The role of antiphospholipid antibodies on the pathogenesis of habitual pregnancy loss

Full Text

Антифосфолипидный синдром (АФС), в основе которого лежит развитие аутоиммунной реакции к фосфолипидным (ФЛ) детерминантам, присутствующим на мембранах тромбоцитов, клеток эндотелия сосудов, клеток нервной ткани — был описан в начале 80-х годов в связи с заболеванием системной красной волчанкой (СКВ) [8].

Накопленный в процессе клинических наблюдений и научных исследований опыт позволил сделать вывод о большой роли АФС в патогенезе разнообразных болезней человека. На сегодняшний день АФС представляет общемедицинскую мультидисциплинарную проблему.

В настоящее время под АФС понимают симптомокомплекс, сочетающий клинические признаки и лабораторные данные: наличие антифосфолипидных антител (АФА) в сочетании с артериальными и венозными тромбозами, синдромом потери плода, иммунной тромбоцитопенией и/или неврологическими расстройствами. Термин АФС принят при сочетании лабораторных признаков циркуляции АФА и одного или более клинических проявлений.

АФА — гетерогенная группа антител, различающаяся по иммунохимической специфичности, что связано с существованием нескольких классов мембранных фосфолипидов, различающихся по структуре и иммуногенности. В зависимости от метода исследования, который обнаруживает антитела, различают два класса АФА: волчаночный антикоагулянт (ВА) — выявляется по фосфолипид-зависимым коагуляционным тестам, и антитела к кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу, фосфатидиловой кислоте, фосфатидилэтаноламину, фосфатидилхолину — выявляются с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) [9].

Патология, связанная с циркуляцией АФА, наблюдается как у мужчин, так и у женщин. Популяционная частота этого состояния, по данным литературы, составляет 5% [7]. Однако при всей универсальности АФС следует отметить более высокую распространенность его среди женской популяции: в 2-5 раз чаще, чем у мужчин [5].

Первая пациентка с 7 самопроизвольными выкидышами в анамнезе и циркуляцией ВА была описана в 1954 году (Beaumont и соавт. ), а через 20 лет была показана взаимосвязь привычного невынашивания, циркуляции ВА и развития хронической формы ДВС-синдрома [8].

К осложнениям в акушерскогинекологической практике, связываемым с циркуляцией АФА, относятся [5, 6, 9]:

1. Привычное невынашивание беременности.
2. Гестозы.
3. Преждевременные роды.
4. Плацентарная недостаточность и внутриутробная задержка развития плода.
5. Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты.
6. Неудачные попытки искусственного оплодотворения и переноса эмбриона.

Чаще всего в акушерско-гинекологической практике АФС реализуется в виде циркуляции АФА и привычного невынашивания беременности [5]. В то же время существуют работы, отрицающие роль АФА в патологии репродукции [11]. При этом остается невыясненным вопрос о том, какой тип потерь плода характерен для АФС — неразвивающаяся беременность, прерывание беременности после 10 недель или потеря эмбриона в начале I триместра, и надо ли включатъ в понятие «привычное невынашивание» ранние преэмбрионические и эмбрионические потери, которые наблюдаются и у здоровых женщин.

Целью настоящего исследования явилось изучение влияния АФА на течение и исход беременности и родов.

Материалы и методы исследования

Определение антифосфолипидных антител (АФА) в крови было проведено у 645 женщин, из них 400 беременных женщин с привычным невынашиванием беременности и 195 небеременных женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом. На наличие аутоантител к фосфолипидам также обследовано 50 (20 беременных и 30 небеременных) соматически и гинекологически здоровых женщин. Средний возраст наблюдаемых женщин составил 30±5,47 лет.

Определение АФА к кардиолипину, фосфатидил-серину, фосфатидил-инозитолу, фосфатидиловой кислоте, фосфатидилхолину, фосфатидилэтаноламину осуществляли методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием Anti-Phospholipid Screen with human B2-Glycoprotein I as cofactor (ORGenTec Diagnostica GmbH — Германия) в лаборатории иммунологии НИИ АГ им. Д. О. Отта РАМН.

В лаборатории микробиологии НИИ АГ им. Д. О. Отта РАМН всем женщинам проведены исследования клинических материалов из влагалища, цервикального канала шейки матки и мочи на наличие грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, дрожжеподобных грибов, генитальных микоплазм (M. hominis, U. urealyticum), хламидий с использованием культуральных и молекулярно-биологических методов.

Клинические наблюдения проводились в отделении патологии беременности НИИ АГ имени Д. О. Отта РАМН, в городском центре «Профилактика и лечение невынашивания беременности».

О состоянии плода судили по данным клинического наблюдения, КТГ, ультразвукового исследования плода и плаценты, допплерометрии. Исследования проводились в лаборатории физиологии НИИ АГ им. Д. О. Отта РАМН.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью стандартного пакета программ «Statistika» с вычислением и сравнением средних величин цифровых данных.

Результаты исследования

В результате обследования обратившихся к нам пациенток выявлено, что среди беременных и небеременных женщин с ОАГА антитела к фосфолипидам, в среднем, встречаются с частотой 42,5%. В группе соматически и гинекологически здоровых женщин АФА не были выявлены ни в одном случае (табл. 1).

Анализ клинико-анамнестических данных показал, что среди перенесенных общих соматических заболеваний у пациенток с наличием АФА преобладали инфекционные заболевания дыхательных путей и почек (р < 0,001). Среди обследованных беременных женщин заболевания щитовидной железы, а именно — ДНТЗ иАИТ диагностированы с частотой (64,7% и 72,2% соответственно, р < 0,01; р < 0,001).

 

Таблица 1. Частота выявления АФА в различных группах обследуемых женщин

Группы обследованных женщин	Число обследо-ванных женщин	АФА ( + )		АФА (-)
		Абс.	%	Абс.	%
Здоровые беременные	20	0	0	20	100
Здоровые небеременные	30	0	0	30	100
Беременные с ОАГА	400	164	41,0±2,46	236	59,0±2,46***
Небеременные с ОАГА	195	86	44,1±3,56	109	55,9±3,56*
Всего:	645	250	42,0	395	58,0

Примечание: достоверность *р < 0,05; ***р < 0,001

 

Частота и характер гинекологических заболеваний у обследованных женщин представлены в табл. 2. Из табл. 2 видно, что достоверно чаще у женщин основной группы встречались воспалительные заболевания внутренних половых органов (67%±6,67), нарушения менструального цикла (71%±9,28), бесплодие (I/ II) — 18% и 33% соответственно (р <0,05%; р < 0,01), эндометриоз (14%, р < 0,05%), миома матки (18%, р < 0,05%). При проведении скрининга на скрытую генитальную инфекцию обнаружено, что у беременных женщин основной группы в 2 раза чаще встречались Chi. trachamatis и U. Urealiticum (р < 0,01).

Нами проанализированы исходы 412 предшествующих беременностей у 132 женщин с привычным невынашиванием (табл. 3). Как видно из данной таблицы, роды в прошлом имели место в 4 раза реже в основной группе, чем в группе сравнения (р <0,01). При этом у 70% женщин основной группы они закончились преждевременно, во второй группе преждевременные роды имели место у 50% женщин (р < 0,01). Самопроизвольные аборты также были чаще в группе с наличием АФА в крови, чем в группе при отсутствии АФА (р < 0,05). Как в 1-й, так и во 2-й группе была высока частота неразвивающейся беременности.

Следующей задачей было проанализировать распределение осложнений текущей беременности у женщин с циркулирующими АФА. Беременность у всех обследованных женщин протекала с угрозой прерывания. У всех обследованных женщин развился гестоз. Увеличение частоты гестоза наблюдалось за счет отеков беременных. У 43% беременных основной группы, за счет нарастания симптомов гестоза, диагностирована нефропатия I степени, в то время как в группе сравнения развитие данной патологии встретилось в 2 раза реже (р < 0,01%) Частота нефропатии II, III в обеих группах в среднем составила 9,8% и 11% соответственно.

Второе по частоте место среди осложнений составила плацентарная недостаточность, которая в основной группе составила 86,27%±4,8 и встречалась почти в 2 раза реже у женщин без АФА (р < 0,001%). Плацентарная недостаточность выявлена у всех беременных во 2-м,3-м триместрах беременности при первичном обращении. Гемодинамические расстройства в системе мать-плацента-плод, сопутствующие фетоплацентарной недостаточности, регистрировались у 29,41%±6,4 беременных с наличием АФА. В то же время аналогичная патология отмечена лишь у 13,58%±3,8 (р<0,05%) женщин без антифосфолипидных антител.

 

Таблица 2. Частота и характер гинекологических заболеваний у женщин с наличием АФА.

Заболевания	Кол-во пациенток	АФА (+) n=51		АФА (-) n=81
	(всего) n=132	Абс.	%	Абс.	%
Хронический эндометрит	14	10	19,61±5,56	4	4,94±2,41*
Хронический сальпингит	63	34	66,67±6,67	29	35,80±5,33**
Бесплодие I	12	9	17,60±5,34	3	6,17±2,67
Бесплодие II	24	17	33,30±6,60	7	18,52±4,32**
Нарушения менструального цикла	23	17	70,80±9,28	6	7,41±2,91***
Эндометриоз	9	7	13,70±4,82	2	2,47±1,72**
Миома матки	11	9	17,65±5,34	2	2,47±1,72**

Примечание: достоверность *р < 0,05; **р < 0,01; ***р < 0,001

 

Исходы настоящей беременности у женщин с невынашиванием представлены в таблице 4. Как видно из данной таблицы, у АФА-позитивных женщин наблюдается высокий процент неблагоприятных исходов беременности, по сравнению с беременными без антител к фосфолипидам. Среди неблагоприятных исходов беременности превалировали преждевременные роды (29,41%±6,38, р < 0,01) и самопроизвольный аборт (17,65%±5,34, р < 0,05%), из них у 65% — беременность закончилась самопроизвольным абортом в I триместре и у 30% — самопроизвольным абортом во II триместре. У всех АФА (+) пациенток самопроизвольный аборт начинался с кровотечения. В основной группе внутриутробная гибель плода в III триместре отмечалась у 5 (9,8%±4,16) женщин.

При анализе особенностей родов было отмечено, что срочные роды имели место у 13 (25,5%±6,1) женщин основной группы и 63 (78%±4,62) (р < 0,001) женщин группы сравнения. Частота операций кесарева сечения составила 60% в основной группе и 40% в группе сравнения (р < 0,001). Показаниями к операции в основной группе послужили: тяжелая форма гестоза, нарушения жизнедеятельности плода по данным кардиотокографии и ультразвуковой допплерометрии; в группе сравнения — отягощенный акушерско-гинекологический анамнез ( ОАГА). Геморрагические осложнения в последовом и раннем послеродовом периодах встречались в 3 раза чаще в основной группе (р < 0,001).

Из 51 наблюдаемой пациентки основной группы беременность закончилась рождением живых детей у 26 женщин (51,7%±5,2). Из них 6 (23,4%±6,2), (р < 0,05%) новорожденных с явлениями гипотрофии. Перинатальная смертность в основной группе составила 9,8%±4,16 вследствие тяжелой степени гипотрофии. Перинатальных потерь в группе сравнения не было.

Обсуждение

Среди беременных с привычным невынашиванием беременности частота выявления АФА составляет 41,0%±2,46 (р < 0,001), что совпадает с данными литературы [4].

Анализ клинике-анамнестических данных показал, что все женщины (100%) основной группы и 65,4% женщин в группе сравнения ранее перенесли различные гинекологические заболевания, среди которых ведущее место занимал хронический сальпингит (66,67% и 35,8% соответственно, р < 0,01). Хронический эндометрит встречался в анамнезе — У 19,6% женщин основной группы и у 4,94% в группе сравнения (р < 0,01). Наиболее частыми заболеваниями, передающимися половым путем (ЗППП), являлись уреаплазмоз (47,1%±7,0) и хламидиоз (43,14%±6,9) (р < 0,01). Полученные результаты подтверждают представление о том, что персистирующая вирусная и бактериальная инфекция является одним из основных факторов, индуцирующих продукцию аутоантител к фосфолипидам. Механизм действия инфекционных агентов, провоцирующий аутоагрессию, многофакторный: экзо-и эндотоксемия приводит к активации тромбоцитов и эндотелиоцитов [15], действие провоспалительных цитокинов и далее может вызывать апоптоз эндотелиоцитов и далее окклюзионную васкулопатию [10]; нельзя отрицать возможность перекрестных реакций между некоторыми антигенами микроорганизмов и клеток микроорганизма [15]. Таким образом, при анализе связи частоты встречаемости АФА с тем или иным генитальным и/ или экстрагенитальным заболеванием получены следующие данные: в группе АФА-позитивных женщин высоким был удельный вес хронических воспалительных заболеваний, а также заболеваний эндокринной и сердечно-сосудистой систем — (59,1%±4,3).

Заболевания эндокринной системы были выявлены у половины беременных с наличием АФА, превышая этот показатель в группе сравнения более чем в 4 раза. Высокая частота заболеваний щитовидной железы, чаще всего в форме АИТ, подтверждает представления о том, что формирование АФА является реализацией генетической предрасположенности к аутоиммунным процессам [8]. Заболевания сердечно-сосудистой системы в основной группе встречались в 7 раз чаще, чем в группе сравнения, у каждой 4-й женщины была ВСД по гипертоническому типу. Указания на тромбофлебит в анамнезе встречались у 17 женщин (33,3%±6,6) основной группы. Наследственная предрасположенность к развитию сердечно-сосудистой патологии и нарушениям гемостаза подтвердил факт наличия сердечно-сосудистых заболеваний и тромботических осложнений среди близких родственников у 31,7% обратившихся к нам больных.

 

Таблица 3. Исходы предшествующих беременностей у женщин с невынашиванием

Предшествующие беременности	При наличии АФА n=122		При отсутствии АФА n=280
	Абс	%	Абс	%
Срочные роды	12	9,84±2,70		46,07±2,9***
Преждевременные роды	28	23,00±3,81	129±27	9,64±1,76**
Самопроизвольный аборт	40	32,80±4,30	48	17,14±2,25**
Неразвивающаяся беременность	19	15,60±3,30	27	9,64±1,76
Медицинский аборт	22	18,00±3,50	49	17,80±3,50
Внематочная беременность	1	0,81±0,80	1	0,36±0,36

Примечание: n-число беременностей, * р < 0,05; ** р < 0,01

 

Описано, что циркуляция АФА сопровождается нарушением эндотелиального гемостаза в виде нарушения равновесия в системе простациклин/тромб оксан-А₂ (Pg І₂/ТХ-А₂) в сторону увеличения последнего, являющегося мощным вазоконстриктором [4], а также нарушениями в плазменно-коагуляционном звене гемостаза, связанными с инактивацией физиологических антикоагулянтов и системы фибринолиза, что нарушает естественный процесс регуляции реологических свойств крови и приводит к развитию тромбозов, особенно в системе микроциркуляции [2].

Таким образом, генерализованное поражение сосудистой стенки и активация внутрисосудистого тромбообразования обусловливает высокую частоту сердечнососудистой патологии у данного контингента больных.

Анализируя частоту и сроки прерывания беременности при спонтанных абортах и неразвивающейся беременности в анамнезе, установлено, что наибольшая частота спонтанных абортов в основной группе приходится на сроки от 7/8 до 16 недель. Неразвивающаяся беременность имеет место в основной группе с максимальной частотой в сроки до 5/6 недель, реже в 7/8 недель и в 13-16 недель, а в группе сравнения максимально в сроки от 7 до 12 недель и реже в 5/6 недель. Таким образом, при наличии АФА, наиболее часто прерывание гестационного процесса происходит в I триместре беременности, что подтверждается данными литературы [6]. Аутоантитела к фосфолипидам многосторонне, напрямую или опосредованно, влияют на процесс имплантации и ранние эмбрионические стадии, нарушая несколько аспектов в процессе дифференциации трофобласта, а именно: изменяют адгезивность предимплантационного эмбриона; нарушают слияние синцития; снижают глубину инвазии трофобласта; снижают продукцию хорионического гонадотропина (ХГ); усиливают тромботические тенденции и предоставляют матрицу для реакций свертывания. Несмотря на некоторое различие конкретных механизмов действия АФА, конечная реализация его в организме человека происходит через нарушение микроциркуляции, гемостаза и патологию сосудистой стенки [4]. Именно при беременности возникает уникальная, комплексно функционирующая система трех эндотелиальных поверхностей — фетоплацентарного эндотелия, эндотелия сосудов матки и эндотелия трофобласта, выстилающего межворсинчатое пространство, являющаяся матрицей для проявления этих нарушений на всех сроках беременности, начиная с момента зачатия, причем по мере прогрессирования беременности процесс тромбообразования в сосудах плаценты становится более очевидным [3]. Однако следует отметить, что тромбоз сосудов плаценты не абсолютно специфичен для АФС. Предполагается, что тромбирование сосудов плаценты является неспецифическим маркером повреждений трофобласта при АФС [7]. В литературе также имеются сведения, что повреждающее действие аутоантител на сосудистую стенку приводит к нарушению васкуляризации фолликулов, а затем желтого тела. Следствием данных процессов является бесплодие, а при настоящей беременности — ее прерывание в I триместре [6].

Помимо гибели плода в разные сроки беременности, особенно 10 недель и более, когда маловероятна гибель эмбриона (плода) вследствие генетических причин [5], другими осложнениями гестационного процесса при циркуляции АФА являются преждевременные роды (у каждой 3-й женщины основной группы, р <0,01), задержка роста внутриутробного плода и плацентарная недостаточность, которая в группе женщин с наличием АФА встречается в 3 раза чаще (р < 0,05%), чем в группе сравнения. Анализ особенностей репродуктивной функции показал, что в прошлом из 122 беременностей у женщин основной группы лишь 40 закончились родами, причем 28 из них произошли преждевременно, ос

тальные беременности имели неблагоприятный исход. В результате своевременного выявления АФА, тщательно проведенного динамического контроля и коррекционной терапии нам удалось повысить процент срочных родов у женщин с наличием АФА в 2,6 раза и снизить процент самопроизвольных абортов в 1,8 раза. Однако процент преждевременных родов и неразвивающейся беременности остался без изменений.

Таким образом, с учетом осложненного течения беременности у женщин, страдающих АФС, чрезвычайно важным представляется своевременное обследование данного контингента больных вне беременности, своевременная диагностика и коррекция гемостазиологических и иммунных нарушений, динамический контроль на протяжении всей беременности. Своевременное проведение профилактических мероприятий позволит избежать развития осложнений беременности, а также снизить перинатальную заболеваемость и смертность.

 

Таблица 4. Исходы настоящей беременности у женщин с привычным невынашиванием

АФА Исход беременности	Число обследуемых женщин: (n=132)	АФА (+) (n=51)		АФА (-) (n=81)
		Абс.	%	Абс.	%
Срочные роды:	76	13	25,49±6,10	63	77,78±4,62***
Преждевременные роды:	21	15	29,41±6,38	6	7,41±2,91**
Самопроизвольный аборт:	16	9	17,65±5,34	4	4,94±2,41*
Неразвивающаяся беременность:	12	7	13,73±4,82	3	6,17±2,67
Антенатальная гибель плода:	5	5	9,80±4,16	0	0

Примечание: * р < 0,05%; **р < 0,01; ***р < 0,001

About the authors

O. N. Arzhanova

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com

Department of Obstetrics and Gynecology

Russian Federation, Saint Petersburg

T. N. Shliakhtenko

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: info@eco-vector.com

Department of Obstetrics and Gynecology

Russian Federation, Saint Petersburg

S. А. Selkov

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: info@eco-vector.com

Department of Obstetrics and Gynecology

Russian Federation, Saint Petersburg

T. А. Pluzhnikova

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: info@eco-vector.com

Department of Obstetrics and Gynecology

Russian Federation, Saint Petersburg

О. V. Tishkevitch

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: info@eco-vector.com

Department of Obstetrics and Gynecology

Russian Federation, Saint Petersburg

А. V. Fedorenko

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: info@eco-vector.com

Department of Obstetrics and Gynecology

Russian Federation, Saint Petersburg

E. A. Shapovalova

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: info@eco-vector.com

Department of Obstetrics and Gynecology

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files