Clinical experience of «Divigel» application

详细

The research, carried out by the authors, has shown high clinical efficiency of transdermal estrogen drug «Divigel» in climacteric disturbances treatment.

全文:

Эффективность заместительной гормональной терапии (ЗГТ) при климактерическом синдроме, а также для профилактики развития атеросклероза и остеопороза в настоящее время общепризнанна. Ежегодно расширяется список заболеваний, при которых не противопоказано назначение ЗГТ. Однако для реализации как профилактического, так и лечебного влияния, показано длительное назначение ЗГТ. В связи с этим виды гормональных препаратов постоянно совершенствуются. Как показывают эпидемиологические исследования, в европейских странах достаточно высок процент женщин, начинающих прием ЗГТ. Однако по мере улучшения общего состояния, число женщин, продолжающих использование ЗГТ после года лечения, значительно уменьшается. В последнее время часто используется термин “комплаентность”, продолжительность использования или приемлемость терапии.

Целью нашего исследования явилось уточнение эффективности и приемлемости гормонального эстрогенного препарата в виде геля (“Дивигель”) для лечения типичного климактерического синдрома у женщин в постменопаузе.

Материалы и методы исследования

В исследование включено 25 пациенток (13 женщин с хирургической и 12 - с естественной менопаузой больше года), в возрасте от 42 до 58 лет (в среднем: 51,5 ± 0,74 года).

У всех женщин имелись типичные симптомы климактерического синдрома и отсутствовали противопоказания для ЗГТ. У 7 из 25 пациенток (28%) ранее отмечалась непереносимость пероральной формы ЗГТ в виде изжоги, тошноты, рвоты и болей в правом подреберье.

Обследование включало: общий и гинекологический осмотр, измерение АД, транс вагинальное УЗИ малого таза с оценкой толщины эндометрия, маммографию до начала исследования, определение уровней гормонов (ЛГ, ФСГ и эстрадиола, а также оценку индекса Куппермана.

Для лечения использовался дивигель - эстрогенный препарат, производимый фирмой “Орион” (Финляндия). Он выпускается в пакетиках, содержащих 1,0 г или 0,5 г геля, в состав которого входит эстрадиола валерат в дозе 1,0 мг или 0,5 мг соответственно. Дивигель наносился ежедневно на кожу живота, бедер или ягодиц, равную по площади 1-2 ладоням пациентки. Мы использовали дивигель, содержащий 1,0 мг эстрадиола валерата в непрерывном режиме в течение 12 недель для женщин без матки. Женщинам с интактной маткой к гелю добавлялся медроксипрогестерона ацетат (МПА) по 10 мг/сут в течение последних 12 дней каждого месяца.

Результаты исследования

До лечения индекс Куппермана составил от 15 до 30 баллов (21,2±1,18 балла). Толщина эндометрия, по данным трансвагинального УЗИ, у женщин с интактной маткой составила от 2 до 5 мм (3,3±0,25 мм).

Уровни гормонов подтвердили наличие менопаузы и в среднем составили: ФСГ - 59,3 ± 6,08 МЕ/л (от 30,6 до 120 МЕ/л), / ЛГ - 41,0 ± 4,34 МЕ/л (от 20,4 до 84,6 МЕ/л) и эстрадиола - 60,9 ± 5,79 пмоль/л (от 18 до 120,6 пмоль/л), соответственно.

Через 3 месяца терапии отмечалось уменьшение выраженности симптомов климактерического синдрома - индекс Куппермана составил 2,5 ± 0,64 балла (от 0 до 10 баллов).

Менструальноподобная реакция на фоне непрерывного лечения дивигелем с циклическим приемом МПА отмечалась у всех пациенток с интактной маткой (n=12) после приема таблеток, содержащих МПА, в течение 12 дней. Продолжительность кровянистых выделений в среднем составила 4,9 ± 1,4 дня (от 2 до 7 дней), а объем их определялся женщинами как умеренный (n=10) или обильный (n=2). Причем обильной была лишь первая менструальноподобная реакция, а последующие две характеризовались женщинами как умеренные (п-1) и скудные (n=1). Толщина эндометрия составила 2,5 ± 0,15 мм (от 1 до 4 мм). Уровни гормонов составили в среднем: ФСГ - 18,5 ± 0,75 МЕ/л (от 7,2 до 20,4 МЕ/л), Л Г - 13,4 ± 1,72 МЕ/л (от 5,4 до 17,0 МЕ/л) и эстрадиола - 192,4 ± 24,0 пмоль/мл (от 150,0 до 420,0 пмоль/л) (см. таблицу).

Таблица. Показатели индекса Куппермана и концентрации ФСГ, ЛГ и эстрадиола на фоне терапии дивигелем

	До лечения	После лечения
Индекс Куппермана (баллы)	21,2 ± 1,18	2,5±3,2*
ФСГ МЕ/л	59,3 ± 6,08	18,5 ± 0,75**
ЛГ МЕ/л	41,0 ± 4,34	13,4 ± 1,72***
Эстрадиол пмоль/л	60,9 ± 5,79	192,4 ± 24,0****

*Р<0,05; **Р<0,05; ***Р<0,05; ****Р<0,05.

Таким образом, к 12-й неделе лечения препаратом дивигель отмечалось снижение уровней ФСГ, ЛГ и повышение уровня эстрадиола.

Побочные эффекты

Из общего числа пациенток, использовавших дивигель, различные побочные эффекты отмечены у 4 пациенток (16%). У одной пациентки в течение первой недели применения препарата появилась умеренно выраженная отечность лица и рук, которая исчезла через 7 дней на фоне приема антигистаминного препарата. У двоих пациенток в течение первых двух недель лечения дивигелем отмечался умеренный зуд кожи. Одна из них с успехом использовала антигистаминный препарат для купирования зуда, у другой - зуд исчез без лечения. Трое пациенток (12%) в течение первой недели лечения жаловались на нагрубание и боли в молочных железах, которые исчезли в последующем. Все перечисленные побочные эффекты расценивались женщинами как умеренные, и ни одна из них не прекратила лечения дивигелем.

Заключение

Результаты проведенного клинического исследования накожного гормонального препарата “Дивигель” показали, что дивигель является высокоэффективным средством для лечения климактерического синдрома у женщин в постменопаузе. Дивигель хорошо переносится пациентками и не имеет серьезных побочных эффектов.

На основании нашего многолетнего опыта использования различных типов ЗГТ мы пришли к заключению, что в повышении приемлемости и продолжительности использования новых препаратов ведущую роль играет отношение самого врача к ЗГТ. Первые 12 недель лечения являются решающими. Крайне важным является получение информированного согласия больной, которое содержит информацию врача о происхождении симптомов климактерического синдрома, способах и необходимости их коррекции, лечебном и профилактическом влиянии краткосрочной и долгосрочной терапии. Крайне важна информация о возможном появлении симптомов так называемого “синдрома начала терапии” - нагрубания молочных желез, тошноты, отечности и пр. Эти симптомы наблюдаются в основном в первые 12 недель лечения, а затем постепенно исчезают. Они не являются побочными эффектами ЗГТ, а отражают приспособление конкретной женщины, возможно впервые за несколько лет, к некоторому повышению уровня эстрогенов [2].

При использовании пероральных форм ЗГТ нередко возникают нежелательные побочные эффекты, обусловленные в основном повышенным уровнем белков печени и нефизиологическими концентрациями эстрона в крови [3]. Эти нежелательные эффекты можно нивелировать при использовании трансдермального пути введения ЗГТ за счет снижения флюктуирующих концентраций гормонов, возникающих при приеме пероральной ЗГТ, а также за счет предотвращения эффекта первичного прохождения через печень.

Главное преимущество трансдермальной формы гормонов -это предотвращение их метаболизма при первичном прохождении через

печень. Системная доступность трансдермальных форм эстрадиола около 90%. За счет отсутствия первичного метаболизма в печени трансдермальный эстрадиол не стимулирует рениновую систему и уменьшает, таким образом, риск гипертензии [4]. Кроме того, способность трансдермальной формы эстрадиола уменьшать плазменные уровни фибриногена и активность фактора VII, предотвращение повышения концентрации триглицеридов, указывает на то, что именно трансдермальный способ введения эстрогенов оказывает положительное влияние на факторы риска ишемической болезни сердца [5]. На терапевтическую эффективность трансдермальной формы эстрогенов влияет площадь поверхности, на которую наносится препарат. Степень всасываемости геля зависит от области его нанесения. Установлено, что область бедер более проницаема для геля с эстрадиолом, чем другие области, например, плечо [6].

Таким образом, трансдермальная форма применения препарата позволяет избежать возникновения побочных эффектов, связанных с раздражением желудочно-кишечного тракта и метаболизмом эстрогена в печени, что делает возможным его применение у больных с заболеваниями ЖКТ и печени.

Высокая эффективность препарата, низкое число побочных реакций и кратковременность их, максимальная информированность пациенток позволили повысить приемлемость препарата. По истечении 3 месяцев скрупулезного наблюдения 19 пациенток (76%) решили продолжить лечение.