаболизма создают высокий риск развития гнойно-воспалительных осложнений и гипогалактии в послеродовом периоде у данной категории больных [2, 7].

При лечении ЖДА существуют три способа восстановления положительного баланса железа в организме:

1. Повышение содержания пищевого железа. Эта возможность устранения дефицита железа не рассматривается даже как альтернатива, так как поступление железа с пищей способно восполнить лишь суточную нормальную его потерю.
2. Парентеральное введение железа. Несмотря на явное преимущество в биодоступности и скорости устранения дефицита железа, парентеральный способ имеет много побочных проявлений (флебиты, венозный спазм, стенокардия, гипотония, аллергические реакции, постинъекционные абсцессы, развитие гемосидероза и т.д.).
3. Оральное введение железа. Является наиболее физиологическим и, в определенной степени, традиционным методом устранения дефицита железа. Вместе с тем оно также не лишено ряда недостатков.

При оценке терапевтического эффекта орального введения фер-ропрепаратов (ФП) необходимо учитывать как факторы, влияющие на всасывание железа, так и факторы, являющиеся причиной побочных проявлений. Различия в химической структуре ионных (солевых) и неионных ФП обусловливают не только принципиальные отличия процессов абсорбции железа, но и связанные с этим побочные эффекты.

Резорбция железа из ионных (солевых) соединений происходит в двухвалентной форме, поскольку трехвалентное железо в верхних отделах тонкой кишки образует труднорастворимые гидроксиды. В связи с этим современные солевые ФП представлены двухвалентными соединениями металла, основным из которых является железа сульфат [6].

Биохимические свойства солей железа (хорошая растворимость и высокая диссоциация в растворах) больные быстро

ощущают в виде металлического привкуса, отмечаются темное окрашивание зубов и десен, в ряде случаев — запор, диарея, боли в животе и тошнота. Кроме того, в просвете кишечника соли железа могут взаимодействовать с компонентами пищи и лекарственными препаратами, что резко снижает абсорбцию железа. Для исключения по-добного взаимодействия солевые ФП назначают натощак, но при этом повреждающее действие солей железа на слизистую оболочку кишечника усиливается. Даже такие неопасные последствия терапии солевыми ФП, как металлический привкус, окрашивание зубов и десен, диспепсические расстройства, резко снижают комплаентность (приверженность) к лечению беременных.

Таким образом, абсорбция железа организмом представляет собой один из важнейших факторов для определения ценности ФП для орального введения. Низкая абсорбция железа из-за взаимодействия с пищей, диетические ограничения (иногда почти невыполнимые у беременных), высокий процент побочных явлений и осложнений, а также недостаточная комплаентность к терапии солевыми ФП — все это потребовало пересмотра подходов к лечению ЖДА у беременных, разработки безопасных и эффективных средств коррекции дефицита железа.

Побочные явления при пероральном способе введения ФП, несмотря на их значительную терапевтическую эффективность в лечении ЖДА, заставляют исследователей продолжить поиски новых схем, комбинаций и режимов дозирования этой группы ФП.

Результатом подобных исследований явилось создание принципиально нового поколения ФП, химической основой которых является протеин- сукцинилатный комплекс трехвалентного железа (ПСК-Fe⁺⁺⁺) — стабильный комплексон, предотвращающий высвобождение свободных ионов железа [5, 6, 9, 10]. Одним из препаратов данной группы является Ферлатум («Italfarmaco», Италия).

Неионная химическая структура ПСК-Fе+++ и активный транспортный механизм всасывания предохраняют организм от избытка свободных ионов металла (поскольку железо не подвергается окислению) и сохраняют физиологические процессы саморегуляции. При восстановлении положительного баланса железа его резорбция прекращается, подчиняясь принципу «обратной связи», что полностью исключает возможность передозировки и отравления.

В данном исследовании впервые проведен комплексный анализ эффективности и переносимости современного неионного препарата Ферлатум (железо-протеиновый комплекс) в сравнении с ионным ФП Сорбифер Дурулес (сульфат железа) в лечении железодефицитной анемии у беременных женщин.

Материалы и методы

Клинико-биохимическое исследование эффективности препаратов железа проведено у 49 беременных женщин со сроком гестации от 12 недель с ЖДА легкой и средней степени, нуждающихся в лечении железосодержащими препаратами и не имеющих к ним противопоказаний.

Проводился специальный подбор наблюдаемых согласно протоколу исследования. Критериями включения являлись: гипохромная ЖДА легкой и умеренной степени (b <109 г/л, но не < 80 г/л; ЦП < 0,85; сывороточное железо <12мкм/л; трансферрин - снижение ниже, чем на 15 %), возраст от 16 до 45 лет и согласие больных на включение в группу исследования. Критерии исключения: острые и хронические инфекционные заболевания, заболевания ЖКТ, почечная недостаточность, гипотиреоз, а также прием других препаратов железа, антацидов, аскорбиновой кислоты, Н2 ГБ. После рандомизации все женщины были разделены на 2 группы.

Пациенты I группы (30 женщин) получали Ферлатум, выпускаемый в виде питьевого раствора во флаконах по 15 мл, содержащего железо-протеин сукцинилат (800 мг, что эквивалентно 40 мг трехвалентного железа). Суточная доза составляла 2 флакона, которые назначали утром и вечером до еды.

Больные II группы получали Сорбифер Дурулес (19 женщин). Препарат выпускают в таблетках, покрытых оболочкой, которые содержат железа сульфат (100 мг элементарного железа) и кислоту аскорбиновую (60 мг). Сорбифер дурулес назначали в дозе 1 таблетка в день за 30-40 минут до еды.

Длительность лечения составила 56 дней.

Обследование, проведенное до начала исследования, включало сбор анамнеза и общеклиническое исследование. Клинический анализ крови с измерением уровня гемоглобина, подсчетом количества эритроцитов, определением цветового показателя, а также морфологическим исследованием эритроцитов выполняли в клинической лаборатории акушерско-гинекологической клиники Государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова. Уровень гемоглобина (Нb) капиллярной крови определяли унифицированным гемиглобинцианидным методом, а подсчет количества эритроцитов проводили в счетной камере Горяева под микроскопом.

Таблица 1. Характеристика исходных нарушений обмена железа по группам

Все показатели обмена железа определяли в клинической лаборатории медицинского центра «ОЛМЕД». Концентрацию железа в сыворотке крови (СЖ) определяли колориметрическим методом без депротеинизации — набором реагентов IRON «Е-FL» серии «Витал-Европа». Общую железосвязывающую способность сыворотки крови (ОЖСС) определяли методом с карбонатом магния набором реагентов IRON TIBC «Е» серии «Витал-Е»; наборы данной серии скомпонованы в соответствии с международными требованиями. Ферритин сыворотки (ФС) определяли с помощью электрохемилюминесцентного иммуноанализа «ECLIA» на автоматическом анализаторе фирмы «Хоффманн-Ла Рош» — Элексис1010. Насыщение трансферрина железом (НТЖ) является произвольной величиной и рассчитывается по формуле: НТЖ = 100% (СЖ/ОЖСС). Трансферрин определяли иммунодиффузным методом с моноспецифичной антисывороткой против трансферрина.

Статистическая обработка полученных результатов производилась в соответствии с общепринятыми методами медицинской статистики.

Результаты исследования

Из данных, приведенных в табл. 1, видно, что сформированные группы были однородными по тяжести анемии и выраженности нарушений обмена железа.

Перед назначением препаратов всем пациенткам подробно объясняли схему их назначения. Наблюдение за пациентками осуществляли с интервалом 2 недели на протяжении 2 месяцев. Оценивали жалобы, общее состояние, лабораторные данные, наличие побочных эффектов.

Статистическая обработка полученного материала проводилась на ЭВМ IBM типа PC в программе Microsoft Excel (версия для Microsoft Windows-98). Достоверность различий определяли с помощью t-критерия Стъюдента для независимых и попарно связанных величин. Различия или динамика считались достоверными при р<0,05.

У всех 49 наблюдавшихся пациенток на фоне терапии был получен благоприятный клинический эффект (табл. 2) и положительные сдвиги лабораторных показателей.

Таблица 2. Влияние исследуемых ферропрепаратов на клинические симптомы железодефицитной анемии

* р < 0,05

Из субъективных признаков в каждой из групп быстрее всего регрессировала одышка при физической нагрузке.

Среди объективных признаков быстрее всего регрессировала бледность слизистых оболочек, а дольше всего сохранялась бледность кожи. В целом у них имелась следующая последовательность регресса субъективных и объективных признаков анемии: одышка при физической нагрузке, бледность слизистых оболочек, тахикардия, головокружение, общая слабость и бледность кожи.

На фоне лечения оба препарата обеспечивали достоверное (р < 0,001) увеличение уровня гемоглобина и эритроцитов (табл. 3 и 4).

Таблица 3. Динамика уровня Нb (г/л) на фоне терапии ферропрепаратами

Таблица 4. Динамика количества эритроцитов (10¹²/л) на фоне терапии ферропрепаратами

Скорость прироста гемоглобина была одинакова (от 0,47±0,29 г/л/сут. для Ферлатума до 0,39±0,21 г/л/сут. для Сорбифер Дурулес; р > 0,1). Несмотря на некоторые различия между группами по динамике уровня гемоглобина, этот прирост достоверно не различался на фоне приема ферропрепаратов (р >0,1). Более существен-ные различия выявлены по приросту количества эритроцитов, который был наибольшим на фоне Ферлатума (р < 0,05), где он превышал динамику во второй группе (через 8 недель лечения). Динамика цветового показателя была значимой в обеих группах и заключалась в возрастании этого показателя на 0,06-0,10.

Терапия препаратами железа в исследуемых группах беременных заметно улучшала ферро- кинетические показатели периферической крови (табл. 5).

Таблица 5. Динамика показателей феррокинетики за время лечения железодефицитной анемии различными ферропрепаратами

В период приема любого препарата отмечалось достоверное и практически одинаковое (р > 0,1) увеличение уровня сывороточного железа в каждой группе, а также снижение уровня ОЖСС.

Изменения уровня трансферрина в группах были незначительны и достоверно не различались (р>0,1). Прием Ферлатума сопровождался меньшей скоростью нарастания НТЖ, но при этом достигнута большая скорость прироста гемоглобина, что связано с быстрой утилизацией железа в результате активного синтеза гемоглобина и быстрым освобождением трансферрина (апотрансферрина) несмотря на высокую скорость абсорбции железа в кишечнике.

Близкое рассуждение можно применить и к объяснению динамики ферритина.

Исследуемые железосодержащие препараты по-разному переносились больными. Хуже пациенты переносили терапию Сорбифер Дурулес. Так, на фоне его приема у 5 (26,3 %) человек отмечался металлический привкус во рту, у 6 (31,6 %) - боли в животе. Еще у одной пациентки отмечалась тяжесть в эпигастрии и тошнота, ку-пировавшаяся перенесением приема препарата после еды.

Лучше переносился Ферлатум. В группе пациенток, принимавших этот препарат, у одной (3,3 %) в конце лечения отмечалось темное окрашивание стула, что совпало с планировавшейся отменой терапии.

Все сказанное можно схематично суммировать следующим образом (табл. 6).

Таблица 6. Преимущества каждого из изученных препаратов

+ — некоторое преимущество;

++ — наличие преимущества по данному показателю;

±— можно рассматривать как преимущество при использовании определенных рассуждений

Из табл. 6 наглядно видно, что наибольшим числом достоинств обладает Ферлатум. Правда, все, что касается обеспечения депо и состояния транспорта железа к тканям, то динамика (или ее отсутствие) этих показателей может рассматриваться как положительная лишь при сопоставлении со скоростью нарастания гемоглобина. Можно предположить, что быстрая утилизация железа в качестве субстрата гемопоэза сопряжена с замедленной положительной динамикой показателей его транспорта и накопления.

Выводы

1. Исследуемые ферропрепараты Ферлатум и Сорбифер Дурулес обеспечивают регресс клинических симптомов железодефицитной анемии и быстрое нарастание уровня гемоглобина.
2. Среди больных, принимавших Ферлатум, практически не было отмечено побочных эффектов, что позволяет говорить о его хорошей переносимости; Сорбифер Дурулес переносится несколько хуже, что, однако, при использованной схеме терапии, не потребовало отмены препарата.
3. При интегральной оценке эффективности в процессе лечения, стойкости достигнутого эффекта и переносимости преимуществами обладает неионный препарат Ферлатум (железо-протеиновый комплекс).

About the authors

A. М. Taypurova

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files