Preeclampsia and pathology of placentation

Full Text

Множество существовавших и существующих поныне теорий этиопатогенеза преэклампсии от­ражают или общие представления, характерные для различных эта­пов медицины, или этапы разви­тия биохимических или биофизи­ческих технологий. В разное вре­мя считалось, что первопричиной развития преэклампсии могут слу­жить различные патологические состояния, такие как нарушение синтеза половых гормонов, кате­холаминов, кортизола, вазопресси­на, прогестерона, изменения в сис­теме ренин-ангиотензин-альдостерон. Однако к настоящему време­ни стало ясно, что основой разви­тия преэклампсии является пато­логическое изменение процессов им­плантации и плацентации, первым проявлением которого является нарушение миграции клеток ци­тотрофобласта в начальном пе­риоде беременности, что впослед­ствии и вызывает патологические изменения в функции эндотелия сосудов. Современные представле­ния о патофизиологии развития преэклампсии представлены на рисунке 1.

Рис. 1. Патогенез преэклампсии

Наследственные факторы преэклампсии

Наследственную теорию разви­тия преэклампсии впервые опубли­ковал Leon Cheslen в 1978 г. Его исследования показали, что у сес­тер и дочерей женщин, беремен­ность которых осложнялась преэклампсией, частота развития это­го осложнения была больше в 2,5 раза по сравнению с ее популяци­онной частотой. При этом было отмечено, что у невесток этих женщин, живших в одинаковых со­циально-экономических условиях, увеличения частоты преэклампсии не наблюдалось (табл. 1).

Обнаружено, что развитие преэклампсии определяют мутации генов, расположенных в 1-ой, 3-ей, 9-ой или 18-ой хромосомах (Hayward et al., 1992). Мутация гена, расположенного на 1-ой хро­мосоме и ответственного за ре­гуляцию синтеза ангиотензина, может вызвать значительное уси­ление синтеза этого вазоактив­ного агента. Для оксида азота подобный ген располагается на 7-ой хромосоме. Его мутации опре­деляют существенное повышение артериального давления у пациен­ток. Harrison et al. (1997) пола­гают, что нарушение строения длинного плеча 4-ой хромосомы также является одной из причин развития преэклампсии.

Исследования генеалогического дерева женщин, перенесших преэк­лампсию во время беременности, позволили предположить, что на­следование факторов, определяю­щих это осложнение, происходит по женской линии или является следствием мутаций de-novo на самых ранних этапах развития эмбриона (Amgrimsson et al., 1995).

Однако в то же время было показано, что частота развития преэклампсии у женщин-монозиготных близнецов была неодинакова (Thornton and Onwude, 1991). Кро­ме того, проведенное в Норвегии исследование роли мужского фак­тора выявило, что частота раз­вития преэклампсии у вторых жен мужчины повышалась в 1,8 раза, если у первых было отмечено по­добное осложнение беременности (Lie et al., 1998). Эти данные не позволяют исключить влияния наследственности по отцовской линии на частоту развития пре­эклампсии. Это подтверждает тот факт, что при пузырном за­носе участие наследственности по отцовской линии выражено значи­тельнее. Так, при этой патологии 2/3 генетического материала в триплоидном наборе хромосом имеет отцовское происхождение, что сопровождается развитием преэклампсии в 12 раз чаще, чем при отсутствии аномалий карио­типа (табл. 1).

Несмотря на очевидность ге­нетической предрасположенности к развитию преэклампсии, прихо­дится констатировать, что до сегодняшнего момента не выявле­но конкретного гена, детермини­рующего развитие этого ослож­нения беременности. Вероятно, только определенные факторы ге­нотипа эмбриона в сочетании с особенностями взаимодействия трофобласта и клеток эндомет­рия матери определяют наруше­ния его инвазии и развитие преэк­лампсии.

Инвазия трофобласта в спиральные артерии миометрия

Развитие хориона в первом триместре беременности сопровождается существенным сниже­нием сосудистого сопротивления кровотоку в спиральных артери­ях. Уже в самом начале неослож­ненной беременности трофобласт, разрушая клетки эндометрия, вне­дряется в его толщу и, проникая через базальный слой, достигает спиральные артерии миометрия. Клетки цитотрофобласта посте­пенно замещают эндотелий спи­ральных артерий, что впослед­ствии приводит к исчезновению мышечных и соединителънотканых слоев этих сосудов. В течение первого триместра беременности просветы спиральных артерий за пределами места развития хори­она постепенно тромбируются, сначала в децидуальном слое, а затем и на некотором их протя­жении в толще миометрия, что происходит в течение первых не­дель второго триместра беремен­ности.

Вследствие описанных измене­ний в процессе имплантации диа­метр спиральных артерий увели­чивается в среднем в 4 раза, они принимают вид тонкостенных полостей, которые могут значи­тельно увеличивать свой объем при повышении давления крови, что имеет значение в поддержа­нии гемодинамического баланса межворсинкового кровотока.

При беременности, течение ко­торой осложняется развитием преэклампсии, в процесс инвазии трофобласта вовлекается суще­ственно меньшее число спиральных артерий. В этом случае инвазия трофобласта ограничена по вре­мени только первым триместром беременности; проникновения кле­ток цитотрофобласта в стенки сосудов миометрия во втором триместре не происходит. След­ствием этого является сохране­ние мышечного слоя стенок спи­ральных артерий, которое приво­дит к нарушениям регуляции ма­точно-плацентарной гемоциркуля­ции. В клетках мышечного слоя спиральных артерий появляются жировые включения; увеличиваясь, они вызывают жировое перерож­дение и постепенную гибель мы­шечных клеток. Постепенное объе­динение погибших клеток мышечного слоя спиральных артерий при­водит к образованию атером, чего никогда не наблюдается при нео­сложненном течении беременнос­ти (Pijnenborg et al.,1998).

Таблица 1. Факторы риска развития преэклампсии 

Участие цитокинов в регуляции инвазии трофобласта

Клетки плаценты, также как и эмбриона, на 50% содержат ге­терологическую для матери гене­тическую информацию, а следова­тельно, их ткани являются чуже­родными для ее организма. Дол­гое время был не ясен вопрос-почему организм матери не от­торгает генетически чужеродную ткань плаценты? Ранее считалось, что в трофобласте отсутству­ют необходимые для реакции от­торжения чужеродной ткани лей­коцитарные антигены 1-го и 2-го класса. Однако в 1995 г. McMaster и соавторы в клетках цитотро­фобласта, находящихся в спираль­ных артериях миометрия, обнару­жили ген, детерминирующий обра­зование HLA-G-антигена. Эта же группа исследователей показала, что при низком, около 2%, напря­жении кислорода в культуре тро­фобластов, которое соответству­ет его содержанию в клетках де­цидуальной ткани, клетки тро­фобласта делятся и располагают­ся компактно. При увеличении напряжения кислорода в культу­ре до 20%, как это имеет место в непосредственной близости от спиральных артерий миометрия, клетки цитотрофобласта начина­ют мигрировать, модулируя про­цесс инвазии трофобласта (Genbatchev et al., 1997). Таким образом, исследование показывает, что повышение содержания кис­лорода является одним из пуско­вых факторов начала инвазии ци­тотрофобласта в просветы ар­териальных и венозных сосудов миометрия.

При неосложненной беременно­сти в клетках цитотрофобласта в процессе инвазии снижается со­держание специфичных для них адгезивных молекул, при этом они начинают образовывать адгезив­ные молекулы, типичные для кле­ток эндотелия сосудов. Это при­водит к тому, что клетки цитот­рофобласта изменяются в соот­ветствии с клетками эндотелия сосудов матери, проникая в них и постепенно их замещая (Zhouetal., 1997а).

В регуляции процесса инвазии трофобласта принимают участие различные классы цитокинов. Им­мунологические исследования вы­явили в зоне инвазии наличие ин­терлейкинов 1 и 2, эпидермально­го фактора роста, колониестиму­лирующего фактора роста (CSF), трансформирующего фактора ро­ста ф и туморонекротического фактора a (Pijnenborg et al., 1998). Однако механизм их участия в ре­гуляции инвазии трофобласта до настоящего времени остается до конца не ясным.

Отсутствие молекул адгезии цитотрофобласта-причина нарушения инвазии?

С точки выяснения этиологии преэклампсии особенно важным является получение ответа на вопрос, почему при этом осложне­нии беременности в процессе ин­вазии трофобласта не происхо­дит адекватной миграция клеток цитотрофобласта в сосуды мио­метрия. Исследователи пытались найти объяснение этому в анти­генной активности материнских тканей, в особенностях образова­ния цитокинов и факторов роста в месте плацентации, а также в отсутствии необходимых для ин­вазии ферментов. Так, при разви­тии преэклампсии в ткани плацен­ты было выявлено отсутствие а-1-интегрина и металлопротеина-9 клеточной матрицы. Кроме того, установлено, что у 7 пациенток, перенесших преэклампсию, содержа­ние фактора роста эндотелия со­судов было достоверно снижено как в миометрии (Cooper et al., 1996), так и в сосудах других ор­ганов (Lyall et al., 1997). Вероят­но, снижение концентрации цито­кинов обусловливает недостаточ­ное образование металлосодержа­щих и сериновых протеаз, а так­же коллагенеаз 4 типа, что нару­шает механизм инвазии и ведет к развитию преэклампсии (Shimonowitz et al., 1996).

Однако в последние годы выяс­нено, что структура молекул ад­гезии клеток цитотрофобласта, необходимых для нормального те­чения процесса инвазии, значитель­но нарушается, приводя к патоло­гии процесса инвазии трофоблас­та, что, вероятно, и определяет развитие преэклампсии (Zhou et al., 19976).

От нарушения инвазии трофобласта к повреждению функции эндотелия?

Повреждение функции эндоте­лия сосудов, по-видимому, обуслов­лено нарушением высвобождения цитокинов, попадающих в систем­ный кровоток из плаценты (Roberts et Redman, 1993). Это нарушение высвобождения цито­кинов определяется недостаточ­ной степенью инвазии трофобла­ста и функционально связанной с ней недостаточностью маточно плацентарного кровообращения. Последняя, в свою очередь, ведет к нарушению транспорта кисло­рода и питательных веществ к клеткам ткани плаценты и обус­ловливает хроническое кислород­ное и энергетическое голодание плода. Синцитеотрофобласт яв­ляется источником попадания в системное кровообращение мате­ри мельчайших фрагментов вор­синок хориона. Как было показа­но, добавление клеток ворсин хо­риона в культуру клеток эндотелия нарушает процесс их культи­вации, что дает основание считать, что и in vivo клетки ворсин хо­риона могут нарушать функцию эндотелия сосудов (Knight et al., 1998). Ранее даже существовала теория о том, что хориальные клетки при попадании в значитель­ном количестве в системный кро­воток матери могут быть причи­ной развития у нее эклампсии. Впоследствии эта теория не была подтверждена, однако то, что в крови пациенток, страдающихпре эклампсией, количество клеток ворсин хориона достоверно боль­ше такового у женщин при нео­сложненной беременности, являет­ся доказанным.

Таблица 2. Профилактика преэклампсии на различных стадиях

Рис. 2. Патофизиология нарушений, способствующих преэклампсии

Молекулы липопротеинов, осо­бенно низкой плотности, также могут оказывать повреждающее воздействие на клетки эндотелия сосудов. Как было показано, их концентрация во время беремен­ности существенно увеличивает­ся, что одновременно с падением концентрации альбумина может явиться причиной нарушения фун­кции эндотелия сосудов, что и было выявлено в эксперименте in vitro (Arbogast et al., 1994, Vigne et al., 1997).

Эндотелий сосудов является местом синтеза оксида азота (NO), который стимулирует об­разование внутриклеточного цик­лического гуанидинтрифосфата.

Ранее полагали, что концент­рация NO при развитии преэклам­псии должна быть снижена по сравнению с неосложненным те­чением беременности. Однако при­менение препаратов-доноров NO при лечении преэклампсии было не­эффективным. Кроме того, было показано, что избыток продуктов метаболизма NO может вызы­вать нарушение функции эндоте­лия сосудов. Так, при распаде ок­сида азота образуется сильный, длительно живущий оксидантпе­роксинитрит (0N00), поврежда­ющий эндотелий (Myatt et al., 1990). Это отрицательное воздей­ствие значительно усиливается в случае недостатка супероксидани она, дезактивируемого под дей­ствием супероксиддисмутазы (SOD) (Beckman et al., 1990).

Дополнительным фактором повреждения клеток эндотелия сосудов могут являться перекиси липидов-свободные кислородные радикалы, образующиеся в процес­се метаболизма свободных нена­сыщенных жирных кислот. Кроме того, показано, что у беременных женщин при развитии преэкламп­сии повышается концентрация железа в сыворотке крови (Entman and Richardson, 1983). Свободные ионы железа легко вступают в реакцию с супероксидом и липоперекисями; при этом возникают высокоактивные радикалы кисло­рода, что усиливает оксидативный стресс. При неосложненной беременности возможностей ан­тиоксидантной системы доста­точно для связывания свободных радикалов, тогда как при разви­тии преэклампсии ее способность связывать свободные радикалы обычно уменьшается, по крайней мере в плаценте (Poranen et al., 1996).

Характерным проявлением на­рушения функции эндотелия сосу­дов является активизация тром­боцитарного звена гемостаза и функциональной активности лей­коцитов, а также повышение то­нуса сосудов, что приводит к по­вышению сосудистого сопротивле­ния кровотоку. Лейкоциты посред­ством молекул адгезии связыва­ются с клетками эндотелия сосу­дов, увеличивая тем самым зат­раты кислорода (Lyall et al., 1994) и высвобождение лизосомальных ферментов (Harlan, 1987). Этот процесс у пациенток при преэклам­псии сопровождается прогрессив­ным высвобождением из эндоте­лия сосудов плаценты свободных молекул адгезии (Burrows et al., 1994) и повышением их концент­рации в периферическом кровото­ке (Austgulen et al., 1997).

Следствия нарушения функции эндотелия

Непосредственная причина на­рушений функции эндотелия сосу­дов полностью до настоящего вре­мени не ясна, хотя следствия этих нарушений достаточно хорошо изучены. Липоперекиси оказывают выраженное воздействие на рав­новесие в системе тромбоксан-простациклинов, стимулируя обра­зование первых и затормаживая синтез последних. Нарушение рав­новесия в этой системе приводит к повышению сосудистого тону­са. Чрезмерное увеличение концен­трации тромбоксана повышает аг­регационную активность тромбо­цитов, которые концентрируют­ся в месте пораженного эндоте­лия, образуя локальные тромбы. Появление локальных тромбов, отложение фибрина снижают пер­фузионную способность сосудис­той сети плацентарной ткани, следствием чего может явиться образование в ней инфарктов. Разрушение клеток эндотелия при­водит к высвобождению эндотелина-1, концентрация которого в периферической циркуляции у бе­ременных при преэклампсии дос­товерно увеличивается (Taylor et al., 1990). Следствием повышения концентрации эндотелина-1 в пе­риферийной циркуляции в совокуп­ности с активизацией внутрисо­судистого свертывания крови при­водит к нарушениям ее циркуля­ции в яичниках, печени, мозге и дру­гих органах, следствием чего яв­ляется развитие локальной тка­невой гипоксии и связанных с этим комплексом побочных осложнений (Morris et al., 1996).

Перспективы в лечении преэклампсии

Современные методы лечения преэклампсии направлены на про­филактику развития ее поздних осложнений (Erkkola, 1997). Так как развитие заболевания обуслов­лено нарушением процесса имплан­тации на ранних стадиях беремен­ности, приводящим к повреждени­ям функции эндотелия, на совре­менном этапе перспективным яв­ляется разработка новых мето­дов лечения на этапе импланта­ции и первых периодов развития плаценты. Хотя за последние годы о физиологии имплантации тро­фобласта получено большое коли­чество интересных фактов, цель­ное представление об этом про­цессе еще не сформировано. От­сутствие данных о многих меха­низмах этого процесса не позво­ляет разработать эффективные методы коррекции их нарушений. Вероятно, в будущем будут най­дены методы, позволяющие влиять на функциональную активность молекул адгезии и цитокинов, од­нако их разработка потребует серьезных экспериментальных и клинических исследований (табл. 2).

Нарушения функции эндотелия сосудов теоретически можно пре­дотвратить воздействием на уро­вень оксидативного стресса. Для этого могут быть использованы антиоксиданты, например, витами­ны Е и С, убихинон, флавоноиды, глютатион. Однако достоверных результатов клинической эффек­тивности антиоксидантной про­филактики и терапии преэкламп­сии до настоящего времени не по­лучено.

Большое внимание исследова­телей было уделено широко рас­пространенному антиоксиданту ацетилсалициловой кислоте. Она не только понижает активность циклооксигеназ и таким образом препятствует синтезу арахидоно­вой кислоты (Wang and Walsh, 1995), но в то же время является эффективным дезагрегантом. Тем не менее проведение многочислен­ных рандомизированных исследо­ваний не позволило выявить эф­фективность применения малых доз этого препарата в целях про­филактики и лечения преэкламп­сии (Darling, 1998).

Другим потенциально эффек­тивным методом профилактики нарушений функции эндотелия со­судов может явиться устранение патологического влияния эндоте­лина 1 и повышение в циркуляции концентрации NO. Ряд препара­тов, влияющих на синтез эндотелина, уже доступны для проведе­ния опытных исследований. Общее содержание NO в тканях организ­ма вполне достаточно и его по­вышение путем добавления L-ар­гинина не показало свою эффек­тивность в целях профилактики преэклампсии. При применении доноров NO, таких как глицеронитраты и нитропруссиды, а так­же препаратов, замедляющих его распад, таких как гуанозинфосфа­ты, не получено четких клиничес­ких доказательств того, что по­вышение концентрации NO может влиять на развитие преэклампсии. С точки зрения первичной профи­лактики крайне актуально выяв­ление генов предрасположенности к этому осложнению беременнос­ти. Очевидно, что за развитием преэклампсии стоит ошибка в ко­дировании одного или нескольких генов. Теоретически, воздействуя на экспрессию этих генов, можно разработать методы ранней про­филактики этого осложнения бе­ременности. Весьма вероятно, что новый век станет временем ис­пользования подобного подхода в профилактике и лечении как преэклампсии, так и многих других за­болеваний.

About the authors

Risto Erkkola

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Finland

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Rice. 1. Pathogenesis of preeclampsia

Download (236KB)

Indexing metadata

3. Rice. 2. Pathophysiology of disorders contributing to preeclampsia

Download (217KB)

Indexing metadata