The peculiarities of osteal system maturation in patients w ith primary estrogenic deficit

Full Text

Достоверно известно, что де­фицит половых стероидов, преж­де всего эстрогенов, приводит к прогрессирующему уменьшению плотности костной ткани вплоть до развития остеопороза у жен­щин любого возраста. Известно также, что у больных с врожден­ной неполноценностью яичников замедленное ремоделирование ко­сти препятствует накоплению конечной, пиковой, плотности кос­тной ткани и обусловливает за­держку созревания костной сис­темы. Подобные больные относят­ся к группе высокого риска разви­тия таких последствий первично­го остеопороза как переломы ко­нечностей и позвоночника.

Среди патологических состоя­ний репродуктивной системы жен­щины, сопровождающихся врожден­ным дефицитом эстрогенов, мож­но отметить гипогонадотропный гипогонадизм и дисгенезию гонад. Первому состоянию посвящено достаточное количество научных публикаций, что объясняется бо­лее частыми обращениями подоб­ных больных к специалистам по поводу эндокринного бесплодия. Больные с дисгенезией гонад дли­тельное время считались абсо­лютно бесплодными, так что ле­чебные мероприятия у них своди­лись лишь к обеспечению появле­ния вторичных половых признаков, а также к увеличению роста у пациенток с синдромом Тернера.

В связи с созданием препара­тов, содержащих идентичные на­туральным эстрогены, появилась возможность пролонгированного использования заместительной гормональной терапии, в том чис­ле у больных с дисгенезией гонад. Однако до настоящего времени среди специалистов не сложилось единого мнения о возрасте нача­ла, виде заместительной гормо­нальной терапии и длительности ее применения. Многие специалис­ты до конца не убеждены в пре­имуществе использования препа­ратов с натуральными эстрогена­ми по сравнению с синтетическим их аналогом этинилэстрадиолом. Одной из малоизученных сторон ЗГТ остается сравнительная оцен­ка влияния натуральных и синте­тических эстрогенов на процессы формирования костной системы у больных с первичным эстрогенным дефицитом в возрастном аспек­те.

С целью разрешения вышеука­занных проблем нами обследова­ны 142 пациентки с различными формами дисгенезии гонад.

Для оценки возрастной дина­мики минеральной плотности ко­стной ткани была использована рентгеновская остеоденситомет­рия, а для оценки степени биоло­гической зрелости костной систе­мы определение показателей так называемого костного возраста.

Больные, получившие этинилэстрадиол, использовали его либо в виде препарата Микрофоллин-форте (50 мкг ЕЕ) в последователь­ности с норколутом или туриналом, либо в составе комбинирован­ных оральных контрацептивов (КОК) 2-3 поколения. Натураль­ные эстрогены были применены в составе препаратов компании «Орион корпорейшн ОРИОН ФАРМА» (Финляндия) Дивина, Дивитрен, содержащих эстрадио­ла валерат, или Дивигель, содер­жащего микронизированную фор­му 17-Д-эстрадиола. В последнее время предпочтение было отдано Дивигелю благодаря удобству его использования в виде трансдер­мального геля, хорошей переноси­мости препарата и незначительному количеству побочных реак­ций. Следует отметить, что все больные наряду с эстрогенами по­лучали тироксин и комплекс ви­таминных препаратов с минера­лами. Минимальная продолжи­тельность лечения составила 12 месяцев.

 

Таблица 1. Распределение больных с дисгенезией гонад различных возрастных групп с учетом соответствия костного возраста календарному до и на фоне ЗГТ

Величина отставания костного возраста от календарного	Количество больных до ЗГТ (в %)	Количество больных на фоне ЗГТ(в %)	Достоверность различий
Возраст от 12 до 15лет (п=21)
Отставание отсутствует	-	-	-
Отставание 1 год	19,0%	19,0%	Р> 0,05
1,5 года	19,0%	23,8%	Р> 0,05
2 года	23,8%	28,6%	Р> 0,05
2,5 года	28,6%	23,8%	Р> 0,05
3 и более лет	9,6%	4,8%	Р< 0,05
Возраст от 16 до 18лет (п=38)
Отставание отсутствует	15,8%	18,4%	Р> 0,05
Отставание 1 год	13,2%	13,2%	Р> 0,05
1,5 года	15,8%	18,4%	Р> 0,05
2 года	18,4%	23,6%	Р> 0,05
2,5 года	23,6%	21,1%	Р> 0,05
3 и более лет	13,2%	5,3%	Р<0,05
Возраст старше 18 лет (п=46)
Отставание отсутствует	26,1%	47,8%	Р< 0,05
Отставание 1 год	13,0%	17,4%	Р> 0,05
1,5 года	19,6%	13,0%	Р> 0,05
2 года	13,0%	8,7%	Р> 0,05
2,5 года	17,4%	10,9%	Р> 0,05
3 и более лет	10,9%	2,2%	Р<0,05

 

В нашем исследовании оказа­лось возможным оценить динами­ку костного возраста до и спус­тя минимум 1,5-2 года после на­чала заместительной гормональ­ной терапии у 105, а динамику ре­зультатов денситометрии у 48 из 142 больных.

В соответствии с международ­ной классификацией по возраст­ной периодизации жизни женщины все больные были распределены на 3 подгруппы: 12-15-летних, 16-18 летних девушек и пациенток стар­ше 18 лет.

При анализе костного возрас­та оказалось, что во всех возрас­тных подгруппах не было отмече­но значимых отличий темпов со­зревания костной системы до и на фоне заместительной гормо­нальной терапии (табл. 1).

Лишь у больных старше 18 лет, получавших ЗГТ не менее 2 лет, практически в 2 раза выросло чис­ло больных с закрытыми зонами роста (с 17,4% до 30,4%) и в 3-4 раза уменьшилось число больных с отставанием костного возрас­та на 3 и более лет (с 15,2% до 4,3%).

Сопоставление результатов применения препаратов, содержа­щих синтетические и натуральные эстрогены, позволило выявить, что у больных 12-18-летнего возраста статистически значимая разница темпов созревания костной сис­темы отсутствует. Вместе с тем, у больных старше 18 лет для обеспечения физиологической динами­ки костного возраста более эф­фективными оказались препараты, в состав которых включены на­туральные эстрогены (табл. 2).

Полученные данные особенно важны для обоснования необходи­мости более раннего, чем это было принято до сих пор, устранения эстрогенного дефицита у больных с дисгенезией гонад.

Значимость своевременной кор­рекции гормонального профиля больных с дисгенезией гонад под­твердилась результатами опреде­ления минеральной плотности ко­стной ткани у 48 пациенток. Сре­ди обследуемых оказалось 24 де­вушки с «типичной» формой дис­генезии гонад, 12 с «чистой», 12 с «асимметричной» формой. Возраст обследуемых колебался от 12 до 29 лет.

Для исследования были отобра­ны больные, либо никогда не полу­чавшие ЗГТ в виде эстрогенгестагенных препаратов, либо полу­чавшие ее короткое время (не бо­лее 6 месяцев), что не могло суще­ственно повлиять на изменение костного метаболизма.

Из 48 обследуемых у 42 паци­енток (87,5%) показатели мине­ральной плотности костной тка­ни (МПКТ) были ниже возраст­ных нормативов. Причем у 32 де­вушек (76,2%) была выявлена ос­теопения и у 10 (23,8%) остео­пороз. Только у 6 девушек (12,5%) минеральная плотность костной ткани соответствовала возраст­ной норме.

Полученные данные убедитель­но говорят о том, что дефицит половых гормонов у больных с дис­генезией гонад прямо или косвен­но влияет на параметры МПКТ.

В таблице 3 представлены сводные данные о состоянии кос­тной ткани у больных с различ­ными формами дисгенезии гонад. Как видно из представленных дан­ных, среди больных со всеми фор­мами дисгенезии гонад случаи сни­жения минерализации костей вплоть до остеопороза встреча­ются значительно чаще, чем у их здоровых сверстниц. У больных с «типичной» и «чистой» формами частота изменения МПКТ прак­тически одинакова. Напротив, в отличие от других форм, почти у половины больных с «асимметрич­ной» формой дисгенезии гонад по­казатели МПКТ соответствуют возрастным нормам.

Данную особенность можно объяснить стимулирующим влия­нием тестостерона на остеогенез у больных с «асимметричной» формой, в кариотипе которых име­ется Y-хромосома. Резкое отли­чие случаев снижения МПКТ у больных с «чистой» формой от больных с «асимметричной» в на­шем исследовании можно объяс­нить тем, что ни у одной из об­следованных нами больных в ка­риотипе не было Y-хромосомы.

 

Таблица 2. Распределение больных с различными формами дисгенезии гонад с учетом минеральной плотности костной ткани

Форма дисгенезии гонад	МПКТ соответ­ствует возрас­тной норме (%)	Остеопения (%)	Остеопороз (%)
«Типичная» форма, п=24	16,6%	41,7%	41,7%
« Чистая» форма, п=12	16,6%	33,4%	50,0%
«Асимметричная» форма, п=12	50%	33,4%	16,6%
Достоверность различий	Р1-Р2>0,05 Р1-РЗ<0,05 Р2-РЗ<0,05	Р1-Р2>0,05 Р1-РЗ>0,05 Р2-РЗ>0,05	Р1-Р2>0,05 Р1-РЗ<0,05 Р2-РЗ<0,05

 

Определение средних значений концентрации эстрадиола в кро­ви обследуемых показало, что в подгруппах с нормальными значе­ниями МПКТ, с остеопенией, а также с остеопорозом эти значе­ния статистически не отлича­лись. При различных вариантах изменения МПКТ не отличались между собой и уровни тестосте­рона (табл. 4). Полученные дан­ные свидетельствуют о том, что степень выраженности дистрофи­ческих процессов костной систе­мы у девушек с дисгенезией гонад зависит в большей степени не от эстрогенной недостаточности и стимулирующего влияния на осте­огенез тестостерона при наличии Y-хромосомы, а от длительности периода, во время которого ока­зывалось влияние гипоэстрогении на костную систему.

При сравнении возраста обсле­дуемых больных было выявлено, что среднее значение возраста в группе с показателями МПКТ, со­ответствующими возрастным нормам, составило 14,6+1,7 года. Средний возраст у больных с ос­теопенией составил 17,9±2,1 года, у больных с остеопорозом 19,2±1,1 года.

С целью выявления возрастных особенностей формирования пато­логии МПКТ с различной степе­нью нарушения костного метабо­лизма от нормативных парамет­ров до остеопороза больные были распределены по 2-м возрастным подгруппам: моложе 18 лет и 18 лет и старше.

Среди больных моложе 18 лет оказалось 13 девушек со снижен­ной плотностью костной ткани (12 с остеопенией и 1 с остео­порозом). Лишь 4 больные имели МПКТ, соответствующую возра­стной норме. В подгруппе больных старше 18 лет остеопения была выявлена у 20 и остеопороз у 9 из 31 пациенток.

Из приведенных данных отчет­ливо видно, что изменение МПКТ у больных с дисгенезией гонад в значительной мере зависит от возрастного фактора. Чем стар­ше больная, тем вероятнее риск развития остеопороза на фоне эстрогенного дефицита.

При анализе результатов ден­ситометрии обратило на себя вни­мание отсутствие существенных отличий в показателях минераль­ной плотности костной ткани у больных, получавших натуральные и синтетические эстрогены в со­ставе ЗГТ. Вместе с тем оказа­лось, что две из 4-х пациенток, имевших нормальную МПКТ, на­чали лечение с приема Дивитрена, который принимали 2 года, одна с Марвелона (30 мкг ЕЕ/150 мкг ДЗГ), принимаемого в течение 5 лет, и одна с двухлетнего курса Микрофоллинафорте. Из 10 боль­ных с остеопенией все женщины длительно (2-9 лет) принимали комбинированные оральные кон­трацептивы 2-го поколения или Микрофоллинфорте. В группе из 10 больных с остеопорозом 7 па­циенток в течение 2-5 лет при­нимали Микрофоллинфорте и лишь 3 больные 6-12 месяцев при­нимали Дивину.

Приведенные данные свидетель­ствуют о необходимости комплек­сного анализа состояния костной системы у больных с дисгенезией гонад, позволяющего выбрать наи­более оптимальный возраст нача­ла гормонального воздействия. Если бы отсутствие гонад было диагностировано у всех больных в 9-11 лет, то, на наш взгляд, была бы возможность своевременной коррекции как полового созрева­ния, так и полноценного физичес­кого развития с достижением наи­более оптимальных возрастных стандартов роста.

Создается впечатление, что при синдроме Шерешевского Тернера лечение можно начинать с 11-12 лет в целях стимуляции роста скелета в длину и обеспе­чения наиболее приближенного к физиологическому процессу накоп­ления плотности массы костной ткани. Для этих целей мы счита­ем целесообразным трансдермаль­ное применение натуральных эст­рогенов (Дивигель) с учетом ин­декса массы тела и степени осте­опороза.

Опасения о преждевременном закрытии зон роста на фоне при­ема натуральных эстрогенов, на наш взгляд, не совсем обоснованы.

У девушек с «чистой» и «сме­шанной» формами ДГ возраст, при котором целесообразно начинать прием ЗГТ, должен определятся с учетом длины тела. У высокорос­лых девушек оптимально более раннее начало (в 9-10-летнем ка­лендарном возрасте) приема эст­рогенных препаратов. При этом требуется индивидуальный подбор препарата с учетом уровня эст­радиола в плазме крови, динамики роста и темпов закрытия зон ро­ста.

 

Таблица 3. Особенности костного метаболизма у больных с дисгенезией гонад в зависимости от содержания эстрадиола и тестостерона в плазме крови

Характеристика костного метаболизма	Концентрация эстрадиола в плазме крови (пмоль/л)	Концентрация тестостеро­на в плазме крови (нмолъ/л)
Норма (п=8)	49,6 (28,0-69,1)	1,9 (0,9-2,4)
Остеопения (п=20)	42,1 (23,3-65,6)	1,4 (1,1-1,7)
Остеопороз (п=20)	38,9 (22,5-53,4)	2,1 (1,2-2,3)
Достоверность различий	Р1-Р2>0,05 Р1-РЗ>0,05 Р2-РЗ>0,05	Р1-Р2>0,05 Р1-РЗ>0,05 Р2-РЗ>0,05

 

При позднем обращении боль­ных тактика ведения должна про­водится с учетом роста и резуль­татов оценки костного возраста. У больных с отставанием кост­ного возраста от календарного более чем на 2 года и низким рос­том показано комбинированное применение ЗГТ с использованием натуральных эстрогенов, тирокси­на и поливитаминов. У высоко­рослых больных 16 и старше лет с низким костным возрастом для быстрого появления вторичных половых признаков и замедления увеличения длины тела предпоч­тение следует отдать Дивитре­ну. В случаях соответствия кос­тного и календарного возраста у высокорослых больных с дисгене­зией гонад в лечебных целях мож­но принимать как двухфазные пре­параты, разработанные для ЗГТ (Дивина), так и трансдермальные эстрогены (Дивигель) в сочетании с дидрогестероном (Дюфастон).

About the authors

E. V. Uvarova

Scientific Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Russian Academy of Medical Sciences

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow

A. I. Volobuev

Scientific Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Russian Academy of Medical Sciences

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow

T. V. Rudneva

Scientific Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Russian Academy of Medical Sciences

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow

S. V. Rudnev

Scientific Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Russian Academy of Medical Sciences

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files