Experience of Femoston Treatment in Perimenopausal Women Receiving Oral Corticosteroid Therapy

Full Text

Хроническая пероральная кортикостероидная терапия, широко применяемая для лечения бронхиальной астмы, дерматологических, ревматических болезней, системных заболеваний соединительной ткани и др., нередко является психологическим препятствием для назначения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) женщинам в климактерии. В то же время назначение эстрогенных препаратов данной категории больных в ряде случаев необходимо, поскольку за счет уменьшения климактерических симптомов, купирования урогенитальных нарушений и повышения уровня костной массы, ЗГТ способна значительно повысить качество жизни [5].

Учитывая возможность возникновения целого ряда метаболических нарушений на фоне длительного приема ГКС (изменение жирового обмена, прибавка массы тела, нарушение толерантности к углеводам, артериальная гипертензия), для женщин, находящихся на постоянной кортикостероидной терапии, предпочтительно назначение препаратов ЗГТ, содержащих производные натурального прогестерона, не обладающие побочной андрогенной, глюкокортикоидной или минералокортикоидной активностью. К таким препаратам относится фемостон, в состав которого входят 17b-эстрадиол и производное прогестерона — дидрогестерон.

Целью нашей работы было исследование эффективности фемостона у женщин в перименопаузе, постоянно получающих ГКС, а также изучение влияния сопутствующей кортикостероидной терапии на клинические эффекты и переносимость ЗГТ.

Материал и методы

Исследуемые группы формировали из женщин в периоде перименопаузы, имеющих клинические проявления климактерического синдрома и остеопению позвоночника или проксимального отдела бедра. Критериями исключения являлись наличие противопоказаний к назначению эстрогенов, злокачественные новообразования эстрогензависимых органов в анамнезе, индекс массы тела >37 кг/м², рабочее артериальное давление >160/100 мм рт. ст. Первую группу составили 19 женщин в возрасте 45—59 лет, находящихся не менее одного года на постоянной пероральной кортикостероидной терапии по поводу бронхиальной астмы, кожных заболеваний или системной красной волчанки. Во вторую группу вошли 17 женщин в возрасте 44-56 лет, никогда не получавших кортикостероидной терапии. Все женщины, включенные в исследование, прошли комплексное обследование для исключения противопоказаний к ЗГТ: гинекологический опрос, осмотр влагалища и шейки матки в зеркалах, УЗИ органов малого таза влагалищным датчиком, цитологическое исследование мазков по Паниковскому, а также проводилась маммография. Характеристика исследуемых групп представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Характеристика больных, включенных в исследование (M±s)

Показатели	Группа 1 (n=19)	Группа 2 (n=17)
Возраст, годы	51,3±4,5	51,9±2,8
ИМТ, кг/м2	25,0±3,8	26,4±3,7
Длительность терапии ГК, годы	9,4±8,5	—
Средняя стандартизированная доза ГК, мг	16,0±9,5	—
ММИ, баллы	22,5±11,8**	33,7±12,5
Нейровегетативные климактерические симптомы, баллы	16,9±12,1*	24,2±9,9
Среднее число приливов в сутки	8,4±11,9	11,0±5,5
Психоэмоциональные климактерические симптомы, баллы	5,6±2,6	7,1±2,3
Урогенитальные симптомы, баллы	0,8±1,1	0,44±0,51
Болевой синдром в костях, баллы	0,4±0,6	0,4±0,9

* — р<0,05; ** — р<0,01 по сравнению с группой 2.

 

Фемостон получали женщины 1 -й и 2-й групп в течение 6 месяцев по циклической схеме: 14 дней — 2 мг эстрадиола и 14 дней — 2 мг эстрадиола + 10 мг дидрогестерона. Исследование закончили все больные 1-й группы и 13 больных 2-й группы. Эффективность терапии фемостоном оценивали по динамике климактерических симптомов, урогенитальных нарушений, МП КТ и биохимических параметров костного метаболизма и липидного обмена.

Тяжесть климактерических и урогенитальных нарушений оценивали до начала терапии и через 1, 3 и 6 месяцев лечения.

Выраженность климактерического синдрома оценивали с помощью вычисления модифицированного менопаузального индекса (ММИ) по сумме баллов нейровегетативных, метаболических и психоэмоциональных климактерических симптомов [1].

Тяжесть урогенитальных симптомов эстрогенной недостаточности оценивали по балльной шкале: 0 — отсутствие урогенитальных расстройств; 1 — проявления атрофического вагинита; 2 — то же + уродинамические нарушения (за исключением полного недержания мочи); 3 — тоже + полное недержание мочи.

МПКТ исследовали методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. МПКТ в поясничном отделе позвоночника (L2-L4) и в проксимальном отделе бедра с детальной оценкой костной плотности в его отдельных зонах (шейка бедра, треугольник Варда и трохантер) определяли на денситометре DPX-1000 + фирмы «Lunar» (США), МПКТ дистального отдела предплечья — на денситометре DTX-200 фирмы «Osteometer» (Дания). МПКТ выражали в виде Т-критерия в процентах и стандартных отклонениях согласно общепринятым критериям ВОЗ (1994). Денситометрию проводили до лечения и в динамике через 6 месяцев.

Биохимические параметры костного обмена исследовали до начала терапии и в динамике через 6 месяцев на автоанализаторе «Hitachi 911» (Япония, Германия) с помощью наборов фирмы «F. Hoffman-La Roche» (Франция). В плазме крови натощак определяли уровень общего кальция (норма 2,20—2,74 ммоль/л) и неорганического фосфора (0,65—1,29 ммоль/л), а также активность общей щелочной фосфатазы (80—295 ммоль/л).

Липидный спектр крови исследовали в динамике через 6 месяцев на автоанализаторе «ФП-901» (Финляндия) с использованием наборов фирмы «F. Hoffinan-La Roche» (Франция). В плазме крови натощак определяли уровень общего холестерина (норма 1,3—5,2 ммоль/л), холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (0,9—2,2 ммоль/л), холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (2,1-3,5 ммоль/л) и триглицеридов (0,9— 2,2 ммоль/л). Коэффициент атерогенности (норма 2,3—3,3) рассчитывали по формуле:

$\frac{\mathrm{холестерин} \mathrm{общий}—\mathrm{холестерин} \mathrm{ЛПВП}}{\mathrm{холестерин} \mathrm{ЛПВП}}$

по методике Л.Н. Климова, Н.Т. Никуличевой (1980).

Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью пакета Microsoft Statistica 5.0 с использованием методов вариационной статистики. Различия показателей считались статистически значимыми при критерии достоверности р<0,05.

Результаты и их обсуждение

У женщин, получающих ГКС, выраженность климактерических нарушений до начала терапии была достоверно ниже по сравнению с группой 2 (табл. 1), однако динамика климактерических симптомов при лечении фемостоном была практически идентичной в обеих исследуемых группах. Уменьшение проявлений как климактерического синдрома в целом, так и отдельных видов нарушений — нейровегетативных и психоэмоциональных — наблюдалось уже в течение первого месяца терапии фемостоном и степень снижения была пропорциональна исходной тяжести симптомов. Через 6 месяцев у женщин, получавших ГКС, климактерические проявления практически полностью исчезли, приливы были купированы у всех больных. Во 2-й группе у некоторых больных в конце лечения сохранялись незначительные вегето-сосудистые и астено-невротические симптомы (рис. 1-4).

 

Рис 1. Динамика ММИ (баллы) на фоне терапии фемостоном

* — р<0,00001 по сравнению с исходным уровнем

 

Рис 2. Динамика нейро-вегетативных климактерических симптомов (баллы) на фоне терапии фемостоном

* — р<0,0001, ** — р<0,00001 по сравнению с исходным уровнем

 

Рис 3. Динамика среднего числа приливов в сутки на фоне терапии фемостоном

*-р<0,0001, **-р<0,00001, *** - р<0,000001 по сравнению с исходным уровнем

 

Рис 4. Динамика психо-астенических климактерических симптомов (баллы) на фоне терапии фемостоном

* — р<0,0001, ** — р<0,00001, *** — р<0,000001 по сравнению с исходным уровнем

 

Урогенитальные нарушения у женщин, находящихся на кортикостероидной терапии, исходно были выражены сильнее, чем у больных в группе 2 (табл. 1), вероятно, поэтому в первой группе положительная динамика урогенитальных симптомов наблюдалась несколько позже (рис. 5). Однако в конце лечения урогенитальные расстройства были практически полностью купированы в обеих группах.

 

Рис 5. Динамика урогенитальных симптомов (баллы) при лечении фемостоном

* — р<0,05, ** — р<0,01 по сравнению с исходным уровнем

 

Таким образом, фемостон быстро и эффективно купирует все типы климактерических нарушений у женщин в перименопаузе. Скорость регрессии климактерических и урогенитальных симптомов не зависит от наличия сопутствующей кортикостероидной терапии, а пропорциональна только исходной тяжести симптомов.

Показатели липидного спектра крови в 1-й группе исходно были в пределах нормы, во 2-й группе наблюдалось повышение уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и коэффициента атерогенности, причем уровень двух последних показателей был достоверно выше, чем у женщин, получающих ГКС (табл. 2). На фоне лечения фемостоном было выявлено существенное достоверное понижение уровня холестерина ЛПНП и повышение уровня холестерина ЛПВП у больных в 1-й группе и достоверное повышение уровня триглицеридов при отсутствии других изменений липидограммы во 2-й группе (табл. 2).

 

Таблица 2. Динамика биохимических показателей через 6 месяцев лечения фемостоном (М±ϭ)

Показатели	Группа 1	Группа 2
Кальций общий в плазме крови,	2,56±0,13	2,44±0,11
ммоль/л	2,45±0,19*	2,28±0,07*
Фосфор неорганический в плазме	0,94±0,14#	1,16±0,26
крови, ммоль/л	0,94±0,39	1,16±0,22
Щелочная фосфатаза, ед/л	195±49 145+47**	168±22 135±45*
Холестерин общий, ммоль/л	5,2±1,2 5,0±1,2	6,1±1,2 5,8±0,9
Холестерин ЛПВП, ммоль/л	1,9±0,8 2,3±0,6**	1,3±0,2 1,3±0,2
Холестерин ЛПНП, ммоль/л	2,7±1,0# 2,6±1,1*	4,5±1,2 4,0±0,8
Триглицериды, ммоль/л	1,4±0,4 1,4±0,5	1,0±0,3 1,4±0,4*
Коэффициент атерогенности	2,2±1,0# 2,0±0,9	3,8±1,2 3,7±0,9

*— р<0,05; ** — р<0,01 по сравнению с исходным уровнем;

^#— р<0,01 по сравнению с группой 2.

 

Как известно, лечение препаратами эстрогенов сопровождается снижением уровня холестерина ЛПНП и повышением уровня холестерина ЛПВП, что способствует уменьшению риска сердечно-сосудистых заболеваний в менопаузе, по некоторым оценкам, на 50% [2, 3 11]. Повышение уровня триглицеридов, которое наблюдалось во 2-й группе, также является характерным эффектом терапии эстрогенами, однако это повышение не приводит к увеличению риска сердечно-сосудистой патологии, поскольку оно происходит, вероятнее всего, вследствие увеличения синтеза липопротеидов очень низкой плотности [7].

Дидрогестерон, входящий в составе фемостона, не обладает присущей большинству прогестагенов андрогенной активностью и, следовательно, не уменьшает положительного влияния эстрадиола на сердечно-сосудистую систему [10, 12, 13]. В связи с этим, по данным литературы, применение фемостона уже после 6 циклов способствует снижению уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и повышению уровня холестерина ЛПВП [4].

В нашем исследовании аналогичные изменения липидограммы наблюдались у женщин, получающих ГКС. Отсутствие положительных изменений липидограммы у женщин, не получавших ЗГТ, вероятно, связано с выраженными исходными нарушениями липидного спектра, для коррекции которых требуется более длительное назначение ЗГТ.

Таким образом, терапия фемостоном способствует улучшению показателей липидного спектра крови — повышению уровня холестерина ЛПВП и снижению уровня холестерина ЛПНП в плазме крови, однако данный эффект препарата, вероятно, наиболее выражен у женщин, не имеющих нарушений липидного обмена.

Биохимические показатели кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма до начала лечения в исследуемых группах были практически идентичны, и через 6 месяцев терапии фемостоном в обеих было выявлено значительное снижение в плазме крови уровня кальция и активности щелочной фосфатазы (табл. 2). Таким образом, терапия фемостоном вызывает аналогичную динамику показателей кальций-фосфорного обмена как у женщин получающих, так и не получающих ГКС, свидетельствующую о замедлении костной резорбции. Сходные биохимические изменения наблюдались у 165 женщин в менопаузе через 6 месяцев лечения фемостоном в исследовании G.A. Voetberg и соавт. (1994) [13].

Значения МПКТ у больных, получавших ГКС, до начала лечения были существенно ниже, чем во 2-й группе (табл. 3). За счет подавления костеобразования и активации костной резорбции пероральная кортикостероидная терапия способствует быстрому снижению костной массы, в связи с чем у женщин, длительно получающих ГКС, показатели МПКТ в среднем значительно ниже, чем в общей популяции женщин [8].

Через 6 месяцев лечения фемостоном динамика минеральной костной плотности во всех группах была идентичной: наблюдалось достоверное повышение МПКТ в позвоночнике и области Варда, т. е. в отделах с преимущественно трабекулярным типом строения, при отсутствии существенных изменений в шейке бедра, тро- хантере и предплечье, представленных в основном кортикальной костной тканью (табл. 3).

 

Таблица 3. Динамика МПКТ (Т-критерий) через 6 месяцев лечения фемостоном (M±s)

Область исследования	Группа 1	Группа 2
L2-L4	-2,2±1,2## -1,9±1,3**	-0,8±2 -0,6±2,0*
Шейка бедра	- 1,7±1,1## - 1,6±1,2	-0,9±1,1 -0,8±1,2
Область Варда	- 2,2±1,1## 1,9±1,1***	-1,2±0,9 -1,0±0,9*
Трохантер	-0,9±1,2# -0,9±1,1	-0,2±1,2 -0,6±1,1
Дистальный отдел предплечья	-1,6±0,6### -1,3±0,9	-0,6±1,4 -0,9±1,3

^* - р<0,05; ^** - р-<0,001; ^*** - р<0,0001 по сравнению с исходным уровнем; ^# - р< 0,05; ^## - р<0,01; ^### - р<0,001 по сравнению с группой 2.

 

Трабекулярная костная ткань характеризуется более активным метаболизмом по сравнению с кортикальной и поэтому быстрее реагирует на антирезорбтивную терапию, в связи с этим при непродолжительном периоде лечения (до одного года) положительные изменения в кортикальной кости, как правило, не обнаруживаются. По данным литературы, длительное применение фемостона (в течение 2-х лет) способствует достоверному приросту плотности кости как в позвоночнике (на 2,5—6,7%), так и в шейке бедра (на 2,5—2,8%) [5, 6]. За счет подавления активности остеокластов и снижения костной резорбции, прием эстрогенных препаратов позволяет не только повысить костную массу у женщин в климактерии, но и снизить риск возникновения остеопоротических переломов: позвоночника — на 50—80%, шейки бедра — в среднем на 25% [9].

Таким образом, результаты исследования продемонстрировали, что лечение фемостоном в течение 6 месяцев способствует повышению МПКТ в трабекулярных костных отделах, причем эффективность фемостона не зависит от исходной выраженности остеопении и наличия кортикостероидной терапии, которая в свою очередь оказывает отрицательное влияние на уровень костной массы.

Переносимость фемостона была одинаково хорошей в обеих группах.

Выводы

1. Фемостон быстро и эффективно купирует все типы климактерических нарушений у женщин в перименопаузе. Скорость регрессии климактерических и урогенитальных симптомов не зависит от наличия сопутствующей кортикостероидной терапии, а пропорциональна только исходной тяжести симптомов.
2. Лечение фемостоном способствует улучшению показателей липидного спектра крови — повышению уровня холестерина ЛПВП и снижению уровня холестерина ЛПНП в плазме крови, однако кардиопротективный эффект фемостона наиболее выражен у женщин, не имеющих нарушений липидного обмена.
3. Терапия фемостоном вызывает сходную динамику показателей кальций-фосфорного обмена как у женщин получающих, так и не получающих ГКС — снижение уровня кальция и щелочной фосфатазы в плазме крови, свидетельствующие о замедлении костной резорбции.
4. Лечение фемостоном в течение 6 месяцев способствует повышению МПКТ в костных отделах с преимущественно трабекулярным типом строения - позвоночнике и области Варда, причем эффективность фемостона не зависит от исходной выраженности остеопении и наличия кортикостероидной терапии.

About the authors

A. V. Dreval

Moscow Regional Research Clinical Institute named after M.F. Vladimirsky

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow

L. A. Marchenkova

Moscow Regional Research Clinical Institute named after M.F. Vladimirsky

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow

E. Y. Polyakova

Moscow Regional Research Clinical Institute named after M.F. Vladimirsky

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow

I. V. Kryukova

Moscow Regional Research Clinical Institute named after M.F. Vladimirsky

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow

R. S. Tishenina

Moscow Regional Research Clinical Institute named after M.F. Vladimirsky

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow

N. D. Gasparyan

Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow

D. V. Grigorieva

Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow

A. V. Koroleva

Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files