Cytogenetical aspects of miscarriages and reproductive failures at assisted fertilization technologies

Full Text

Спонтанное прерывание беременности является одним из основных механизмов естественного отбора у человека и препятствует появлению на свет больных детей. Как известно, приблизительно 10—15% всех клинически распознаваемых беременностей спонтанно прерывается на сроке до 16 недель, при этом значительная часть эмбрионов имеет генетическую патологию.

Наиболее значимыми причинами ранних эмбриональных потерь являются хромосомный дисбаланс [48] и генные мутации [1, 31]. В настоящем обзоре мы остановимся только на цитогенетических нарушениях, как на наиболее частой причине самопроизвольных выкидышей на разных стадиях эмбрионального развития.

Хромосомные аномалии плода как причина спонтанного прерывания беременности

Впервые связь спонтанных абортов с хромосомными аномалиями была показана в начале 60-х годов двадцатого века [11, 12]. В течение последующих десятилетий интерес к этой проблеме не ослабевает и генетические аномалии, как причина невынашивания беременности, продолжают оставаться объектом пристального внимания исследователей [7, 9, 32, 35, 45, 51, 53, 59].

В последние годы зарубежные исследователи пришли к выводу, что кариотипирование всех спонтанных абортов является необходимым этапом обследования при спонтанном прерывании беременности, и кариотип плода может являться одним из важнейших факторов оценки риска у женщин с невынашиванием [44, 53].

Известно, что около 50% выкидышей, произошедших в I триместре беременности, имеет различные хромосомные аномалии [14, 21]. Одним из механизмов, приводящих к прерыванию беременности плодом, несущим хромосомные аномалии, является нарушение развития хориона и плаценты [42]. Как показали совместные цитогенетические и патогистологические исследования, тяжесть нарушений эмбрионального развития связана с наличием хромосомных аномалий [3].

Частота встречаемости аномальных кариотипов при невынашивании коррелирует со сроком прерывания беременности и с возрастом матери. Чем раньше прерывается беременность, тем больший процент абортусов несет хромосомные перестройки. Так, при спонтанном прерывании беременности на сроках до 7—8 недель, особенно при сроке 4-5 недель, частота хромосомных аномалий достигает 80% [2], в то время как после 16 недель беременности этот показатель не превышает 17% [16]. Корреляции частоты встречаемости хромосомных аберраций со сроком беременности выявлены и при исследовании кариотипов от индуцированных абортов [23].

Наиболее важным фактором возрастания частоты хромосомных аберраций является увеличение возраста матери. У женщин старшего репродуктивного возраста частота хромосомных ано-

малий, как причина спонтанного прерывания беременности на сроках до 20 недель, превышает 80% [16, 44]. Основной причиной этого является увеличение частоты трисомий вследствие нерасхождений в мейозе [22, 28]. Все остальные типы хромосомных аномалий (включая трисомию по 16 хромосоме), выявляемые при спонтанных абортах, встречаются с одинаковой частотой во всех возрастных группах. Следует отметить, что эффект резекции части яичника аналогичен эффекту старения и также приводит к увеличению числа трисомных зачатий [19].

В связи со столь высокой частотой хромосомных аномалий при ранних выкидышах встает вопрос о прогнозировании исходов последующих беременностей и риске рождения детей с хромосомной патологией. Многочисленные исследования показали, что структура хромосомной патологии при репродуктивных потерях в основном стабильна и повторяется в работах различных исследователей (Таблица). Следует отметить, что спектр хромосомных аномалий, приводящих к невынашиванию беременности, существенно отличается от такового у новорожденных. Как видно из таблицы, различные трисомии составляют большую часть хромосомных аномалий при невынашивании. Наиболее частой генетической причиной невынашивания является трисомия по хромосоме 16 у эмбриона. Данная патология несовместима с жизнью и никогда не описана у новорожденных; также редки у новорожденных вторые по встречаемости при невынашивании трисомии по 15 и 22 хромосомам [14]. Напротив, трисомия по хромосоме 21, наиболее часто встречающаяся хромосомная аномалия у новорожденных, при спонтанных выкидышах составляет не более 10% от общего числа хромосомной патологии [17]. Описаны также случаи двойных и тройных трисомий [44].

Около 10% хромосомных аномалий при спонтанных абортах составляют три- и тетраплоидии [60]. Эти аномалии практически не встречаются у новорожденных: описаны лишь единичные случаи, при этом дети были либо мертворожденными, либо погибали в течение первых суток после родов [4].

Интересно отметить, что существенную долю хромосомных аномалий, приводящих к спонтанным абортам, составляют моносомии по Х-хромосоме, хотя эта аномалия не вызывает тяжелой соматической патологии и новорожденные с кариотипом 45,X имеют нормальную жизнеспособность.

Около 5% хромосомных аномалий при репродуктивных потерях составляют структурные перестройки. Этот тип хромосомных аномалий наиболее редко встречается при исследовании спонтанных абортов, однако его значение нельзя недооценивать ибо, как правило, такие аномалии не случайны, имеют родительское происхождение и являются основной наследственной цитогенетической причиной привычного невынашивания [52].

Знание кариотипа плода позволяет оценить риск повторения случаев невынашивания при последующих беременностях, а также риск рождения ребенка с хромосомной аномалией. Прогноз для последующих беременностей зависит от наличия и типа выявленных нарушений и различен для числовых или структурных аномалий.

Как это не парадоксально, нормальный кариотип плода является одним из факторов риска повтора невынашивания при следующих беременностях [53]. Выявление числовых аномалий кариотипа при ранних выкидышах, напротив, можно расценивать как относительно благоприятный прогностический признак. Анеуплоидии и полиплоидии при спонтанном прерывании беременности на ранних сроках, как правило, являются результатом случайного события и не рассматриваются как фактор риска для последующих беременностей [56]. Частота встречаемости числовых аномалий в спорадических случаях выкидышей на ранних сроках достоверно выше, чем при привычном невынашивании [39]. Некоторые исследователи даже исключают семьи, имеющие выкидыши, связанные с анеуплоидией, из групп, анализируемых в связи с привычным невынашиванием [50]. Считается, что риск повторного прерывания беременности после аборта, связанного с наличием трисомии у плода, определяется лишь возрастанием числа трисомных зачатий при увеличении возраста женщины [22, 44, 50, 51] и не отличается от популяционного риска в данной возрастной группе.

 

Таблица. Структура хромосомной патологии при спонтанных абортах в I триместре беременности

Автор, дата публикации	Трисомии (%)		Полиплоидии (%)	45,X (%)	Структурные аномалии (%)
	Всего	В том числе трисомия 16
Головачев Г. Д. , 1983	50	—	25	20	5
Tharapel А. Т. et al. , 1985	50	—	16	20	4
Huisjes Н. J. , Lind T. , 1990	51,6	—	20,4	19,7	4,1
Eiben В. et al. , 1990	62,1	21,8	4,3	10,5	4,7
Be C. et al. , 1997	61,6	18,8	20,4	10,6
Awartani K. A. et al. , 2001	66	—	19	8,5	2
Stephenson M. D. et al. , 2002	66,9	—	19,5	9	4

 

Наличие у эмбриона несбалансированных структурных перестроек, напротив, является неблагоприятным прогностическим признаком. Такие структурные аномалии могут свидетельствовать о наследственных причинах невынашивания, и их выявление служит показанием для направления родителей на цитогенетическое обследование. При отсутствии данных о кариотипе выкидыша таким показанием является наличие двух и более случаев спонтанного прерывания беременности на ранних сроках [54].

Сбалансированные хромосомные перестройки у родителей как причина привычного невынашивания

Наличие сбалансированных хромосомных перестроек у одного из родителей является основной цитогенетической причиной привычного невынашивания [55]. Частота носительства хромосомных аномалий в семьях с невынашиванием более чем в 10 раз превышает популяционный уровень и по данным различных исследователей варьирует в диапазоне от 3,5 до 11,5% [24, 31, 50, 52]. При учете пар, имевших помимо спонтанных абортов случаи повторного рождения детей с хромосомной патологией, частота носительства достигала даже 16,4% [4].

Среди структурных аномалий, выявляемых в семьях с привычным невынашиванием, основная доля приходится на сбалансированные транслокации. Описаны многочисленные случаи привычного невынашивания в семьях с носительством транслокаций как по аутосомам [27, 48], так и по половым хромосомам [43, 46].

Определение типа хромосомного нарушения у родителей имеет первостепенное значение, поскольку помогает правильно оценить риск и разработать тактику ведения последующих беременностей. Имеет большое значение, кто из родителей является носителем структурной перестройки, поскольку эмпирический риск для потомства при наличии перестройки у матери выше, чем риск при отцовском носительстве [54]. При некоторых сбалансированных транслокациях риск повторного спонтанного аборта или рождения ребенка с хромосомной патологией настолько велик, что методом выбора при лечении невынашивания в таких случаях является экстракорпоральное оплодотворение после проведения преимплантационной диагностики [15, 38, 46].

Своевременное выявление структурных перестроек у родителей необходимо еще и потому, что такие виды хромосомных нарушений, как гомологичные робертсоновские транслокации (транслокации типа центрического слияния), исключают даже возможность рождения здорового ребенка. Такие перестройки приводят либо к абсолютному невынашиванию беременности, либо к чередованию выкидышей и рождений детей с хромосомными заболеваниями [2]. Единственным решением проблемы в таких семьях будет являться экстракорпоральное оплодотворение с использованием донорских половых клеток. Следует отметить, что при гомологичных робертсоновских транслокациях риск для потомства не зависит от того, кто из родителей является носителем.

Другим распространенным типом хромосомных аномалий в семьях с привычным невынашиванием являются инверсии [50, 54]. Основным механизмом формирования несбалансированных гамет при инверсиях является неравный кроссинговер, приводящий к возникновению несбалансированных структурных нарушений хромосом у плода. В ряде случаев наблюдается увеличение числа анеуплоидий при гаметогенезе [6]. Наличие инверсии у одного из родителей хотя и является фактором риска повторного возникновения аномалий кариотипа у плода, в большинстве случаев не исключает возможности благоприятного исхода последующих беременностей.

Значение структурных перестроек хромосом стало еще более заметно в последние годы, в связи с внедрением в практику современных молекулярно-цитогенетических методов, позволяющих выявить даже мелкие структурные перестройки, не определяемые при рутинном обследовании [13, 34]. В ряде случаев использование этих методов помогает выявить причину идиопатического невынашивания [10].

Примерно в 10% случаев привычного невынашивания у одного из родителей выявляется малопроцентный мозаицизм [29]. Случаи повторного рождения детей или привычных выкидышей с хромосомными аномалиями при отсутствии хромосомных нарушений у родителей принято объяснять гонадным мозаицизмом, то есть присутствием аномальных клонов только в ткани гонад [50].

Хромосомные аномалии как причина неудач при вспомогательных репродуктивных технологиях

Хромосомные нарушения могут быть задействованы в патогенезе имплантационных потерь и случаев невынашивания при экстракорпоральном оплодотворении [41, 46]. Сбалансированные транслокации у родителей, аналогичные выявляемым при привычных выкидышах, часто являются причиной неудач при вспомогательных репродуктивных технологиях. После проведения преимплантационной диагностики, исключающей использование эмбрионов, несущих хромосомные аномалии, Результаты экстракорпорального оплодотворения значительно улучшаются [38].

Популяционно-цитогенетический анализ пар, прибегающих к экстракорпоральному оплодотворению, показал, что частота носительства хромосомных аномалий в этой группе в несколько раз выше популяционной и сходна с таковой в группе с привычным невынашиванием [47, 51]. Носительство сбалансированных хромосомных перестроек одним из родителей увеличивает риск неудачных процедур при экстракорпоральном оплодотворении. В связи с этим генетическая оценка должна рассматриваться как часть обследования пациентов, нуждающихся в применении вспомогательных репродуктивных технологий. Своевременное выявление хромосомных аномалий у лиц, планирующих экстракорпоральное оплодотворение, и анализ прогноза для потомства в таких случаях позволяет подобрать оптимальный метод решения проблемы бесплодия и сократить число репродуктивных потерь.

Выявление носительства хромосомных перестроек или невынашивание в анамнезе является показанием к преимплантационной диагностике при экстракорпоральном оплодотворении [15, 58]. Выявление хромосомных аномалий при преимплантационой диагностике позволяет многократно снизить имплантационные потери и случаи невынашивания беременности после ЭКО [36].

Особенно велик риск различных хромосомных нарушений у мужчин, нуждающихся в интрацитоплазматической инъекции спермы (ICSI). Несмотря на то, что с момента внедрения этого метода в 1992 году достигнуты значительные Результаты в лечении мужского бесплодия, остаются некоторые сомнения в его безопасности. Причиной этих сомнений служит тот факт, что нарушения сперматогенеза у мужчин часто являются результатом хромосомных аномалий, что увеличивает риск повторения патологии или возникновения новых аномалий у потомства [20, 33]. Различные числовые и структурные нарушения хромосом встречаются у лиц, которым показано ICSI, в несколько раз чаще, чем в популяции [25]. Особенно велик риск возникновения хромосомных аномалий у лиц, нуждающихся в использовании тестикулярной экстракции спермы [48].

У части пациентов, подвергающихся процедуре ICSI, наблюдаются различные хромосомные нарушения при гаметогенезе [18, 26]. Это может приводить к имплантационным потерям, спонтанному прерыванию беременности или рождению детей с хромосомными заболеваниями [5]. Хотя нет однозначного мнения по поводу исходов беременностей после ICSI [30, 39], знание о наличии хромосомных аномалий у мужчины необходимо, чтобы свести возможный риск к минимуму.

Важная роль, которую играют хромосомные аномалии в патогенезе спонтанных абортов и имплантационных потерь при вспомогательных репродуктивных технологиях, ставит акушеров-гинекологов перед необходимостью более широкого применения цитогенетического анализа при обследовании пар с привычным невынашиванием.

About the authors

Victor G. Abashin

Military-medical Academy

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com

Department of Obstetrics and Gynecology named after A.Y. Krassovsky, Doctor of Medical Sciences, Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Т. V. Charchenko

Military-medical Academy

Email: info@eco-vector.com

Department of Obstetrics and Gynecology named after A. Ya. Krassovsky

Russian Federation, Saint Petersburg

А. B. Ilyin

Military-medical Academy

Email: info@eco-vector.com

Department of Obstetrics and Gynecology named after A. Ya. Krassovsky

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files