The state of the endocrine system in patients with acne vulgaris. Hormonal correction methods

Full Text

Актуальность проблемы

Acne vulgaris являются одним из самых распространенных в популяции заболеванием кожи, при этом страдают ими, как правило, лица молодого возраста. Помимо физического дефекта, данное заболевание может приводить и к нарушениям психики пациентов, вплоть до депрессии [2, 3, 27].

В возникновении акне главную роль играют 4 патогенетических фактора: повышенная активность сальных желез, фолликулярный гиперкератоз, микробная гиперколонизация, воспаление и иммунный ответ [6, 11, 14].

Определенную роль в возникновении себореи и acne vulgaris играет состояние системы эндокринной регуляции организма, связанное с его пубертатной перестройкой [4, 8, 12, 13, 23].

Большинство исследователей причиной возникновения гиперплазии сальных желез с последующим присоединением инфекции и развитием угрей считают изменение в соотношении баланса половых гормонов в сторону увеличения активности андрогенов и гестагенов [1, 9, 15, 18, 19, 24].

Патогенетическая роль эндокринных дисфункций, нарушения соотношений между содержанием различных семейств половых гормонов в крови и тканях в развитии себореи и аспе vulgaris позволили использовать для их лечения эстрогены, антиандрогенные препараты, оральные контрацептивы последних поколений [3, 7, 10, 15, 21, 22, 26]. Однако до сих пор не выработан четкий методический подход к определению показаний для применения различных гормональных препаратов больным с аспе vulgaris.

Целью исследования являлось решение задачи по определению степени участия эндокринной системы у женщин в возникновении аспе vulgaris, а также разработке методов возможной гормональной коррекции заболевания.

Материалы и методы исследования

Объектом исследования явились 73 женщины, больные себореей, в возрасте от 14 до 30 лет, а их средний возраст составил 18 лет. Контрольную группу составили 30 здоровых женщин с аналогичными возрастными характеристиками. Больные были подвергнуты всестороннему клиническому изучению с использованием методов лабораторной и инструментальной (ультразвуковое исследование органов малого таза, щитовидной железы, рентгенография черепа, по показаниям — другие методы) диагностики. Кроме того, у всех обследуемых измеряли сывороточные концентрации трийодтиронина (ТЗ), тироксина (Т4), тиреотропного гормона (ТТГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина (ПРЛ), прогестерона (П), тестостерона (Т), эстрадиола (Е2), кортизола (К).

Определение уровня лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, тестостерона и кортизола проводили на 5-7-й день менструального цикла; уровень содержания эстрадиола измеряли на 19-21-й день цикла, прогестерона до и после месячных. Статистическая обработка результатов включала первичный статистический анализ, оценку статистических гипотез по непараметрическому U-критерию Манна-Уитни, а также корреляционный анализ с применением непараметрического r-критерия Спирмена.

Границы нормальных значений концентрации гормонов в крови весьма широки, а изменение этих значений даже в пределах физиологической нормы могут повлечь за собой существенные сдвиги метаболической активности организма. Поэтому с целью уменьшить дисперсию значений, мы предпочли оценивать эндокринный статус не в целых выборках больных и здоровых, а разбить эти выборки на определенные подгруппы: по конституции (нормостеники — 41 пациентка, астеники — 19 пациенток, гиперстеники — 13 пациенток); по возрасту (1 группа от 13 до 15 лет — 23 пациентки, от 15 до 17 лет 2 группа — 21 пациентка, старше 17 лет 3 группа — 29 пациенток); по типу себореи и тяжести ее осложнений (жидкая — 15 пациенток, густая — 25 пациенток, смешанная — 33 пациентки); наличию либо отсутствию дисфункции эндокринной системы (нарушения менструального цикла — 31 пациентка, гирсутизм — 14 пациенток).

Результаты собственных исследований и обсуждение полученных результатов

Обнаружено, что более половины (61%) из 73 обследованных больных имеет клинические проявления эндокринной дисфункции, выражающиеся в нарушении менструального цикла и развитии признака гиперандрогении — гирсутизма. Основными признаками эндокринной дисфункции у женщин, страдавших себореей, были нарушения менструального цикла (МЦ), выражавшиеся в его удлинении до 35 и более суток (максимально — до 5 месяцев) и имевшие место у 31 (42%) пациентки; а также проявления гирсутизма, отражающие избыточное содержание андрогенов — у 14 (19%) больных себореей. Всего с наличием клинических проявлений эндокринной дисфункции было 37 пациенток, при этом у 8 (21%) из них имело место сочетание нарушения менструальной функции с признаками гиперандрогении, у 23 (62%) пациенток отмечалось нарушение менструальной функции без признаков гиперандрогении, а у 6(17) больных имели место признаки гиперандрогении без нарушения менструальной функции. У 36 женщин основной группы менструальный цикл (МЦ) был сохранен, но по данным теста функциональной диагностики яичников (ТФД яичников) недостаточность 2 фазы МЦ выявлена у 24 (66%), недостаточность обеих фаз у 12 (34%).

У женщин контрольной группы указанные признаки нарушения функции эндокринной системы отсутствовали. Показатели ТФД яичников свидетельствовали в пользу наличия у них полноценного МЦ.

Результаты инструментальных и гормональных исследований выявили наличие органической патологии эндокринной системы (пролактинома гипофиза, первичный поликистоз яичников, узловой и диффузно-узловой зоб) у значительной части (от 11 до 25%) в разных возрастных подгруппах больных acne vulgaris. При выявлении вторичного характера нарушений МЦ коррекция его проводилась путем назначения соответствующей патогенетической терапии. Терапия гиперпролактинемической недостаточности яичников осуществлялась агонистами дофамина.

Результаты скрининга эндокринного статуса обследованных женщин представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Гормональный статус женщин разных возрастных групп (М±m)

Показатели	Здоровые	Больные
1-я возрастная группа от 13 до 15 лет:	n=10	n=23
Т3, нмоль/л	1,79±0,16	1,90±0,15
Т4, нмоль/л	84,4±4,7	108,1±6,7*
ТТГ, мМЕ/л	1,05±0,23	1,97±0,24*
Прогестерон, нг/мл	4,91±1,43	25,42±4,01**
Тестостерон, нг/мл	0,410±0,085	0,813±0,106*
ЛГ, МЕ/л	3,21±0,27	7,83±1,59*
ФСГ, МЕ/л	5,66±0,88	6,74±0,54
Кортизол, нмоль/л	279,1±23,4	213,6±13,5
Эстрадиол, пг/мл	75,6±11,1	99,5±8,4
Пролактин, мМЕ/л	121,1±15,1	298,7±27,3***
2-я возрастная группа от 15 до 17 лет:	n=10	n=21
Т3, нмоль/л	2,45±0,19^	2,07±0,14
Т4, нмоль/л	111,9±12,4	128,2±9,4
ТТГ, мМЕ/л	2,40±0,31^^	2,59±0,30
Прогестерон, нг/мл	12,39±2,87	21,58±2,55*
Тестостерон, нг/мл	0,560±0,068	0,612±0,062
ЛГ, МЕ/л	8,04±0,84ЛЛА	5,92±0,62
ФСГ, МЕ/л	6,60±0,42	7,27±0,66
Кортизол, нмоль/л	351,7±40,8 ^^	273,6±18,4
Эстрадиол, пг/мл	154,0±17,0^^	129,3±15,8
Пролактин, мМЕ/л	327,6±28,4^^^	289,6±30,1
3-я возрастная группа старше 17 лет:	n=10	n=29
Т3, нмоль/л	2,08±0,14	2,12±0,12
Т4, нмоль/л	87,8±7,9	112,5±7,6
ТТГ, мМЕ/л	2,13±0,26^^	2,51±0,24
Прогестерон, нг/мл	10,55±1,19 ^	16,57±2,24
Тестостерон, нг/мл	0,424±0,069	1,108±0,178***^°
ЛГ, МЕ/л	6,10±0,98^^	6,23±0,75
ФСГ, МЕ/л	5,83±0,48°	5,07±0,31
Кортизол, нмоль/л	254,2±33,5	299,0±21,8
Эстрадиол, пг/мл	143,0±14,9^^	106,6±12,2
Пролактин, мМЕ/л	322,8±32,1^^^	293,3±31,9

Символами * обозначаются достоверные различия значений у здоровых и больных;

символами ^ — различия между 1 и остальными возрастными группами;

символами ° — различия между значениями 2 и 3 возрастных групп; количество символов означает уровень достоверности различий:

*, ^, ° — р<0,05; **, ^^,°° — р<0,01; ***,^^^, °°° — р<0,001.

 

Не выявлено статистически достоверных различий по группам среднего уровня продукции гормонов щитовидной железы и надпочечников. Уровни ЛГ и ФСГ и их соотношения (индекс ЛГ/ФСГ) в отдельных группах не выходил за пределы возрастных колебаний. Относительное повышение среднего уровня пролактина в группе 13-15 лет связано с выявленной гиперпролактинемической недостаточностью яичников у нескольких пациенток. Значения эстрадиола в сыворотке крови больных acne vulgaris соответствовали уровню его в крови здоровых.

При анализе результатов гормонального скрининга обращало внимание повышение уровней тестостерона и прогестерона в крови больных acne vulgaris во всех возрастных подгруппах.

Степень изменения продукции андрогенов и гестагенов оценивали в соответствии с возрастом больных, тяжестью клинической картины и типом себореи на основании анализа графиков распределения частот значений концентраций этих гормонов (огибающих гистограмм) в сыворотке крови пациентов, а также непараметрического корреляционного анализа по методу Спирмена.

 

Рис. 1. Общее распределение концентрации тестостерона и его зависимость от возраста

 

Анализ графиков распределения частот значений содержания тестостерона у больных разных возрастных групп (рис. 1) показал, что частотные пики 1 и 2 возрастных групп в основном совпадают, в то время как максимальный пик в 3 возрастной группе смещен в сторону повышенной концентрации тестостерона. Это согласуется с данными других авторов о роли избыточной продукции андрогенов в генезе аспе vulgaris [1, 9, 24]. Последнее совпадает с динамикой нарастания клинической картины тяжести основного заболевания с максимумом у пациенток, находящихся в начале репродуктивного периода. Вместе с тем не выявлено четкой корреляции тяжести клинической картины аспе vulgaris с уровнем сывороточного тестостерона в отдельных подгруппах, что может быть объяснено разнообразностью состава их по другим параметрам. С другой стороны, причиной этого может быть неоднородность патогенетических механизмов расстройства эндокринной системы, лежащего в основе поражения кожи.

В отличие от продукции андрогенов выявлено наличие четкой взаимосвязи между степенью выраженности клинической картины заболевания и уровнем прогестерона в сыворотке крови. Содержание прогестерона также не зависело от возраста больных себореей.

 

Рис. 2. Общее распределение концентрации прогестерона и его зависимость от выраженности клинической картины акне

 

На рис. 2 представлено общее распределение частот содержания прогестерона, а также распределение частот значений этого гормона в зависимости от степени тяжести клинической картины.

При отсутствии закономерных колебаний среднего уровня содержания П в крови по циклу, свойственному здоровым женщинам, средняя суммарная гестагенная нагрузка в циклах больных acne vulgaris оказалась выше, чем в норме. Например, для группы старше 17 лет (таблица), среднее содержание прогестерона составило 16,57±2,24 нг/мл при уровне для здоровых женщин — 10,55±1,2 нг/мл (доверительный интервал колебаний уровня П в норме для данного метода — 1,7-27,0 нг/мл).

Подобная картина «избыточной» продукции П в менструальном цикле может быть объяснена длительным существованием (персистенцией) относительно неполноценного желтого тела в циклах с недостаточностью 2-й фазы, имевших место у большинства наших больных аспе vulgaris. Клиническим подтверждением этого явилось усиление тяжести кожных проявлений основного заболевания параллельно с явлениями предменструального синдрома. В этих условиях периферические биологические эффекты избыточной продукции П, в том числе и в кожном покрове, создают оптимальные условия для размножения патогенной микрофлоры [6, И, 14, 29]. Наряду с этим в условиях длительной гиперпрогестеронемии относительное снижение уровня продукции эстрогенов в конце МЦ и связанного с ним местного тканевого и общего иммунитета также способствует распространению локального инфекционного процесса и циклическому усилению acne vulgaris. Местная эстрогенотерапия, применяемая в дерматологической практике у больных acne vulgaris в межменструальный период, дает положительный терапевтический эффект.

Более точную количественную оценку зависимости концентраций гормонов от степени выраженности клинических проявлений заболевания позволил дать корреляционный анализ (рис. 3).

 

Рис. 3. Общее распределение концентрации тестостерона и его зависимость от выраженности клинической картины акне

 

С этой целью использовали непараметрический r-критерий Спирмена. Определяли степень и достоверность корреляционной связи между значениями возраста, конституционального типа, наличием клинических признаков эндокринной дисфункции, степенью тяжести клинической картины, типом себореи и уровнем анализируемых гормонов в сыворотке крови пациенток различных возрастных групп. Для удобства статистической обработки результатов присвоили ранги конституциональным типам, группам с наличием либо отсутствием нарушений менструального цикла и наличием/отсутствием клинических признаков гиперандрогении.

Корреляционный анализ подтвердил четкую взаимосвязь между степенью тяжести клинической картины, типом себореи и уровнем прогестерона (г=0,51) у пациенток всех возрастных групп, и отсутствие таковой с концентрацией тестостерона. При этом уровень тестостерона четко коррелировал с наличием признаков гиперандрогении (r=0,17), что вполне очевидно. Умеренную обратную корреляционную связь имела концентрация эстрадиола со степенью тяжести аспе vulgaris, с типом себореи и с конституциональным типом. Такая же зависимость существовала между содержанием фолликулостимулирующего гормона и возрастом пациенток.

Таким образом, фактор, определяющий тип себореи и клиническую выраженность акне у женщин, — сывороточная концентрация прогестерона. Фактор, способствующий и поддерживающий патологический процесс у части больных, — содержание тестостерона. Помимо непосредственного влияния на секреторную активность сальных желез, тестостерон способен подавлять секрецию фолликулостимулирующего гормона [5, 16, 17, 20]. Вследствие снижения продукции ФСГ уменьшается синтез эстрадиола, оказывающего тормозное воздействие на секрецию кожного сала, — происходит формирование порочного круга, усугубляющего течение аспе vulgaris [21, 25, 28].

При назначении гормональной терапии у больных аспе vulgaris мы исходили из особенностей патогенеза гормональных нарушений, лежащих в основе кожных проявлений заболевания.

У 37 пациенток с исходной гиперандрогенией в качестве базисного, влияющего на эндокринный статус женщин с аспе vulgaris на фоне нарушений МЦ, применялся комбинированный монофазный препарат, содержащий 0,035 мг этинилэстрадиола в сочетании с 2 мг ципротерона ацетата.

Для лечения 36 женщин, страдающих аспе vulgaris при отсутствии явлений гиперандрогении, использовали трехфазный препарат с содержанием по циклу от 0,03 до 0,035 мг этинил- эстрадиола и 50-150 мкг дезогестрела.

Препарат, содержащий 0,035 мг этинилэстрадиола в комбинации с 2 мг ципротерона ацетата, обладает антиандрогенной активностью благодаря содержанию в них производного гидроксипрогестерона — ципротерона ацетата. Последний не только конкурентно связывается с андрогенными рецепторами и блокирует их на уровне внутриклеточных механизмов, подавляя избыточную секрецию половых стероидов, но и снижает тканевую активность 5а-редуктазы, уменьшая тем самым кожные проявления гиперандрогенизации. Данный препарат оказывает регулирующее влияние на менструальный цикл у больных с его нарушениями.

В отличие от первого, препарат, содержащий 0,03-0,035 мг этинилэстрадиола в комбинации с 50-150 мкг дезогестрела, обладая сходными регуляторными и тканевыми эффектами, лишен антиандрогенного влияния и не устраняет клинические проявления заболевания у больных с гиперандрогенией.

Как показали результаты лечения больных обеих групп, применение базисной гормональной терапии с учетом генеза расстройств эндокринного статуса дает хорошие клинические результаты в лечении женщин, больных acne vulgaris. Клинический эффект при их применении развивается не сразу, а постепенно. Скорость его наступления зависит от степени выраженности эндокринной дисфункции у пациенток. Уменьшение кожных проявлений заболевания отмечалось во 2-3-м цикле лечения в обеих группах. Через 6 циклов от начала терапии исчезновение симптомов acne vulgaris зафиксировано у 95% больных 1-й и 98% больных 2-й группы.

Выводы

У женщин, страдающих acne vulgaris, имеются нарушения эндокринного статуса, сопровождающиеся изменением продукции половых стероидных гормонов. У 50% пациенток гормональный дисбаланс сочетается с нарушениями менструального цикла и у 19% — с клиническими проявлениями гиперандрогении.

Выявленная достоверная положительная корреляционная связь между типом себореи, степенью выраженности клинической картины аспе vulgaris и уровнем прогестерона в сыворотке крови, вне зависимости от возраста и конституциональных особенностей пациенток, свидетельствует в пользу ведущего значения нарушения продукции гестагенов по циклу в генезе кожных проявлений заболевания.

Отсутствие четкой корреляции уровня тестостерона с клинической картиной заболевания в отдельных подгруппах больных свидетельствует о том, что гиперандрогения играет роль в патогенезе аспе vulgaris только у части женщин. Повышенный уровень тестостерона в крови больных аспе vulgaris не сочетается со степенью тяжести клинических проявлений болезни. Это позволяет предположить, что у этих пациенток избыток тестостерона — только пусковой механизм в нарушении продукции прогестерона, являющегося главным патогенетическим фактором, определяющим тип себореи и тяжесть течения вульгарных угрей.

Наличие или отсутствие гормональных и клинических признаков гиперандрогении у женщин с аспе vulgaris является ведущим фактором индивидуального подбора гормонального препара та в целях нормализации эндокринного статуса.

About the authors

A. V. Samtsov

Russian Military Medical Academy

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com

Department of Skin and Venereal Diseases

Russian Federation, Saint Petersburg

V. N. Guryev

Russian Military Medical Academy

Email: info@eco-vector.com

Department of Skin and Venereal Diseases

Russian Federation, Saint Petersburg

S. V. Beskrovny

Russian Military Medical Academy

Email: info@eco-vector.com

Department of Obstetrics and Gynecology named after A. Ya. Krassovsky

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files