Clinical experience of «Divigel» application

Abstract

The research, carried out by the authors, has shown high clinical efficiency of transdermal estrogen drug «Divigel» in climacteric disturbances treatment.

Full Text

Эффективность заместительной гормональной терапии (ЗГТ) при климактерическом синдроме, а также для профилактики развития атеросклероза и остеопороза в настоящее время общепризнанна. Ежегодно расширяется список заболеваний, при которых не противопоказано назначение ЗГТ. Однако для реализации как профилактического, так и лечебного влияния, показано длительное назначение ЗГТ. В связи с этим виды гормональных препаратов постоянно совершенствуются. Как показывают эпидемиологические исследования, в европейских странах достаточно высок процент женщин, начинающих прием ЗГТ. Однако по мере улучшения общего состояния, число женщин, продолжающих использование ЗГТ после года лечения, значительно уменьшается. В последнее время часто используется термин “комплаентность”, продолжительность использования или приемлемость терапии.

Целью нашего исследования явилось уточнение эффективности и приемлемости гормонального эстрогенного препарата в виде геля (“Дивигель”) для лечения типичного климактерического синдрома у женщин в постменопаузе.

Материалы и методы исследования

В исследование включено 25 пациенток (13 женщин с хирургической и 12 - с естественной менопаузой больше года), в возрасте от 42 до 58 лет (в среднем: 51,5 ± 0,74 года).

У всех женщин имелись типичные симптомы климактерического синдрома и отсутствовали противопоказания для ЗГТ. У 7 из 25 пациенток (28%) ранее отмечалась непереносимость пероральной формы ЗГТ в виде изжоги, тошноты, рвоты и болей в правом подреберье.

Обследование включало: общий и гинекологический осмотр, измерение АД, транс вагинальное УЗИ малого таза с оценкой толщины эндометрия, маммографию до начала исследования, определение уровней гормонов (ЛГ, ФСГ и эстрадиола, а также оценку индекса Куппермана.

Для лечения использовался дивигель - эстрогенный препарат, производимый фирмой “Орион” (Финляндия). Он выпускается в пакетиках, содержащих 1,0 г или 0,5 г геля, в состав которого входит эстрадиола валерат в дозе 1,0 мг или 0,5 мг соответственно. Дивигель наносился ежедневно на кожу живота, бедер или ягодиц, равную по площади 1-2 ладоням пациентки. Мы использовали дивигель, содержащий 1,0 мг эстрадиола валерата в непрерывном режиме в течение 12 недель для женщин без матки. Женщинам с интактной маткой к гелю добавлялся медроксипрогестерона ацетат (МПА) по 10 мг/сут в течение последних 12 дней каждого месяца.

Результаты исследования

До лечения индекс Куппермана составил от 15 до 30 баллов (21,2±1,18 балла). Толщина эндометрия, по данным трансвагинального УЗИ, у женщин с интактной маткой составила от 2 до 5 мм (3,3±0,25 мм).

Уровни гормонов подтвердили наличие менопаузы и в среднем составили: ФСГ - 59,3 ± 6,08 МЕ/л (от 30,6 до 120 МЕ/л), / ЛГ - 41,0 ± 4,34 МЕ/л (от 20,4 до 84,6 МЕ/л) и эстрадиола - 60,9 ± 5,79 пмоль/л (от 18 до 120,6 пмоль/л), соответственно.

Через 3 месяца терапии отмечалось уменьшение выраженности симптомов климактерического синдрома - индекс Куппермана составил 2,5 ± 0,64 балла (от 0 до 10 баллов).

Менструальноподобная реакция на фоне непрерывного лечения дивигелем с циклическим приемом МПА отмечалась у всех пациенток с интактной маткой (n=12) после приема таблеток, содержащих МПА, в течение 12 дней. Продолжительность кровянистых выделений в среднем составила 4,9 ± 1,4 дня (от 2 до 7 дней), а объем их определялся женщинами как умеренный (n=10) или обильный (n=2). Причем обильной была лишь первая менструальноподобная реакция, а последующие две характеризовались женщинами как умеренные (п-1) и скудные (n=1). Толщина эндометрия составила 2,5 ± 0,15 мм (от 1 до 4 мм). Уровни гормонов составили в среднем: ФСГ - 18,5 ± 0,75 МЕ/л (от 7,2 до 20,4 МЕ/л), Л Г - 13,4 ± 1,72 МЕ/л (от 5,4 до 17,0 МЕ/л) и эстрадиола - 192,4 ± 24,0 пмоль/мл (от 150,0 до 420,0 пмоль/л) (см. таблицу).

Таблица. Показатели индекса Куппермана и концентрации ФСГ, ЛГ и эстрадиола на фоне терапии дивигелем

	До лечения	После лечения
Индекс Куппермана (баллы)	21,2 ± 1,18	2,5±3,2*
ФСГ МЕ/л	59,3 ± 6,08	18,5 ± 0,75**
ЛГ МЕ/л	41,0 ± 4,34	13,4 ± 1,72***
Эстрадиол пмоль/л	60,9 ± 5,79	192,4 ± 24,0****

*Р<0,05; **Р<0,05; ***Р<0,05; ****Р<0,05.

Таким образом, к 12-й неделе лечения препаратом дивигель отмечалось снижение уровней ФСГ, ЛГ и повышение уровня эстрадиола.

Побочные эффекты

Из общего числа пациенток, использовавших дивигель, различные побочные эффекты отмечены у 4 пациенток (16%). У одной пациентки в течение первой недели применения препарата появилась умеренно выраженная отечность лица и рук, которая исчезла через 7 дней на фоне приема антигистаминного препарата. У двоих пациенток в течение первых двух недель лечения дивигелем отмечался умеренный зуд кожи. Одна из них с успехом использовала антигистаминный препарат для купирования зуда, у другой - зуд исчез без лечения. Трое пациенток (12%) в течение первой недели лечения жаловались на нагрубание и боли в молочных железах, которые исчезли в последующем. Все перечисленные побочные эффекты расценивались женщинами как умеренные, и ни одна из них не прекратила лечения дивигелем.

Заключение

Результаты проведенного клинического исследования накожного гормонального препарата “Дивигель” показали, что дивигель является высокоэффективным средством для лечения климактерического синдрома у женщин в постменопаузе. Дивигель хорошо переносится пациентками и не имеет серьезных побочных эффектов.

На основании нашего многолетнего опыта использования различных типов ЗГТ мы пришли к заключению, что в повышении приемлемости и продолжительности использования новых препаратов ведущую роль играет отношение самого врача к ЗГТ. Первые 12 недель лечения являются решающими. Крайне важным является получение информированного согласия больной, которое содержит информацию врача о происхождении симптомов климактерического синдрома, способах и необходимости их коррекции, лечебном и профилактическом влиянии краткосрочной и долгосрочной терапии. Крайне важна информация о возможном появлении симптомов так называемого “синдрома начала терапии” - нагрубания молочных желез, тошноты, отечности и пр. Эти симптомы наблюдаются в основном в первые 12 недель лечения, а затем постепенно исчезают. Они не являются побочными эффектами ЗГТ, а отражают приспособление конкретной женщины, возможно впервые за несколько лет, к некоторому повышению уровня эстрогенов [2].

При использовании пероральных форм ЗГТ нередко возникают нежелательные побочные эффекты, обусловленные в основном повышенным уровнем белков печени и нефизиологическими концентрациями эстрона в крови [3]. Эти нежелательные эффекты можно нивелировать при использовании трансдермального пути введения ЗГТ за счет снижения флюктуирующих концентраций гормонов, возникающих при приеме пероральной ЗГТ, а также за счет предотвращения эффекта первичного прохождения через печень.

Главное преимущество трансдермальной формы гормонов -это предотвращение их метаболизма при первичном прохождении через

печень. Системная доступность трансдермальных форм эстрадиола около 90%. За счет отсутствия первичного метаболизма в печени трансдермальный эстрадиол не стимулирует рениновую систему и уменьшает, таким образом, риск гипертензии [4]. Кроме того, способность трансдермальной формы эстрадиола уменьшать плазменные уровни фибриногена и активность фактора VII, предотвращение повышения концентрации триглицеридов, указывает на то, что именно трансдермальный способ введения эстрогенов оказывает положительное влияние на факторы риска ишемической болезни сердца [5]. На терапевтическую эффективность трансдермальной формы эстрогенов влияет площадь поверхности, на которую наносится препарат. Степень всасываемости геля зависит от области его нанесения. Установлено, что область бедер более проницаема для геля с эстрадиолом, чем другие области, например, плечо [6].

Таким образом, трансдермальная форма применения препарата позволяет избежать возникновения побочных эффектов, связанных с раздражением желудочно-кишечного тракта и метаболизмом эстрогена в печени, что делает возможным его применение у больных с заболеваниями ЖКТ и печени.

Высокая эффективность препарата, низкое число побочных реакций и кратковременность их, максимальная информированность пациенток позволили повысить приемлемость препарата. По истечении 3 месяцев скрупулезного наблюдения 19 пациенток (76%) решили продолжить лечение.