Pharmacological another problems of medical genetic consulting during pregnanc

Full Text

Примерно в 7% случаев [2] поводом для обращения в медикогенетический кабинет акушерско-гинекологической клиники является выяснение возможности отрицательного воздействия (тератогенного) на плод того или иного препарата, который женщина применяла во время беременности или подвергалась рентгеновскому диагностическому обследованию и т. д. Причем чаще всего и применение препаратов, и проведение различных нерекомендованных во время беременности обследований проводились на первых неделях этого периода, когда женщина еще не знала о начавшейся беременности.

В инструкциях, прилагаемых к фармпрепаратам, нередко указывается, что их применение нерекомендовано при беременности, т. е. потенциально они могут представлять опасность для плода и здоровья будущего ребенка. Подобные рекомендации, как правило, основываются на прямых экспериментальных данных, полученных на животных, указывающих на тератогенное действие той или иной лекарственной формы. Либо, что значительно реже, заключения о тератогенности фармпрепарата выводятся на теоретических представлениях, основанных на фармакологических и биохимических характеристиках аналогичных или близкородственных данному препарату химических соединений [24].

В настоящее время в мировой фармакологической практике каждое лекарственное вещество тестируется на тератогенное действие. Без учета результатов этих исследований ни один из них не допускается для клинического применения. Вместе с тем известно, что применяемые схемы тератологического тестирования на лабораторных животных [4, 26] не являются абсолютно надежными. Это связано с видовыми различиями реакции организма животных и человека на тератогены, различиями в фармакодинамике, метаболизме, в продолжительности беременности, в особенностях внутриутробного развития и прочее. Более того, применяемые в клинике дозировки препаратов порой во много раз (в пересчете на массу тела) меньше таковых в тератологических экспериментах. Все эти обстоятельства и реалии повседневной жизни ставят перед врачами серьезные проблемы критической оценки и прогнозирования возможного повреждающего действия на плод тех или иных лекарств, применяемых для лечения беременных, в частности, при внутриутробных инфекциях и использования физических методов исследования, связанных с облучением и т.д.

В табл. 1 мы представили, как нам кажется, наиболее частые экзогенные факторы, которые могут оказать тератогенное действие на развитие плода.

 

Таблица 1. Распространенные экзогенные факторы, относящиеся к тератогенным для плода человека

I.        Химические вещества:

алкоголь, андрогенные гормоны, антиковульсанты (дифенин и др.), антиметаболиты (меркаптопурин, метотрексат и др.), аминогликозиды (амикацин, гентамицин, стрептомицин и др.), варфавин, витамина А избыток, диэтилстильбэстрол, мерказолил, наркотики, полибифенилы, противоопухолевые препараты (циклофосфамид и др.), тетрациклины, эритинат, эпилепсия

II.      Инфекции:

герпес, краснуха, парвовирус В-19, цитомегаловирус, сифилис, токсоплазмоз

III.   Заболевания беременной:

аутоиммунные заболевания, вирилизирующие опухоли, гипо- и гипертиреоз, сахарный диабет, фенилкетонурия

Цель этой работы — на основании собственного опыта и данных литературы рассмотреть особенности акушерско-гинекологического и медико-генетического консультирования беременных, подвергшихся различным воздействиям в том числе лекарственными препаратами. В статье мы обсуждаем случаи наиболее часто встречавшиеся в нашей практике.

Контингент беременных, озабоченных отрицательным действием на плод лекарственными веществами или проведением диагностических процедур, можно разделить на три группы [7]. Первая группа состоит из женщин, которые не планировали, но забеременели на фоне применения каких-либо фармакологических препаратов во 2-ю фазу цикла, не подозревая о наличии беременности. Чаще всего это было лечение по поводу острых респираторных вирусных инфекций, бесплодия и/или хронических заболеваний половых органов, эндометриоза, миомы и т. д. К этой же группе относятся и женщины, которым во второй фазе менструального цикла производились те или иные диагностические и лечебные процедуры (биопсия эндометрия, ультразвуковое сканирование, гистеросальпингография и прочее). Ко второй группе относятся женщины, которые знали о беременности, но вынуждены были принимать различные лекарства по поводу острых (чаще воспалительных) заболеваний из-за тяжести состояния. В третью группу попадают беременные с наследственными, системными и хроническими заболеваниями эндокринной (сахарный диабет, гипер- и гипотиреоз и т. д.), нервной системы (эпилепсия, гепатолентикулярная дегенерация и т. д.). Отмена препарата у этой группы беременных может ухудшить их состояние в связи с прогрессированием симптомов основного заболевания.

Нередко женщины обращаются с тревогой о будущем состоянии плода в связи с проведенными флюорографическим обследованием или гистеросальпингографии, которые выполнялись, когда пациентка не подозревала о наличии беременности. Средняя доза облучения в этих случаях не превышает 1 р. Еще в 1978 году А.П. Кирющенков [18] писал, что доза радиации в любой критический период развития зародыша не должна превышать 1 р. При этом автор дополняет: «С большой осторожностью следует относиться при беременности к таким диагностическим мероприятиям, как внутривенная пиэлография, цистография и ретгенологическое исследование желудочно-кишечного тракта, особенно нижнего отрезка кишечника». Через 10 лет Ариас [1] указал, что наиболее важно при консультации беременных, проходивших рентгеновское обследование, убедить их в его безопасности, так как доза радиации любого современного подобного метода в высшей степени незначительная. Вместе с тем мы глубоко убеждены, что при этом и сегодня к применению рентгеновских диагностических назначений беременным нужно прибегать в самых исключительнейших случаях.

В отличие от рентгеновских лучей применение ультразвукового исследования (УЗИ) при беременности не является опасным. В этом убеждают не только данные экспериментов, но более чем 20-летний мировой опыт работы по УЗИ плодов человека на любом сроке беременности. Уже родились и имеют детей миллионы женщин и мужчин, подвергшихся УЗИ во внутриутробном периоде развития. Никаких сколько-нибудь убедительных данных о повреждающем действии ультразвука на развивающийся зародыш человека пока не получено. В обзоре Б.И. Зыкина [15] опубликовано мнение ученых разных стран по этому вопросу. «По-видимому, каждый готов согласиться с тем, что в настоящее время не существует никаких доказательств неблагоприятных воздействий ультразвука» — утверждает Азим Курьяк. «До настоящего времени нет никаких наблюдений о каких-либо отрицательных эффектах доплеровских исследований у человека, причем как у плода, так и у матери» — вторит первому исследователю Карел Маршал (Швеция). Бранко Брежел (Хорватия): «В литературе я не встретил никаких доказательств того, что импульсный допплер, который на сегодня широко используется в медицине, производит неблагоприятные биологические эффекты». В то же время при использовании этого метода в акушерстве и гинекологии все авторы призывают придерживаться принципа ALARA («As Low As Reasonably Achievable», то есть — так мало, как благоразумно достижимо. В настоящее время согласно Приказу М3 РФ 2002 года № 427 всем беременным рекомендуется 3-кратное УЗИ на 10—14, 18—22 и 32—34 неделях беременности.

В первых двух группах беременных основное место занимают антибактериальные препараты и прежде всего антибиотики. Чаще их применяют со второго триместра беременности, после завершения плацентации и органогенеза. Однако иногда (при остром процессе) показано назначение антибиотиков в первом триместре. В этих случаях рекомендуются препараты пенициллинового ряда и цефалоспорины, которые не оказывают отрицательного действия на плод [30]. Проанализированы данные катамнеза 38151 женщин, которые во время беременности получали ампициллин, и 22 865, не получавших этот антибиотик. В первой группе детей с врожденными пороками наблюдалось в 6,9% случаев и во второй — 7,2%. Авторы [27] убедительно показали отсутствие тератогенного влиния ампициллина на плод. В связи с широким распространением генитальных инфекций, особенно хламидиоза, нередко применяются препараты тетрациклинового ряда: тетрациклин, метациклин, доксициклин. Препараты этой группы легко проникают через плацентарный барьер и в отдельных случаях могут оказывать тератогенное действие на плод [23]. Тетрациклины образуют комплексы с кальцием и откладываются в зачатках костей и зубов, нарушая в них синтез белка, изменяется функциональная способность печени. Концентрация тетрациклинов в пуповинной крови может быть 10—15% от уровня процентного содержания антибиотика в крови матери [13]. В то же время нельзя не принять во внимание следующее. При изучении состояния 64 детей в возрасте от 1 до 6 лет родившихся от матерей, леченных местно в период беременности тетрациклином в малых дозах, не было выявлено никаких врожденных дефектов [14]. Анализ здоровья детей (17 человек) в возрасте 3—4 лет, матери которых в первом триместре беременности получали курсы лечения метронидазолом (17 детей) по поводу воспалительных заболеваний мочеполовой системы, не выявил какой-либо патологии, указывающей на отрицательное действие этого лекарства. Ostensen М. и Ostensen Н. [33] сообщили о 45 беременных, страдавших ревматизмом и принимавших нестероидные антивоспалительные прерараты. Ни у одной из них не было отмечено у их детей каких-либо тератогенных последствий.

Антибактериальная терапия при урогенитальной инфекции у беременных проводится с учетом характера возбудителя, его чувствительности к препарату и т. д. При беременности противопоказаны препараты продленного действия и длительные курсы лечения. Курсы лечения обычно составляют 5—10 дней [21]. Врач должен постоянно помнить о максимальном сокращении периода болезни у беременной. В то же время необходимо иметь в виду, что тяжелая, продолжительная болезнь будущей матери, особенно совпадающая с критическим периодом развития плода, резко повышает вероятность неблагоприятного исхода беременности [20].

Согласно мнению академика Г.И. Лазюка, достоверные данные о тератогенном действии на эмбрион человека антибиотиков и антибактериальных средств, принимаемых в терапевтических дозах, отсутствуют [22].

Принято считать, что первые две недели беременности не опасны в плане формирования пороков: зародыш (эмбрион) либо погибает до или вскоре после имплантации, либо развивается нормально [31]. Опасность для плода человека на этих стадиях могут представлять противоопухолевые препараты (циклофосфан и др.), в том числе антибиотики (актиномицин и др.), применяемые для лечения больных с онкологическими заболеваниями [17].

В практике медико-генетического кабинета немало обращений беременных по поводу применения кортикостероидных препаратов, которые показаны больным с недостаточностью коры надпочечников, коллагенозами (системной красной волчанкой и т. п.), преднизолонзависимой бронхиальной астмой и прочее. Отмена лечения чревата заметным ухудшением состояния беременной, может приводить к «синдрому отмены». Имеются указания [3] на то, что кортикостероидные препараты в больших дозах вызывают у плода расщепление твердого неба, недостаточность коры надпочечников, гипогликемию, отставание умственного развития; внутриутробную гибель плода.

У плодов экспериментальных животных при введении кортикостероидных препаратов отмечались расщелина твердого неба, катаракта, аномалия надпочечников и конечностей [25]. Вместе с тем большой клинический опыт свидетельствует о том, что во время беременности применение этой группы препаратов не противопоказано [17, 19]. Их назначение зависит от показаний и эффективности и проводится под контролем содержания стероидов в крови и в моче. Безопасными для беременных являются следующие дозы кортикостероидов: от 50 до 100 мг кортизона ацетата, 5—20 мг преднизолона или эквивалентного количества равного по механизму другого препарата [25]. Широко применяется дексаметазон.

Большую тревогу о здоровье будущего ребенка испытывают беременные, страдающие эпилептической болезнью. Согласно мнению таких специалистов, как В.А. Карлов и П.В. Власов [16], беременность не противопоказана больным эпилепсией в случаях стойкой ремиссии заболевания и при субкомпенсации с редкими эпилептическими припадками. Противопоказанием к беременности является устойчивая к лечению эпилепсия с частыми припадками. Терапия проводится с использованием минимальных эффективных доз противосудорожного препарата и, по возможности, монотерапии. Препаратом выбора в этих случаях является финлепсин (синонимы: карбамазепин, тегретол). Применять последний в качестве психотропного и противосудорожного средства при беременности рекомендуют и другие исследователи [32].

Некоторые препараты из этой группы обладают явным тератогенным действием. Omtzigt [32] исследовал частоту spina bifida, осложненную спинно-мозговой грыжей, у 261 ребенка, матери которых длительное время получали противосудорожный препарат депакин (синонимы: вальпроевая кислота, конвулекс). В данной выборке названный порок составил 8,3%. При применении других противоэпилептических препаратов — 6,9%. Raymond и соавт. [35] отмечали, что у детей, матери которых больны эпилепсией и принимали препараты вальпроевой кислоты, пороки развития встречались в 2—3 раза чаще, чем у беременных, получавших другие противосудорожные средства. В литературе имеются указания [1] на то, что применение во время беременности дифенилгидантоина (синонимы: дилантин, дифенин, гидантоин) приводит к 2-5-кратному увеличению частоты врожденных пороков развития. Развивается так называемый гидантоиновый синдром, при котором наблюдается отставание психического развития, задержка роста, расщелина твердого неба и верхней губы, спинномозговые грыжи, гипоплазия ногтевых фаланг и ногтей пальцев; вдавление переносицы и скошенные вверх брови. Американское общество акушеров-гинекологов рекомендует, по возможности, воздерживаться во время беременности от использования препаратов фенобарбиталового ряда в виду их возможного тератогенного действия на плод [1].

Известно, что у женщин, длительное время получавших противосудорожные препараты, в 3— 4 раза снижается в крови содержание фолиевой кислоты [22], поэтому им непременно во время беременности рекомендуется применение этого витамина.

Наша многолетняя практика показывает, что фолиевая кислота является хорошим протектором от ряда патологических состояний у плода [20]. Ее рекомендуется принимать за 2—3 месяца до планирования семьи (зачатия) по 400 мкг/день и продолжать до 10 недель беременности. Это позволяет существенно снизить частоту аномалий, связанных с дефектами заращения нервной трубки (ДЗНТ): анэнцефалия, спинно-мозговые грыжы и т. д. и уменьшает вероятность хромосомных болезней у плода. Такая профилактика особенно показана для женщин, которые являются носителями мутации гена, ответственного за синтез метилентетрагидрофолатредуктазы [28]. Частота такой мутации у населения России находится в пределах 5—10%. Выявление женщин с мутантным вариантом этого гена еще в преконцепсионном периоде и назначение им профилактического приема больших доз фолиевой кислоты имеет важное значение для предупреждения врожденных пороков развития и хромосомных болезней у плода. По рекомендации Комитета США по Контролю за пищевыми продуктами и медикаментами (Food and Drug Administration — FDA) c 1995 г. в хлеб и некоторые другие мучные продукты добавляется фолиевая килота [29]. В результате в 2001 г. по сравнению с 1990 г. в стране уменьшилось на 19% рождение детей с ДЗНТ. Отмечено и уменьшение частоты болезни Дауна у плода [34].

Мы полагаем, что для повышения вероятности зачатия и рождения здорового ребенка в целях оптимизации антиоксидантных и энергетических процессов в клетках отцовского организма, включая герминтативные органы, будущему отцу рекомендуется принимать витамин Е ацетат по 100 мг/день, рибоксин по 0,4 г/день в сочетании с комплексом поливитаминов и минералов.

Каждая женщина, в том числе и страдающая тяжелым хроническим заболеванием, хочет стать мамой. Мы наблюдали больных со склеродермией и наследственной патологией — гепатолентикулярной дегенерацией (болезнь Вильсона—Коновалова), которые несмотря на предупреждения врачей о невозможности благоприятного течения беременности и родов, благополучно беременели и рожали здорового ребенка [8, 10]. Известно, что для таких больных препаратом выбора является пеницилламин [5, 6, 12]. Одним из его побочных действий может быть формирование у плода (новорожденного) псевдосиндрома Элерса—Данлоса, что происходит вследствие подавления синтеза коллагена. Но отмена препарата вызывает во многих случаях ухудшение состояния. Наш опыт [9, 12] показывает, что на фоне небольших доз пеницилламина (300-400 мг/день) поддерживалась стабильная картина основного заболевания, беременность протекала без особенностей. Дети от матерей с болезнью Вильсона- Коновалова уже достигли 25-летнего возраста и развиваются нормально. Вполне здоровым выглядит и 8-летний ребенок больной со склеродермией [10]. Таким образом, мы не наблюдали побочных действий пеницилламина.

Довольно редко, но в противоопухолевых препаратах нуждаются беременные, страдавшие или страдающие онкологическими заболеваниями, но категорически настроенные завершить беременность естественным путем. К сожалению, практически все препараты цитостатического действия являются тератогенами [22]. В частности, метотрексат — антиметаболит, действие которого связано с ингибированием активности фермента метилентетрагидрофолатредуктазы, превращающего фолиевую кислоту в ее активную форму — тетрагидрофолиевую кислоту. Последняя участвует в биосинтезе нуклеиновых кислот и ее дефицит способствует не только тератогенному, но и мутагенному эффекту [11]. У женщины, получавшей метотрексат даже до беременности, не исключено рождение ребенка с хромосомной патологией. При действии метотрексата в первом триместре беременности возможно формирование дефектов центральной нервной системы, кроветворного аппарата, костной и мочевыделительной системы. Имеются данные [11, 22] о тератогенном действии и других противоопухолевых препаратов.

Таким образом, применение метотрексата и других противоопухолевых препаратов в первые недели беременности следует рассматривать как веское основание для прерывания беременности. При настоятельном желании женщины сохранить беременность необходимо УЗИ в динамике, дополненное биохимическим анализом эмбриональных маркерных белков в сыворотке крови в целях выявления пороков развития у плода. Пренатальное кариотипирование плода оправдано только в случае применения женщиной или ее супругом противоопухолевых препаратов до зачатия. Если цитостатическое лечение проводилось уже во время беременности, кариотипирование плода не оправдано, так как не несет дополнительной информации о состоянии плода и о прогнозе исхода беременности.

Не вызывает сомнения, что если лечение заболевания матери представляет определенный риск для плода, то врач, прежде чем начать терапию, должен разъяснить пациентке все положительные и отрицательные стороны такого вмешательства [17].

Таким образом, анализ данных литературы и наш собственный опыт, основанный на многочисленных клинических наблюдениях, показывают, что проведение ряда диагностических процедур и применение во время беременности некоторых лекарственных препаратов далеко не всегда завершается рождением ребенка с аномалиями развития или другими проявлениями тератогенного действия. Правда, как указывалось выше, во всех подобных случаях трудно судить о возможных отдаленных последствиях такой «внутриутробной» терапии. Мы вполне осознаем известную ограниченность в применении к человеку данных тестирования тератогенной активности лекарств на лабораторных животных. Однако было бы по меньшей мере неразумно, учитывая печальный мировой опыт с талидомидом («талидомидная» трагедия 60-х годов прошлого столетия), приведшим к рождению десятков тысяч детей с тяжелыми врожденными пороками развития, игнорировать существующие ограничения по приему лекарств при беременности.

Реальная практика показала, что каждая женщина во время беременности принимает в среднем 4-5 лекарственные формы, в том числе и нередко нерекомендованных к употреблению в этот период. Естественно, что такие случаи нуждаются в самой тщательной и детальной проработке в отношении тактики ведения беременности, необходимости инвазивной пренатальной диагностики, исходов родов и долгосрочного прогнозирования.

Определенную помощь в принятии решения могут дать соответствующие справочные руководства [17, 36] по клинической и экспериментальной тератологи, суммирующие данные мировой литературы по тератогенной активности лекарственных препаратов в эксперименте и в клинической практике. Существуют и уже используются специальные компьютерные программы, облегчающие поиск такой информации. Однако ее оценка и адекватная интерпретация могут быть сделаны только врачами-генетиками специалистами по пренатальной диагностике в сотрудничестве с акушерами-гинекологами. Рекомендации по прерыванию беременности или, наоборот, возможности ее сохранения должны быть четко продуманы и взвешены с учетом того клинического опыта, который накоплен по данной проблеме. Подход к каждому такому случаю должен быть строго индивидуальным. Задача медико-генетического консультирования в условиях акушерско-гинекологической клиники сводится только к расчету эмпирического риска врожденной и наследственной патологии у плода. Решение о судьбе беременности принимает сама женщина, получившая максимально объективную информацию.

About the authors

V. G. Vakharlovsky

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Saint Petersburg

N. G. Kosheleva

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Saint Petersburg

Е. K. Aylamazyan

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Saint Petersburg

V. S. Baranov

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files