Лечение рака эндометрия с сохранением фертильности: анализ данных литературы и собственных исследований

Полный текст

С последних десятилетий прошлого века наблюдается неуклонный рост заболеваемости РЭ среди женщин экономически развитых стран, где по данным МАИР на 1990 г. она составляла 107/ 1000 женского населения [16]. Это объясняется прогрессирующим ростом так называемых «болезней цивилизации»: ожирения, сахарного диабета, и связанных с ними эндокринно-обменных нарушений, проявляющихся в гиперлипидемии, ановуляции и гиперэ- стогении [2, 6]. По данным популяционного ракового регистра заболеваемость РЭ в Санкт-Петербурге выросла с 1988 по 2000 гг. с 8,1 до 13,8 °/₀₀₀₀ [9]. При этом за 2000 год было выявлено 643 новых случаев РЭ [9]. Максимально высокая заболеваемость РЭ наблюдается среди женщин старше 50 лет. Доля женщин репродуктивного возраста составляет среди больных РЭ около 5% [9, 13]. И хотя эта группа больных немногочисленна, для нее очень важно избежать стандартного метода лечения РЭ - радикальной операции экстирпации матки с придатками, что лишает возможности сохранения фертильности, так как по нашим данным до 92% больных РЭ репродуктивного возраста к моменту заболевания не могли иметь детей в связи с бесплодием [1]. Именно у этой возрастной группы больных РЭ особенно часто встречаются такие нарушения, как ожирение и ановуляция, приводящие к бесплодию, и их сочетание в виде синдрома Штейна-Левенталя [4, 10, 12, 13, 17, 33].

Обоснованием возможности органосохраняющего лечения РЭ являются данные о благоприятном клиническом течении заболевания у молодых женщин [4, 7, 14]. К факторам благоприятного клинического течения РЭ, помимо ранней клинической стадии, относят: высокую степень дифференцировки, отсутствие глубокой инвазии миометрия, отсутствие метастазов в лимфатические узлы, пременопаузальный возраст, наличие ожирения и сахарного диабета, позитивные рецепторы эстрадиола и прогестерона [2, 4, 27]. Отдельно выделяют минимальный размер опухоли [7, 30]. При клинико-морфологических сопоставлениях на материале НИИ онкологии обнаружено, что у больных РЭ репродуктивного возраста значительно чаще отмечались факторы, ассоциирующиеся с благоприятным клиническим течением: небольшие размеры (от 0,5 до 2 см) и минимальная (менее 0,5 см) инвазия опухоли, а также преобладание высоко и умеренно дифференцированных аденокарцином. По показателям уровня цитоплазматических рецепторов эстрадиола и прогестерона опухоли обладали большей чувствительностью к прогестагенам.

С момента опубликования в 1968 году первых данных о возможности излечения первичного (РЭ) с помощью прогестагенов [20] прошло более тридцати лет. В НИИ онкологии им. проф. И. Н. Петрова эти исследования ведутся с 1975 года. Более чем за 25-летниік период в онкогинекологическом отделении Института накопился уникальный опыт органосохраняющего лечения РЭ у молодых женщин. После десяти лет самостоятельной гормонотерапии были представлены аргументы в пользу органосохраняющего лечения минимального РЭ: 1) выраженная гормонозависимостъ; 2) благоприятное клиническое течение в молодом возрасте [3, 4, 7]. Подобные исследования проводились и в других клиниках [8, 13, 14, 15, 19-25, 30, 32]. В общей сложности в литературе, помимо данных нашей клиники, обнаружено около 80 случаев применения самостоятельной гормонотерапии у больных РЭ репродуктивного возраста. Темне менее уникальность исследований, проведенных в нашей клинике, заключается, во-первых, в их приоритетности, во-вторых, в большом количестве наблюдений, в-третьих, в длительности прослеживания за больными.

Материал и методика

Были анализированы результаты 25-летнего мониторинга больных, подвергавшихся самостоятельной гормонотерапии в НИИ онкологии им. проф. Н. И .Петрова с 1975 по 1998 гг. Средний возраст больных составил 28,5±3,91 лет (19—38 лет). Микропрепараты биопсийного и операционного материала, полученного от этих больных, были пересмотрены в соответствии с последней международной гистологической классификацией ВОЗ ]31]. При пересмотре были определены следующие гистологические типы РЭ: аденокарцинома — у 31 больной, аденоакантома — у 13, аденосквамозный рак — у 3. При гистероскопии или гистерографии во всех наблюдениях были отмечены минимальные формы рака эндометрия (локализованные в верхней трети тела матки и не превышающие 2 см). У 41 из 47 больных по результатам эндокринных исследований имелась ановуляция и гиперэстрогения; они страдали первичным или вторичным бесплодием. 4 больных имели в анамнезе по одной беременности, закончившейся искусственным прерыванием, 6 больных рожали. После завершения клинического обследования начиналась гормонотерапия. 34 больные получали медроксипрогестерона ацетат (МПА, Депо-Провера по 500 мг в/м через день) или оксипрогестерона капронат (ОПК по 500 мг в/м ежедневно). 13 больных получали комбинированную терапию. Вначале она включала сочетание эстрадиола бензоата + ОПК. В последствии эстрадиола бензоат был заменен на тамоксифен по 40 мг перорально ежедневно — 3 месяца, затем по 20 мг — 4÷6 месяцев. Индивидуальная чувствительность опухоли к гормонотерапии проверялась с помощью цитологического исследования аспирата эндометрия каждые две недели и штриховой прицельной биопсией через три месяца после начала лечения. Первый этап лечения заканчивался через 3 мес (курсовая доза ОПК или МПА - 25÷30 г), когда проводилась повторная биопсия эндометрия. Если при этом обнаруживались элементы карциномы эндометрия, то выполнялась экстирпация матки с придатками. При отсутствии элементов опухоли продолжалась гормонотерапия в течение 6÷9 мес (Депо-Провера 500 мг в/м 2 раза в неделю или ОПК 500 мг в/м 2 раза в неделю + тамоксифен 20 мг перорально ежедневно). После окончания второго этапа снова проводилась биопсия эндометрия. Для правильной оценки полного регресса и при обнаружении элементов карциномы выполнялась экстирпация матки с придатками. На третьем этапе лечения создавался монофазный цикл, который индуцировался назначением эстроген-гестагенных контрацептивных препаратов (ноновлон, овидон) в циклическом режиме в течение 3 мес, на четвертом этапе с целью восстановления овуляции назначали кломифен-цитрат и гонадотропины в течение 3 циклов. Гормоночувствительность РЭ определялась по морфологическим (повышение структурной дифференцировки, появление или повышение секреции, снижение митотической активности) и гистохимическим (снижение активности щелочной фосфатазы, повышение активности кислой фосфатазы, моноаминок-сидазы и 17-ß-сукцинатдегидрогеназы) критериям.

Анализированы также результаты самостоятельной гормонотерапии 36 больных РЭ, взятые из литературных источников базы данных Medline с 1960 по 2001 гг., при помощи предметного медицинского указателя MeSH, обеспечивающего полноту поиска. Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием общеупотребительных методов параметрической и непараметрической статистики: t-критерий Стьюдента, F-критерий Фишера, χ²-критерий Пирсона. Исполъзовалисъ также методы линейного корреляционного анализа — критерии Пирсона (г), Спирмена (r_s), Кендала (т), коэффициент взаимной сопряженности признаков (С), однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA), точный критерий Фишера (ТМФ). Статистическая обработка материала выполнялась с использованием стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа (Statistica for Windows Release 4.3 Copyright Stat Soft, Inc. 1993).

Результаты исследования

Двенадцати больным в связи с неполным регрессом опухоли была выполнена экстирпация матки с придатками после проведения первого (6 больных) и второго (6 больных) этапов гормонотерапии (табл. 1). У остальных 35 больных был зафиксирован полный регресс карциномы эндометрия под влиянием гормонотерапии. Этим больным был проведен третий этап лечения: формирование однофазного менструального цикла, который индуцировался назначением эстроген-гестагенных контрацептивных: препаратов (нон-овлон, овидон) в циклическом режиме в течение 3 мес, а затем после гистологического контроля состояния эндометрия в целях достижения овуляции был назначен кломифен-цитрат и гонадотропины.

В дальнейшем у 22 из 35 (63%) больных РЭ, имевших полный регресс опухоли под влиянием самостоятельной гормонотерапии, был обнаружен рецидив заболевания (табл. 1).

 

Таблица 1. Причины выполнения радикальных операций у больных, подвергавшихся самостоятельной гормонотерапии по поводу РЭ

Причины выполнения радикальных операций	Период наблюдения (число оперированных больных)								Всего больных
	I этап 3 мес	II этап 3-6 мес	III этап 6-9 мес	IV этап 12 мес	1-2 года	3-4 года	5-10 лет	11-20 лет
Неполный регресс	5	6						12
Рецидив				6	13*	3		22
Сопутствующая гинекологическая патология	1						1	1	3
Всего	6	6			6	13*	4	1	36*

* 35 больных были радикально оперированы и живы без признаков рецидива и метастазов; 1 больная при рецидиве через 3 года от начала лечения отказалась от операции и погибла от метастатического РЭ

 

Из них 21 больной по поводу рецидива выполнены радикальные операции: экстирпация матки с придатками — 12, расширенная экстирпация матки с придатками — 9, у трех больных с метастазами в яичники операция была дополнена удалением большого сальника. Все оперированные больные живы без рецидива опухоли. Одна больная отказалась от операции и погибла от распространенного метастатического рака тела матки.

В настоящее время без радикальной операции по поводу рецидива РЭ или сопутствующей гинекологической патологии осталось 11 из 47 больных (23,4%). Из этих 11 больных у семи наступила беременность, которая у пяти пациенток закончилась срочными родами и рождением доношенных здоровых детей через 2÷4 года от начала лечения РЭ, а у двух — спонтанным прерыванием на ранних сроках. У одной из этих больных беременность и роды были после клиновидной резекции яичников и консервативной миомэктомии субмукозного фиброматозного узла. Одна пациентка на 2-ом году после лечения Депо-Провера, Тамоксифеном (6 мес), Овидоном (З мес) и Кломифен-цитратом (3 мес) родила тройню.

Наиболее опасный в плане частоты рецидивов РЭ, согласно нашим данным, период 3÷4 года от начала лечения, когда количество рецидивов и выполненных в связи с ними радикальных операций было максимальным (рис. 1).

 

Рис. 1. Динамика выполнения радикальных операций у больных РЭ, подвергавшихся органосохраняющему лечению

 

В этот период было оперировано 13 из 22 (60%) больных с рецидивами заболевания (табл. 1). После четырехлетнего периода наблюдения частота рецидивов значительно падает, однако возможность позднего рецидива заболевания и возникновения первично-множественных опухолей обязывает наблюдать за такими больными в течение всей жизни.

У 31 из 36 (86,1%) больных с полным регрессом опухоли в период до 2,5 лет от начала гормонотерапии наблюдалась полная ремиссия заболевания, что позволяет считать этот период как наиболее благоприятный для беременности и родов. Все пять больных, родившие после лечения доношенных детей, забеременели именно в этот период наблюдения. Четыре пациентки наблюдаются до настоящего времени без рецидива заболевания. Несмотря на то, что частота рецидивов после 4-х лет наблюдения падает, беременности в этот период не наступали: чаще имела место стойкая аменорея.

Обсуждение

Сложность анализа данных самостоятельной гормонотерапии связана с малочисленностью группы больных, что объясняется сложностью отбора таких пациентов. В целях получения возможно большей достоверности приводим данные литературы (табл. 2).

 

Таблица 2. Суммарные результаты (литературы и собственных исследований) самостоятельной гормонотерапии РЭ

Авторы, год	Всего больных n	Чувствительность к ГТ n (%)	Полный регресс опухоли n(%)	Беременность  n(%)	Роды  n (%)	Рецидив n(%)	Всего радикально оперировано* n (%)
Kempson R. L., Pokorny G. E., 1968	2						2*
O’Neill R. T., 1970	1	1	1	1	1	Н. д.	0
Fechner R. E., Kaufman R. H., 1974	1			—	—		1
Greenblatt R. B., Gambrell R. D., Stoddard L. D., 1982	1	1	1*	0	0	1	1
Farhi D. S., Nosanchuk J. Silverberg S. G., 1986	4	3	3	2***	2 ***	Н. д.	1
Lee K. R., Scully R. E., 1989	4**	3	3	0	0	Н. д.	1
Kimmig R., Strowitzki T., Muller-Hocker J. et al., 1995	1	1	1			0	1
Kim У. B., Holschneider С. H., Ghosh K. et al., 1996	7	4	3	0	0	2	5
Kung F. T., Chen W.J., Chu H. H.etal., 1997	1	1	1	0	0	Н. д.	Н. д.
Jobo T., Imai M., Kawaguchi M. et al. 2000	2	2	2	2	2	0	0
Kaku T., Yoshikawa H., Tsuda H. etal., 2001	12	9	9	2	1	2	2
Данные НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова, начиная с 1975 г.	47	41	36	9	5	22	36
Всего больных	83	66	60	16(17)	11(12)	27	50
n (%)		79,5%	72,3%	19,3%	13,3%	44,3%**	60,2%

* По поводу первичной резистентности к ГТ

** Процент рецидивов относительно больных с полной ремиссией

*** Все беременности у одной пациентки

 

Исследования возможности самостоятельной гормонотерапии РЭ проводились, начиная с шестидесятых годов прошлого столетия. За этот период в доступной нам литературе имеются данные о 68 больных РЭ. Возраст больных колебался от 15 до 41 года (средний возраст 27±7,4 лет).

Имеются еще данные Е. Г. Новиковой и соавт. [8] о 44 больных РЭ, подвергавшихся гормонотерапии без операции, но полученные результаты приведены в литературе вместе с результатами аналогичного лечения больных атипической гиперплазией эндометрия, не выделяя отдельно больных РЭ, что затрудняет проводитъ анализ этих данных, поэтому в данной таблице мы их опускаем.

Суммарные данные литературы и собственных исследований, полученные в результате анализа результатов самостоятельной гормонотерапии 83 больных РЭ без инвазии в миометрий, свидетельствуют, что почти 80% оказались чувствительны к гормонотерапии, при этом более 70% имели полную регрессию опухоли эндометрия. Почти у 20% больных после лечения наступила беременность, а у 13% были роды, при этом одна больная имела две доношенные беременности, закончившиеся родами, а еще одна — трое родов. Почти у половины больных (44%) после полного регресса первичного РЭ были обнаружены рецидивы заболевания. Всего 60% больных были радикально оперированы либо в связи с первичной резистентностью или неполным эффектом гормонотерапии, либо в связи с рецидивом заболевания.

Наибольший процент резистентности к гормонотерапии наблюдался при умеренно дифференцированной аденокарциноме и аденоакантоме эндометрия (χ² - 17,7, р < 0,01), что подтверждает необходимость отбора для самостоятельной гормонотерапии только больных высоко дифференцированной аденокарциномой эндометрия.

Выводы

1. Самостоятельная гормонотерапия минимального РЭ у женщин репродуктивного возраста позволяет достичь полной регрессии опухоли примерно у 16% больных.
2. Восстановление репродуктивной функции увеличивает надежность метода самостоятельной гормонотерапии: 80% больных, родивших доношенных детей, наблюдаются без признаков рецидива заболевания, между тем как у 95% оперированных по поводу рецидива больных не было доношенной беременности и родов.
3. У 86% больных с полной регрессией опухоли под влиянием гормонотерапии в период до 2,5 лет от начала лечения наблюдалась полная ремиссия заболевания, что позволяет считать этот период как наиболее благоприятный для беременности и родов. Все больные, родившие после лечения доношенных детей, забеременели именно в этот период наблюдения, и ни у одной из них не возник рецидив.
4. Наиболее высокий риск рецидива заболевания наблюдается в период от 2,5 до 4-х лет от начала лечения, особенно в случаях отсутствия восстановления фертильности. Этот период времени требует наиболее тщательного мониторинга больных с ультразвуковым, цитологическим и гистологическим контролем состояния эндометрия, матки и яичников не реже одного раза в 3 месяца.
5. Для самостоятельной гормонотерапии следует отбирать больных только минимальной высоко дифференцированной аденокарциномой. Аденоакантомы эндометрия обладают более высоким риском рецидива заболевания и поражения яичников.
6. Длительное прослеживание за больными в нашей клинике показало, что 77% больных после самостоятельной гормонотерапии были радикально оперированы либо в связи с первичной резистентностью или неполным эффектом, либо в связи с рецидивом заболевания, что не позволяет в практической медицине рекомендовать широкое применение лечения РЭ, сохраняющего фертильность. Этот метод может бытъ применен только в специализированных клиниках при тщательном мониторинге больных, что не исключает своевременного хирургического компонента лечения в случае рецидива и вместе с тем позволяет реализовать репродуктивную функцию. Возможность поздних рецидивов (после 5 и 10 лет) определяет необходимость в случае сохранения матки длительного пожизненного наблюдения за больными.

Об авторах

Е. В. Бахидзе

Научно-исследовательский институт онкологии им. проф. Н. Н. Петрова Минздрава РФ

Автор, ответственный за переписку.
Email: info@eco-vector.com
Россия, Санкт-Петербург

О. Ф. Чепик

Научно-исследовательский институт онкологии им. проф. Н. Н. Петрова Минздрава РФ

Email: info@eco-vector.com
Россия, Санкт-Петербург

А. Т. Волкова

Научно-исследовательский институт онкологии им. проф. Н. Н. Петрова Минздрава РФ

Email: info@eco-vector.com
Россия, Санкт-Петербург

С. Я. Максимов

Научно-исследовательский институт онкологии им. проф. Н. Н. Петрова Минздрава РФ

Email: info@eco-vector.com
Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы