Hormonal replacement therapy for postovarioectomic syndrome

Full Text

Постовариоэктомический синдром (ПОЭС) занимает особое место среди эстрогендефицитных состоянии женщины, патогенетически отличаясь от возрастной менопаузы одномоментным тотальным выключением функции яичников. Последним обусловлено более быстрое развитие как ранних, так и поздних (отсроченных) стадий климактерических расстройств, более тяжелое их течение [1, 8, 10]. Вместе с тем, до настоящего времени окончательно не решен вопрос о частоте распространения и степени выраженности (тяжести) после овариоэктомии ранних проявлений климактерического синдрома (типичный КС). Особенно это касается группы больных, оперированных в переходном возрасте (после 45 лет). Противоречивы сведения в отношении встречаемости вегетососудистых и эмоционально-психических расстройств, субъективно наиболее беспокоящих женщину и являющихся в дальнейшем базой формирования тяжелых осложнений постменопаузы [7, 8]. Принципиальные особенности патогенеза и клинического течения ПОЭС нацеливают на их учет в рамках проведения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) и требуют дальнейших исследований в области разработки новых схем лечения. Появление в последние годы новых средств ЗГТ существенно расширило наши возможности, однако применение их производится без учета особенностей формирования ранних и поздних стадий климактерических расстройств. Недостаточно изучен также вопрос об особенностях подбора средств ЗГТ в зависимости от исходного состояния органов-мишеней половой системы и сопутствующих экстрагенитальных заболеваний.

Задачами исследования явилось изучение клинических и гормональных особенностей формирования ПОЭС у женщин, перенесших овариоэктомию в переходном возрасте (после 45 лет) на фоне сохраненной циклической деятельности яичников, а также отработка схем применения современной ЗГТ с учетом патогенетических особенностей развития данного синдрома.

Материал и методы исследования

Обследовано 32 женщины в возрасте 46-57 лет (средний возраст 49,2±0,6 лет) через 2-3 года после двусторонней овариоэктомии. У всех пациенток на момент операции менструальный цикл был сохранен и средний возраст составлял 46,7±0,4 лет. Менструальная функция характеризовалась накануне операции выраженным гиперменструальным синдромом (гиперполименореей, меноррагией), связанным с основным заболеванием. Лишь у 3 женщин объем менструаций находился в пределах нормы. У всех женщин была произведена операция экстирпации матки с придатками по поводу миомы матки (81%), доброкачественных цистаденом яичника (16%), эндометриоза яичника (8%) или, чаще, сочетания этих заболеваний. Объем операции определялся сопутствующим патологическим состоянием шейки матки (76%), либо локализацией миоматозных узлов и очагов эндометриоза.

Изучение частоты и клинических особенностей формирования ПОЭС производилось путем анкетирования оперированных больных. Для оценки гормонального профиля синдрома радиоиммунологическими методами определялось содержание в сыворотке крови уровней ЛГ, ФСГ, пролактина, эстрадиола и прогестерона. Закономерности динамики данных: показателей на фоне ЗГТ эстрадиолом (эстрадерм-ТТС) изучены до начала и во 2-м и 4-м циклах лечения. Сравнительная эффективность современных препаратов ЗГТ: ливиала, климонорма, климена и эстрадерма-ТТС при ПОЭС исследована как у больных с удаленной (41 женщина), так и с сохраненной (52 женщины) маткой.

Результаты исследования и обсуждение

ПОЭС выявлен у 25 (78,1%) из 32 обследованных женщин. У большинства из них -16 (64%) - синдром развился в течение 1-го месяца, в том числе у 2 — в течение недели после операции. Из 25 больных ПОЭС обратное развитие синдрома в течение года отметили 4, у 21 (84%) —заболевание приняло затяжное течение.

Сравнительный анализ анамнестических данных больных ПОЭС и группы женщин без него (7 человек) позволил установить, что формирование синдрома происходило на неблагоприятном преморбидном фоне сочетанного характера. Патогенетической основой его явилось наличие выраженной гинекологической патологии — гормонзависимых гиперпластических процессов органов- мишеней половой системы, инициированных расстройством нейро- гуморальных взаимоотношений в системе регуляции половых желез [1, 10]. Дополнительным, но не менее важным, как показал сравнительный анализ, моментом формирования ПОЭС послужил неблагоприятный комплекс экстрагенитальных расстройств: тяжелых заболеваний сердечно-сосудистой системы (64%), печени и желудочно-кишечного тракта (36%), углеводного и жирового обмена (44%), воспалительных заболеваний. Инфекционно-аллергические заболевания в прошлом в основной группе наблюдались в 2 раза чаще, чем в сравнительной, и в целом были выше, чем в популяции. Патологический пре- морбидный фон в группе больных ПОЭС составил 92%, при этом сочетание двух и более заболеваний установлено у 60% из них. В сравнительной группе экстрагенитальная патология выявлена только у 25% женщин, степень выраженности ее была значительно меньше. Роль подобных экстрагенитальных нарушений в генезе КС детально освещена [3, 7, 13]. Третьим неблагоприятным преморбидным фактором в развитии синдрома, по-видимому, стал отягощенный психический фон (хронический стресс), доминировавший у женщин основной группы (40 и 15% соответственно). О неблагоприятном влиянии последнего свидетельствуют исследования ряда авторов [2, 10, 14].

В структуре ранних климактерических расстройств (типичный КС) у больных ПОЭС доминировали вегетососудистые нарушения. Так, приливы жара отмечали 25 (100% ), повышенную потливость - 16 (64%), головные боли - у 24%, боли в области сердца и приступы тахикардии - у 32% женщин. Гипертензия после операции развилась у 36%, гипотония -у 12% больных, симпатоадреналовые и гипертонические кризы отмечены у 8% пациенток. Частота вазомоторных расстройств у наших больных была выше цифр, приводимых И.А. Мануйловой (33%), и совпадала с результатами Л. В. Киласония, полученными у сходного контингента [7, 8]. Эмоционально-психические нарушения наблюдались у 18 (72%) женщин, наиболее частым проявлением которых явился астеновегетативный синдром -32%. Депрессивный синдром развился у 8% больных. Снижение полового влечения отметили 20% женщин.

Обращало внимание быстрое развитие у наших больных не только ранних, но и поздних постменопаузальных расстройств. Прибавка массы тела после операции на 10 кг и более отмечена у 6 (24%). Жалобы на сухость, жжение, зуд во влагалище, дизурические расстройства спустя год после операции предъявляли 12%, спустя 2 года — уже 15 (60%) женщин. Атрофический кольпит при обследовании выявлен у 52%, уретральный синдром — у 28% больных. Артральгиями страдало 20% больных ПОЭС. В целом обменно-трофические нарушения спустя 2 года после операции выявлены у 18 (72%) больных. Быстрое развитие подобных тканевых процессов вполне объяснимо прогрессирующим дефицитом половых стероидов на фоне тотального удаления яичников.

О резком дефиците эстрогенов в организме свидетельствовали данные цитологического исследования влагалищных мазков. Индекс созревания колебался от 40/ 60/0 до 20/70/10.

По степени тяжести синдрома 25 обследованных больных ПОЭС распределялись следующим образом (табл. 1).

 

Таблица 1. Распределение больных ПОЭС по степени тяжести заболевания

Степень тяжести	число больных	%	*ИК (в баллах)
Тяжелая	9	36	34,0±1,5
Средняя	5	20	24,5±1,0
Легкая	11	44	15,5±2,5

* ИК — индекс Куппермана.

 

При исследовании содержания в сыворотке крови ЯГ, ФСГ, пролактина (ПРЛ), эстрадиола (Е2) и прогестерона (П) больных ПОЭС характерным явилось резкое повышение уровней ЛГ и ФСГ и снижение Е2, что соответствовало основным показателям универсальной гормональной характеристики климактерического периода (таблица 2). Снижение индекса ЛГ/ ФСГ до 0,61 в сравнении с 0,7 при физиологическом течении менопаузы отражало тяжесть климактерических расстройств. Подобную закономерную динамику в сходной группе больных, оперированных в возрасте старше 45 лет, отмечают и другие авторы [7, 10]. ЗГТ эстрадиолом (17b-эстрадиол) приводила к значительному росту содержания в сыворотке крови Е2, достигавшему значений фолликулиновой фазы нормального менструального цикла (таблица 3).

 

Таблица 2. Гормональные показатели больных ПОЭС

Обследованная группа	ЛГ МЕ/л	ФСГ МЕ/л	ПРЛ мМЕ/л	Е2 нмоль/л	П пмоль/л
ПОЭС п=9	41,8±3,5	68,2 ±4,7	185,2±18,3	107,6±20,3	1,06±0,27
Физиологическая менопауза п=8	43,6±8,5	62,3±11,4	243.0±76.0	102,0±12,8	0,60±0,20
Р	> 0,05	> 0,05	> 0,05	> 0,05	> 0,05

 

Таблица 3. Динамика гормональных показателей больных ПОЭС в ходе ЗГТ эстрадиолом

	ЛГ МЕ/л	ФСГ МЕ/л	ПРЛ мМЕ/л	Ег нмоль/л	П пмоль/л
До лечения	41,8±3,5	68,2±4,7	185,2±18,3	107,6±20,3	1,06±0,27
После лечения	17,3 ±4,3	28,3±6,5	278,0±51,2	382,6±46,7	0,97±0,39
Р	< 0,01	< 0,01	> 0,05	< 0,01	> 0,05

 

Концентрация ЛГ и ФСГ в сыворотке крови значительно снижалась, но не достигала базального уровня нормального цикла. Степень гормональных сдвигов потенцировалась длительностью приема, либо увеличением дозы эстрогенного препарата. Дополнительное циклическое подключение гестагена (норэтистерон ацетат) нормализовывало базальные уровни гонадотропинов, приводя к более быстрому исчезновению клинической симптоматики ранних климактерических расстройств.

С целью оптимизации методов коррекции нарушений, возникающих в результате овариоэктомии, проведен сравнительный анализ применения различных препаратов ЗГТ: ливиала, климонорма, климена, и эстрадерма-ТТС у пациенток с ПОЭС как с сохраненной (52 женщины), так и с удаленной (41) маткой. Анализ клинических и лабораторных данных после проведения ЗГТ показал неоднозначную эффективность изученных препаратов.

Климонорм и климен относятся к группе комбинированных двухфазных средств ЗГТ, отличающихся уровнем гестагенного компонента, что следует учитывать при подборе препарата для больных с гиперпластическими процессами органов-мишеней половой системы в анамнезе. Применение этих препаратов целесообразно у пациенток с ПОЭС на фоне сохраненной матки, где необходима профилактика гиперплазии эндометрия гестагенами.

Климонорм (“Иенафарм”, Германия) — двухфазное соединение с постоянной дозировкой эстрогенного (эстрадиол-валерат 2 мг) и переменной - гестагенного (левоноргестрел 0,15 мг входит в последние 9 из 21 таблетки) компонентов. Малая дозировка гестагенного компонента допускает его использование при удалении яичников у женщин в молодом возрасте без сопутствующих гиперпластических процессов матки и молочных желез и отягощенного соматического и эндокринного статуса. Лечение климонормом, проведенное у 20 больных ПОЭС в течение 6 циклов, показало его наибольшую эффективность при КС легкой (83%) и средней (78% ) степени тяжести. Наиболее низкая эффективность отмечена у больных с тяжелой формой синдрома (67%). Препарат обладает отсроченным действием, снимая в первую очередь вегетососудистые (1-3-й цикл лечения) и позже психоэмоциональные (2-4-й цикл) и трофические (5-6-й цикл) проявления КС. Общее число побочных реакций (мастодиния, межменструальные кровотечения) достигало 13%, однако они были непостоянными, самостоятельно купировались и не требовали отмены препарата. Масса тела, АД, основные клинические и биохимические показатели оставались в пределах нормы. Сходные данные в отношении климо-норма приводят и другие авторы [4, 6].

Климен (“Шеринг”, Германия) был применен у 12 женщин. Препарат включает эстраднол-валерат (2 мг) и ацетат ципротерона (1 мг), который входит в последние 10 из 21 таблетки. Он обладает комбинированными гестагенным и антиандрогенным свойствами. Наличие последнего позволяет рекомендовать препарат у пациенток с исходными клиническими проявлениями гиперандрогении (гирсутизм, акне) и в целях профилактики возрастной вирилизации. Кроме того, применение климена возможно у больных ПОЭС с гиперэстрогенией в анамнезе. Расширение сферы использования его в сравнении с климонормом связано с присутствием более выраженного гестагенного компонента. Наибольшая эффективность препарата отмечена в ранней постменопаузе при средней (85,7%) и тяжелой (71,4%) степенях КС. Уменьшение вегетативных симптомов отмечалось уже в 1-ю неделю приема, полный эффект — на 2-4-м цикле лечения. Вместе с тем, необходимо подчеркнуть, что у Больных с сохраненной маткой даже однодневный перерыв в приеме мог приводить к появлению межменструальных кровотечений (17%). Кроме того, прием данного препарата должен быть ограничен у лиц с исходным высоким АД и склонностью к тромбоэмболическим состояниям. Сходное мнение об эффективности и сфере применения климена высказывает ряд других исследователей [6, 9].

Общим недостатком комбинированных препаратов ЗГТ климо-норма и климена являлся отсроченный терапевтический эффект в отношении вегетососудистых проявлений КС, субъективно причиняющих наибольшее беспокойство этим больным. Это связано с относительно низким содержанием эстрогена, направленным в первую очередь на восполнение дефицита половых стероидов в организме. Между тем, как показало наше исследование, для коррекции центральных нейрогуморалъных расстройств в половой системе целесообразны более высокие дозы Е2. Кроме того, эффективность Е потенцируется дополнительным подключением больших доз гестагена. Это увеличение дозы должно носить временный характер (до исчезновения вазомоторных расстройств) с последующим переходом на поддерживающую терапию.

Эту возможность мы попытались реализовать с помощью эстрадерма-ТТС (“Сиба-Гейги”, Швейцария), занимающего особое место среди методов монотерапии КС ввиду прямого чрезкожного способа введения строго дозированного количества Е2 (17Ь- эстрадиол) в кровоток, минуя ЖКТ и печень, и не вызывающего побочных эффектов, характерных для перорального приема эстрогенсодержащих препаратов. Традиционная циклическая схема (6 пластырей в течение 18-20 дней с интервалом в 10 дней) предусматривает длительный, на протяжении 4-6 мес., курс лечения с постепенным, от цикла к циклу, уменьшением дозы. Начальная дозировка 50-100 мкг/сут зависит от тяжести исходного состояния. Профилактика гиперплазии эндометрия у больных с сохраненной маткой обеспечивалась назначением гестагена (норколут — 10-15 мг/сут — 7-8 дней) во вторую половину цикла лечения. Полный эффект лечения получен у 25 (83,4%) из 30 женщин, частичный — у 5 (16,6%). У лиц с исходно высоким АД препарат снижал его уровень, положительный эффект терапии отмечен и у больных с диэнцефальной и кардиальной формой синдрома. Близкие результаты получены и другими авторами [5, 15]. Недостатком схемы явился отсроченный эффект — исчезновение вазомоторных симптомов только на 2-3-м цикле лечения. Вместе с тем, эстрадерм предоставляет возможность быстрого создания высоких концентраций эстрогена в организме (100 мкг/сут и более) в целях торможения симптомов КС (короткий и ультракороткий курсы лечения) с последующим переходом на более низкие дозировки (50-25 мкг/ сут). Мы использовали это преимущество с целью терапии острого ПОЭС, возникающего непосредственно (5-10 сут) после хирургического вмешательства. Лечение проведено у 10 пациенток. Показанием к операции послужил воспалительный процесс или эндометриоз яичников. У 4 больных ПОЭС сформировался на фоне оставления части одного или обоих яичников. Тяжелый синдром (с частотой приливов до 20 и более раз в сутки) наблюдался у 4 больных (у 2 —в форме диэнцефального криза). Вазомоторные нарушения сопровождались эмоционально-психическими расстройствами у всех женщин. Укороченный курс лечения (4-6 пластырей с интервалом 3 дня) с применением больших суточных доз Е2 (200-150 мкг/сут) позволял быстро купировать вазомоторные послеоперационные нарушения с последующим снижением дозы до 50-25 мкг/сут. Положительный эффект получен у 9 (90%) пациенток [12].

Существенным недостатком комбинированных таблетированных препаратов ЗГТ остается фиксированность дозы. Возможным путем ликвидации указанного недостатка служит повышение суточной дозы препарата в первом цикле лечения до исчезновения приливов с последующим постепенным снижением ее до поддерживающей. Подобный метод использован нами при терапии КС ливиалом (тиболоном) (“Органон”, Нидерланды). Препарат обладает уникальными свойствами в силу сочетания тройной слабовыраженной эстрогенной, андрогенной и гестагенной активности. Доза 2,5 мг адекватна по действию 2 мг эстрадиол-валерата и принимается в постоянном режиме ( 1 таблетка в сутки). Наибольшую ценность у больных ПОЭС с сохраненной маткой представляет способность препарата облегчать КС, не вызывая при этом пролиферации эндометрия и возобновления циклических кровотечений (в отличие от других препаратов ЗГТ). Ливиал может применяться у пациенток не только с доброкачественными заболеваниями органов-мишеней половой системы, но и с онкопатологией в анамнезе. В ряде случаев с целью подавления имеющейся гиперплазии эндометрия возможен предварительный курс конкурентной гестагенной терапии, прежде всего - ацетата ципротерона [11]. К преимуществам препарата следует отнести также периферический сосудорасширяющий эффект, позволяющий использовать его у больных со склонностью к росту АД и тромбоэмболическим заболеваниям. Скорость ослабления КС при традиционном методе применения (1 тб/сут) у 15 женщин с ПОЭС определялась степенью тяжести последнего и носила отсроченный характер (полное прекращение приливов не ранее 2-3-го цикла лечения). Побочные эффекты лечения оказались минимальны (мастодиния — 6,7%, увеличение массы тела и/ или склонность к отекам — 13,3%). Повышенные суточные дозы ливиала (3-2 тб/сут) в течение 5-10 дней с последующим постепенным снижением дозы до поддерживающей (1 тб/сут) применены у 6 женщин. Исчезновение вазомоторных симптомов наблюдалось уже на 3-5-е сутки приема. Побочных симптомов не отмечалось. Стойкий эффект лечения достигнут у всех пациенток.

Таким образом, рассмотренные соединения, обладая различными фармакологическими характеристиками, расширяют арсенал средств патогенетической терапии и являются препаратами выбора в лечении различных форм ПОЭС, профилактики и терапии постменопаузальных расстройств. Проведенное исследование позволяет сделать вывод, что выбор препарата в целях коррекции ПОЭС требует учета многих индивидуальных факторов пациенток, включающих оценку преморбидного фона, особенности проявления и тяжести основного гинекологического заболевания, по поводу которого выполняется тотальная овариоэктомия, объем хирургического вмешательства, возраст, специфику анамнеза репродуктивной и менструальной функций, а также — сопутствующей экстрагенитальной патологии. При правильном учете всех факторов эффективность ЗГТ может достигать 80-90%.

About the authors

E. F. Kira

Military Medical Academy

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, St. Petersburg

Yu. V. Tsvelev

Military Medical Academy

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, St. Petersburg

S. V. Beskrovniy

Military Medical Academy

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, St. Petersburg

References

Supplementary files