Index of the natural killer cells cytotoxic activity and values in patients with uterine myoma

Full Text

Миома матки на сегодняшний день является самой распространенной опухолью. Данная патология возникает у 30% женщин, из них 50-70% нуждаются в хирургическом лечении [1, 2, 3].

Лейомиома матки является гормонозависимым заболеванием, на возникновение и развитие которого влияют как внешние, так и внутренние факторы [3, 5]. Доказано, что ткань миомы содержит неполноценные морфофункциональные единицы миометрия. В миоцитах, полученных из опухоли, имеется значительно большее количество рецепторов к эстрогенам, чем в неизмененном миометрии [6, 9, 10]. Обнаружены хромосомные отклонения в миоцитах из узла миомы [11, 12]. В последнее время появилось много морфологических работ, доказывающих метастазирование доброкачественной миомы [4, 7, 8, 12, 13, 14]. Можно предположить, что в патогенезе миомы матки, как и любого процесса опухолевого роста, немаловажную роль играет состояние системы иммунобиологического надзора.

Целью нашей работы явилось изучение показателей неспецифического иммунитета у больных с миомой матки.

Под наблюдением находилось 56 пациенток, обследованных НИИ АГ им. Д.О. Отта РАМН в 1997-1998 гг. Обследованные разделены на три группы:

1-я группа - прооперированные по поводу миомы матки в 1997-1998 гг. (24 человека);

2-я группа - имеющие миому матки не оперированные (18 человек);

3-я группа - прооперированные по поводу миомы матки ранее 1997 г. (14 человек).

Средний возраст обследованных составил 38,1 ±5,8 лет. Отклонения менструальной функции наблюдались у 7,3% от числа обследованных. Первичным бесплодием страдали 29,1 %, вторичное бесплодие было у 18,2%. Рожавшие женщины составили 46,3%, медицинские аборты в анамнезе имели 54,5%, самопроизвольные выкидыши - 18,2%, внематочные беременности - 1,8%. Из сопутствующих гинекологических заболеваний чаще всего встречался хронический аднексит. Следует подчеркнуть, что гормональные контрацептивы до возникновения миомы получали 48% пациенток 1-й группы, 27% пациенток 2-й группы и 57% - 3-й группы, либо с целью контрацепции, либо с целью регуляции менструального цикла, либо для стимуляции овуляции. Чаще всего женщины получали норколут, марвелон, нон-овлон. Экстрагениталъные заболевания встречались в 75,9% случаев, чаще всего заболевания желудочно-кишечного тракта - в 35,2% случаев. Средний возраст выявления миомы матки составил 35,9±6,0 лет. На графике 1 представлена интерполированная функция распределения вероятностей выявления миомы матки в зависимости от возраста.

Из графика видно, что миома матки была выявлена у 71% обследованных в возрасте 28 - 38 лет. Функция плотности распределения вероятностей выявления миомы матки имеет явно выраженный максимум в интервале от 28 до 33 лет. В этом интервале заболевание было выявлено у 45,5% от общего числа обследованных.

 

 

График 1.

 

Всем пациенткам 1-й группы была выполнена органосохраняющая операция (миомэктомия).

Всем до операции проводилось ультразвуковое обследование органов малого таза, результаты которого были очень информативны. Надо отметить, что размеры миоматозных узлов по результатам ультразвукового исследования были на 1 - 2 см. меньше, чем истинные размеры опухоли, оцененные во время операции, а количество миоматозных узлов совпало в 80,6% случаев. Неточности возникали лишь при очень маленьких размерах узлов (0,5 см в диаметре), либо при наслоении одного узла на другой.

Среди пациенток 1-й группы по размерам миоматозных узлов, обнаруженных на операции, были выделены три группы:

1а - миоматозные узлы до 5 см в диаметре (8 человек), 16 - миоматозные узлы от 5 до 10 см в диаметре ( 12 человек), 1 в - миоматозные узлы более 10 см в диаметре (4 человека).

Миома матки была обнаружена в среднем 2 года назад в 1а группе, 3 года назад в 16 группе и 4 года назад в 1 в группе.

Всем женщинам, находящимся под наблюдением по поводу миомы матки, проводили определение показателей неспецифического иммунитета, у прооперированных забор крови для исследования осуществлялся с учетом исключения операционного стресса. Оценивался общий сывороточный интерферон, способность лейкоцитов периферической крови к продукции интерферона а/b и g, цитотоксическая активность натуральных киллеров. Функциональная активность натуральных киллерных клеток оценивалась в цитотоксическом тесте (S.Manaseki, 1989), где в качестве мишеней использовали клетки человеческой эритромиелоидной линии К-562, меченные Н3~уридином. Оценку интерферонового статуса проводили биологическим методом (Г .А. Кондратьева и соавт., 1988), при этом в качестве тест-культуры использовали клетки карциномы легкого человека 1-41, индикаторным вирусом являлся вирус везикулярного стоматита. В качестве индуктора продукции интерферона о/Р использовали вирус болезни Ньюкасла, для интерферона g - стафилококковый энтеротоксин.

Данные показателей интерферонового статуса представлены в табл. 1.

 

Таблица 1

	Всего	1 группа	1а группа	16 группа	1в группа	2 группа	3 группа
Количество обследованных	56	24	8	12	4	18	14
Общий сыв. интерферон (МЕ/мл) N (0-8)	22,67	21,13	20,0	22,71	19,5	23,44	23,75
Стандартное отклонение	5,69	6,33	7,0	5,85	5,0	4,56	5,02
Максимум	36	30	28	30	26	32	32
Минимум	8	8	8	14	14	16	17
интерферон а/b (МЕ/мл) N(250-520)	142,43	149,47	133,5	140,71	180,75	136,61	164,17
Стандартное отклонение	80,6	92,41	36,5	85,86	144,54	68,52	87,72
Максимум	396	396	200	324	396	286	372
Минимум	38	62	92	62	90	44	42
интерферон g (МЕ/мл) N(110-250)	69,93	63,93	47,5	64,28	79,75	84,88	67,33
Стандартное отклонение	49,75	44,03	28,25	41,49	57,81	63,53	33,08
Максимум	282	160	104	148	160	282	145
Минимум	14	14	14	34	37	24	16

 

Для всех обследованных построена интерполированная функция плотности распределения вероятностей величины показателей общего сывороточного интерферона (график 2), способности лейкоцитов периферической крови синтезировать интерферон а/b (график 3), интерферон g (график 4).

 

 

График 2.

 

 

График 3.

 

 

График 4.

 

Из табл. 1 и графиков видно, что показатели способности лейкоцитов периферической крови синтезировать интерферон а/b у обследованных снижены в 89,5% случаев.

График плотности распределения вероятностей для интерферона а/b находится в пределах от 80 ME/мл до 170 ME/мл У 60,5% больных. Причем при построении такого же графика для пациенток группы 2 (неоперированных) плотность распределения вероятностей сильно смещена в сторону больших значений показателя интерферона а/b.

Показатели способности лейкоцитов периферической крови синтезировать интерферон g у 81,6% обследованных оказались ниже нормы. У 6 пациенток были выявлены очень низкие показатели способности лейкоцитов периферической крови вырабатывать интерферон g, средняя величина данного показателя составила 21,86 ±4,16 ME/мл, максимальное значение - 28, минимальное - 14.

Все они входят в группу прооперированных в 1997-98 гг. Продолжительность существования миомы матки у них около 1 года, у всех имеется первичное или вторичное бесплодие, почти все до возникновения миомы матки принимали гормональные контрацептивы.

У 3 из 6 на операции были обнаружены кисты яичников, у 1 - поликистоз яичников и у 2 - хронический аднексит (в 100% случаев имелись изменения в области придатков в сочетании с миомой матки). У всех размер миоматозных узлов был более 5 см в диаметре. Гистологически в 5 случаях обнаружена лейомиома матки, в 1 случае миома сложного строения с полиморфизмом и тенденцией к инфильтрации, в 2 случаях серозные и в 1 случае - муцинозная киста. Сывороточный интерферон в среднем у этих больных был 14±4,32 ME/мл, интерферон а/b - 64±39,18 МЕ/ мл, активность натуральных киллеров 41 ±11 %.

Показатели функциональной активности натуральных киллерных клеток представлены в табл.2.

 

Таблица 2

	Всего	1 группа	1а группа	1б группа	1в группа	2 группа	3 группа
Количество обследованных	56	24	8	12	4	18	14
% активности натуральных киллеров N(46-50)	46,02	41,71	47,0	39,0	40,5	51,14	48,91
Стандартное отклонение	10,73	10,03	8,0	7,58	12,58	6,21	10,32
Максимум	64	59	55	51	59	60	64
Минимум	23	28	31	23	31	42	27

 

Из таблицы видно, что средние показатели функциональной активности натуральных киллер- ных клеток были ниже нормы из всех обследованных только у пациенток, подвергшихся хирургическому лечению с размерами ми- оматозных узлов более 5 см. в диаметре. Коэффициент корреляции между размерами миоматоз- ного узла и показателями функциональной активности натуральных киллерных клеток составил 0,35, что указывает на сильную положительную взаимосвязь этих параметров.

Плотность распределения вероятностей показателя функциональной активности натуральных киллерных клеток представлена на графике 5.

 

 

График 5.

 

У 15 пациенток процент цитотоксической активности натуральных киллеров был ниже 46% (1-я группа - 9, 2-я группа -3, 3-я группа - 3 человека). Сроки существования миомы 2,3 года, 7 больных имели миому матки с размерами миоматозных узлов от 5 до 10 см в диаметре и 5 - более 10 см в диаметре. У трех пациенток с пониженным содержанием натуральных киллеров из 3 группы отмечался рецидив миомы матки, после операции, выполненной до 1997 г. Бесплодие было у 7 человек из 15, у 11 имелись сопутствующие гинекологические заболевания (хронический аднексит - 4, кисты яичников - 4, железисто-кистозная гиперплазия эндометрия - 1, наружный генитальный эндометриоз - 1, кольпит - 1). У 6 имелись заболевания желудочно-кишечного тракта, у 1 - фиброаденоматоз молочных желез. 11 больным из 15 выполнена миомэктомия, 1 - надвлагалищная ампутация матки, операции на придатках в сочетании с основной операцией произведены у 8 человек. Сывороточный интерферон у этих больных (15 человек) составил 21,9+3,91 ME/мл, способность лейкоцитов периферической крови продуцировать интерферон а/b - 126+54,1 МЕ/ мл, интерферон g - 56,1+29,9 ME/мл, процент цитотоксической активности натуральных киллеров -35,7+5,84%.

При корреляционном анализе выявлена сильная положительная взаимосвязь между возрастом пациенток и способностью лейкоцитов периферической крови к продукции интерферон g (коэффициент корреляции 0,44).

А также между показателями способности лейкоцитов периферической крови продуцировать интерферон а/b и функциональной активностью натуральных киллерных клеток (коэффициент корреляции 0,32).

Таким образом, проведенное обследование 56 пациенток, имеющих или имевших миому матки показало, что у 71% женщин миома была выявлена между 28 и 38 годами (причем у 45,5% между 28 и 33 годами).

Почти половина обследованных до возникновения миомы матки принимали гормональные контрацептивы (марвелон, норколут, нон-овлон).

Наиболее частым сопутствующим гинекологическим заболеванием в группе обследованных явился хронический аднексит. Наиболее частым экстрагенитальным заболеванием была патология желудочно-кишечного тракта.

Результаты ультразвукового исследования обследованных больных были высоко информативны и полностью совпадали с данными, обнаруженными на операции в 80,6% случаев.

Способность лейкоцитов периферической крови синтезировать интерферон а/b была снижена у 89,5% женщин, интерферон g - у 81,6%. Причем у женщин с очень низкими показателями интерферона g (max 28, min 14) размеры миоматозных узлов были больше 5 см в диаметре, отмечался быстрый рост опухоли.

Процент цитотоксической активности натуральных киллеров был снижен у 27% женщин, причем все они имели либо быстрорастущую миому матки ( с размерами узлов более 5 см в диаметре), либо рецидив миомы матки после миомэктомии.

Установлены высокие положительные корреляционные зависимости между размерами миоматозного узла и показателями функциональной активности натуральных киллеров (коэффициент корреляции 0,35); между показателями способности лейкоцитов периферической крови продуцировать интерферон а/b и функциональной активностью натуральных киллеров (коэффициент корреляции 0,32); между возрастом пациенток и способностью лейкоцитов периферической крови продуцировать интерферон g (коэффициент корреляции 0,44).

Таким образом, о функциональной активности миоматозного узла в плане прогноза роста опухоли можно косвенно судить по:

1) способности лейкоцитов периферической крови синтезировать интерферон g;

2) проценту цитотоксической активности натуральных киллеров.

About the authors

N. Shevchukova

Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, Russian Academy of Medical Sciences

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, St. Petersburg

S. Selkov

Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, Russian Academy of Medical Sciences

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, St. Petersburg

N. Kramareva

Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, Russian Academy of Medical Sciences

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, St. Petersburg

T. Pigina

Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, Russian Academy of Medical Sciences

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, St. Petersburg

Ya. Shiriayeva

Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, Russian Academy of Medical Sciences

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, St. Petersburg

References

Supplementary files