Treatment endometrium cancer with preserving fertility - analysis of literature data and own studies

Full Text

С последних десятилетий прошлого века наблюдается неуклонный рост заболеваемости РЭ среди женщин экономически развитых стран, где по данным МАИР на 1990 г. она составляла 107/ 1000 женского населения [16]. Это объясняется прогрессирующим ростом так называемых «болезней цивилизации»: ожирения, сахарного диабета, и связанных с ними эндокринно-обменных нарушений, проявляющихся в гиперлипидемии, ановуляции и гиперэ- стогении [2, 6]. По данным популяционного ракового регистра заболеваемость РЭ в Санкт-Петербурге выросла с 1988 по 2000 гг. с 8,1 до 13,8 °/₀₀₀₀ [9]. При этом за 2000 год было выявлено 643 новых случаев РЭ [9]. Максимально высокая заболеваемость РЭ наблюдается среди женщин старше 50 лет. Доля женщин репродуктивного возраста составляет среди больных РЭ около 5% [9, 13]. И хотя эта группа больных немногочисленна, для нее очень важно избежать стандартного метода лечения РЭ - радикальной операции экстирпации матки с придатками, что лишает возможности сохранения фертильности, так как по нашим данным до 92% больных РЭ репродуктивного возраста к моменту заболевания не могли иметь детей в связи с бесплодием [1]. Именно у этой возрастной группы больных РЭ особенно часто встречаются такие нарушения, как ожирение и ановуляция, приводящие к бесплодию, и их сочетание в виде синдрома Штейна-Левенталя [4, 10, 12, 13, 17, 33].

Обоснованием возможности органосохраняющего лечения РЭ являются данные о благоприятном клиническом течении заболевания у молодых женщин [4, 7, 14]. К факторам благоприятного клинического течения РЭ, помимо ранней клинической стадии, относят: высокую степень дифференцировки, отсутствие глубокой инвазии миометрия, отсутствие метастазов в лимфатические узлы, пременопаузальный возраст, наличие ожирения и сахарного диабета, позитивные рецепторы эстрадиола и прогестерона [2, 4, 27]. Отдельно выделяют минимальный размер опухоли [7, 30]. При клинико-морфологических сопоставлениях на материале НИИ онкологии обнаружено, что у больных РЭ репродуктивного возраста значительно чаще отмечались факторы, ассоциирующиеся с благоприятным клиническим течением: небольшие размеры (от 0,5 до 2 см) и минимальная (менее 0,5 см) инвазия опухоли, а также преобладание высоко и умеренно дифференцированных аденокарцином. По показателям уровня цитоплазматических рецепторов эстрадиола и прогестерона опухоли обладали большей чувствительностью к прогестагенам.

С момента опубликования в 1968 году первых данных о возможности излечения первичного (РЭ) с помощью прогестагенов [20] прошло более тридцати лет. В НИИ онкологии им. проф. И. Н. Петрова эти исследования ведутся с 1975 года. Более чем за 25-летниік период в онкогинекологическом отделении Института накопился уникальный опыт органосохраняющего лечения РЭ у молодых женщин. После десяти лет самостоятельной гормонотерапии были представлены аргументы в пользу органосохраняющего лечения минимального РЭ: 1) выраженная гормонозависимостъ; 2) благоприятное клиническое течение в молодом возрасте [3, 4, 7]. Подобные исследования проводились и в других клиниках [8, 13, 14, 15, 19-25, 30, 32]. В общей сложности в литературе, помимо данных нашей клиники, обнаружено около 80 случаев применения самостоятельной гормонотерапии у больных РЭ репродуктивного возраста. Темне менее уникальность исследований, проведенных в нашей клинике, заключается, во-первых, в их приоритетности, во-вторых, в большом количестве наблюдений, в-третьих, в длительности прослеживания за больными.

Материал и методика

Были анализированы результаты 25-летнего мониторинга больных, подвергавшихся самостоятельной гормонотерапии в НИИ онкологии им. проф. Н. И .Петрова с 1975 по 1998 гг. Средний возраст больных составил 28,5±3,91 лет (19—38 лет). Микропрепараты биопсийного и операционного материала, полученного от этих больных, были пересмотрены в соответствии с последней международной гистологической классификацией ВОЗ ]31]. При пересмотре были определены следующие гистологические типы РЭ: аденокарцинома — у 31 больной, аденоакантома — у 13, аденосквамозный рак — у 3. При гистероскопии или гистерографии во всех наблюдениях были отмечены минимальные формы рака эндометрия (локализованные в верхней трети тела матки и не превышающие 2 см). У 41 из 47 больных по результатам эндокринных исследований имелась ановуляция и гиперэстрогения; они страдали первичным или вторичным бесплодием. 4 больных имели в анамнезе по одной беременности, закончившейся искусственным прерыванием, 6 больных рожали. После завершения клинического обследования начиналась гормонотерапия. 34 больные получали медроксипрогестерона ацетат (МПА, Депо-Провера по 500 мг в/м через день) или оксипрогестерона капронат (ОПК по 500 мг в/м ежедневно). 13 больных получали комбинированную терапию. Вначале она включала сочетание эстрадиола бензоата + ОПК. В последствии эстрадиола бензоат был заменен на тамоксифен по 40 мг перорально ежедневно — 3 месяца, затем по 20 мг — 4÷6 месяцев. Индивидуальная чувствительность опухоли к гормонотерапии проверялась с помощью цитологического исследования аспирата эндометрия каждые две недели и штриховой прицельной биопсией через три месяца после начала лечения. Первый этап лечения заканчивался через 3 мес (курсовая доза ОПК или МПА - 25÷30 г), когда проводилась повторная биопсия эндометрия. Если при этом обнаруживались элементы карциномы эндометрия, то выполнялась экстирпация матки с придатками. При отсутствии элементов опухоли продолжалась гормонотерапия в течение 6÷9 мес (Депо-Провера 500 мг в/м 2 раза в неделю или ОПК 500 мг в/м 2 раза в неделю + тамоксифен 20 мг перорально ежедневно). После окончания второго этапа снова проводилась биопсия эндометрия. Для правильной оценки полного регресса и при обнаружении элементов карциномы выполнялась экстирпация матки с придатками. На третьем этапе лечения создавался монофазный цикл, который индуцировался назначением эстроген-гестагенных контрацептивных препаратов (ноновлон, овидон) в циклическом режиме в течение 3 мес, на четвертом этапе с целью восстановления овуляции назначали кломифен-цитрат и гонадотропины в течение 3 циклов. Гормоночувствительность РЭ определялась по морфологическим (повышение структурной дифференцировки, появление или повышение секреции, снижение митотической активности) и гистохимическим (снижение активности щелочной фосфатазы, повышение активности кислой фосфатазы, моноаминок-сидазы и 17-ß-сукцинатдегидрогеназы) критериям.

Анализированы также результаты самостоятельной гормонотерапии 36 больных РЭ, взятые из литературных источников базы данных Medline с 1960 по 2001 гг., при помощи предметного медицинского указателя MeSH, обеспечивающего полноту поиска. Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием общеупотребительных методов параметрической и непараметрической статистики: t-критерий Стьюдента, F-критерий Фишера, χ²-критерий Пирсона. Исполъзовалисъ также методы линейного корреляционного анализа — критерии Пирсона (г), Спирмена (r_s), Кендала (т), коэффициент взаимной сопряженности признаков (С), однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA), точный критерий Фишера (ТМФ). Статистическая обработка материала выполнялась с использованием стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа (Statistica for Windows Release 4.3 Copyright Stat Soft, Inc. 1993).

Результаты исследования

Двенадцати больным в связи с неполным регрессом опухоли была выполнена экстирпация матки с придатками после проведения первого (6 больных) и второго (6 больных) этапов гормонотерапии (табл. 1). У остальных 35 больных был зафиксирован полный регресс карциномы эндометрия под влиянием гормонотерапии. Этим больным был проведен третий этап лечения: формирование однофазного менструального цикла, который индуцировался назначением эстроген-гестагенных контрацептивных: препаратов (нон-овлон, овидон) в циклическом режиме в течение 3 мес, а затем после гистологического контроля состояния эндометрия в целях достижения овуляции был назначен кломифен-цитрат и гонадотропины.

В дальнейшем у 22 из 35 (63%) больных РЭ, имевших полный регресс опухоли под влиянием самостоятельной гормонотерапии, был обнаружен рецидив заболевания (табл. 1).

 

Таблица 1. Причины выполнения радикальных операций у больных, подвергавшихся самостоятельной гормонотерапии по поводу РЭ

Причины выполнения радикальных операций	Период наблюдения (число оперированных больных)								Всего больных
	I этап 3 мес	II этап 3-6 мес	III этап 6-9 мес	IV этап 12 мес	1-2 года	3-4 года	5-10 лет	11-20 лет
Неполный регресс	5	6						12
Рецидив				6	13*	3		22
Сопутствующая гинекологическая патология	1						1	1	3
Всего	6	6			6	13*	4	1	36*

* 35 больных были радикально оперированы и живы без признаков рецидива и метастазов; 1 больная при рецидиве через 3 года от начала лечения отказалась от операции и погибла от метастатического РЭ

 

Из них 21 больной по поводу рецидива выполнены радикальные операции: экстирпация матки с придатками — 12, расширенная экстирпация матки с придатками — 9, у трех больных с метастазами в яичники операция была дополнена удалением большого сальника. Все оперированные больные живы без рецидива опухоли. Одна больная отказалась от операции и погибла от распространенного метастатического рака тела матки.

В настоящее время без радикальной операции по поводу рецидива РЭ или сопутствующей гинекологической патологии осталось 11 из 47 больных (23,4%). Из этих 11 больных у семи наступила беременность, которая у пяти пациенток закончилась срочными родами и рождением доношенных здоровых детей через 2÷4 года от начала лечения РЭ, а у двух — спонтанным прерыванием на ранних сроках. У одной из этих больных беременность и роды были после клиновидной резекции яичников и консервативной миомэктомии субмукозного фиброматозного узла. Одна пациентка на 2-ом году после лечения Депо-Провера, Тамоксифеном (6 мес), Овидоном (З мес) и Кломифен-цитратом (3 мес) родила тройню.

Наиболее опасный в плане частоты рецидивов РЭ, согласно нашим данным, период 3÷4 года от начала лечения, когда количество рецидивов и выполненных в связи с ними радикальных операций было максимальным (рис. 1).

 

Рис. 1. Динамика выполнения радикальных операций у больных РЭ, подвергавшихся органосохраняющему лечению

 

В этот период было оперировано 13 из 22 (60%) больных с рецидивами заболевания (табл. 1). После четырехлетнего периода наблюдения частота рецидивов значительно падает, однако возможность позднего рецидива заболевания и возникновения первично-множественных опухолей обязывает наблюдать за такими больными в течение всей жизни.

У 31 из 36 (86,1%) больных с полным регрессом опухоли в период до 2,5 лет от начала гормонотерапии наблюдалась полная ремиссия заболевания, что позволяет считать этот период как наиболее благоприятный для беременности и родов. Все пять больных, родившие после лечения доношенных детей, забеременели именно в этот период наблюдения. Четыре пациентки наблюдаются до настоящего времени без рецидива заболевания. Несмотря на то, что частота рецидивов после 4-х лет наблюдения падает, беременности в этот период не наступали: чаще имела место стойкая аменорея.

Обсуждение

Сложность анализа данных самостоятельной гормонотерапии связана с малочисленностью группы больных, что объясняется сложностью отбора таких пациентов. В целях получения возможно большей достоверности приводим данные литературы (табл. 2).

 

Таблица 2. Суммарные результаты (литературы и собственных исследований) самостоятельной гормонотерапии РЭ

Авторы, год	Всего больных n	Чувствительность к ГТ n (%)	Полный регресс опухоли n(%)	Беременность  n(%)	Роды  n (%)	Рецидив n(%)	Всего радикально оперировано* n (%)
Kempson R. L., Pokorny G. E., 1968	2						2*
O’Neill R. T., 1970	1	1	1	1	1	Н. д.	0
Fechner R. E., Kaufman R. H., 1974	1			—	—		1
Greenblatt R. B., Gambrell R. D., Stoddard L. D., 1982	1	1	1*	0	0	1	1
Farhi D. S., Nosanchuk J. Silverberg S. G., 1986	4	3	3	2***	2 ***	Н. д.	1
Lee K. R., Scully R. E., 1989	4**	3	3	0	0	Н. д.	1
Kimmig R., Strowitzki T., Muller-Hocker J. et al., 1995	1	1	1			0	1
Kim У. B., Holschneider С. H., Ghosh K. et al., 1996	7	4	3	0	0	2	5
Kung F. T., Chen W.J., Chu H. H.etal., 1997	1	1	1	0	0	Н. д.	Н. д.
Jobo T., Imai M., Kawaguchi M. et al. 2000	2	2	2	2	2	0	0
Kaku T., Yoshikawa H., Tsuda H. etal., 2001	12	9	9	2	1	2	2
Данные НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова, начиная с 1975 г.	47	41	36	9	5	22	36
Всего больных	83	66	60	16(17)	11(12)	27	50
n (%)		79,5%	72,3%	19,3%	13,3%	44,3%**	60,2%

* По поводу первичной резистентности к ГТ

** Процент рецидивов относительно больных с полной ремиссией

*** Все беременности у одной пациентки

 

Исследования возможности самостоятельной гормонотерапии РЭ проводились, начиная с шестидесятых годов прошлого столетия. За этот период в доступной нам литературе имеются данные о 68 больных РЭ. Возраст больных колебался от 15 до 41 года (средний возраст 27±7,4 лет).

Имеются еще данные Е. Г. Новиковой и соавт. [8] о 44 больных РЭ, подвергавшихся гормонотерапии без операции, но полученные результаты приведены в литературе вместе с результатами аналогичного лечения больных атипической гиперплазией эндометрия, не выделяя отдельно больных РЭ, что затрудняет проводитъ анализ этих данных, поэтому в данной таблице мы их опускаем.

Суммарные данные литературы и собственных исследований, полученные в результате анализа результатов самостоятельной гормонотерапии 83 больных РЭ без инвазии в миометрий, свидетельствуют, что почти 80% оказались чувствительны к гормонотерапии, при этом более 70% имели полную регрессию опухоли эндометрия. Почти у 20% больных после лечения наступила беременность, а у 13% были роды, при этом одна больная имела две доношенные беременности, закончившиеся родами, а еще одна — трое родов. Почти у половины больных (44%) после полного регресса первичного РЭ были обнаружены рецидивы заболевания. Всего 60% больных были радикально оперированы либо в связи с первичной резистентностью или неполным эффектом гормонотерапии, либо в связи с рецидивом заболевания.

Наибольший процент резистентности к гормонотерапии наблюдался при умеренно дифференцированной аденокарциноме и аденоакантоме эндометрия (χ² - 17,7, р < 0,01), что подтверждает необходимость отбора для самостоятельной гормонотерапии только больных высоко дифференцированной аденокарциномой эндометрия.

Выводы

1. Самостоятельная гормонотерапия минимального РЭ у женщин репродуктивного возраста позволяет достичь полной регрессии опухоли примерно у 16% больных.
2. Восстановление репродуктивной функции увеличивает надежность метода самостоятельной гормонотерапии: 80% больных, родивших доношенных детей, наблюдаются без признаков рецидива заболевания, между тем как у 95% оперированных по поводу рецидива больных не было доношенной беременности и родов.
3. У 86% больных с полной регрессией опухоли под влиянием гормонотерапии в период до 2,5 лет от начала лечения наблюдалась полная ремиссия заболевания, что позволяет считать этот период как наиболее благоприятный для беременности и родов. Все больные, родившие после лечения доношенных детей, забеременели именно в этот период наблюдения, и ни у одной из них не возник рецидив.
4. Наиболее высокий риск рецидива заболевания наблюдается в период от 2,5 до 4-х лет от начала лечения, особенно в случаях отсутствия восстановления фертильности. Этот период времени требует наиболее тщательного мониторинга больных с ультразвуковым, цитологическим и гистологическим контролем состояния эндометрия, матки и яичников не реже одного раза в 3 месяца.
5. Для самостоятельной гормонотерапии следует отбирать больных только минимальной высоко дифференцированной аденокарциномой. Аденоакантомы эндометрия обладают более высоким риском рецидива заболевания и поражения яичников.
6. Длительное прослеживание за больными в нашей клинике показало, что 77% больных после самостоятельной гормонотерапии были радикально оперированы либо в связи с первичной резистентностью или неполным эффектом, либо в связи с рецидивом заболевания, что не позволяет в практической медицине рекомендовать широкое применение лечения РЭ, сохраняющего фертильность. Этот метод может бытъ применен только в специализированных клиниках при тщательном мониторинге больных, что не исключает своевременного хирургического компонента лечения в случае рецидива и вместе с тем позволяет реализовать репродуктивную функцию. Возможность поздних рецидивов (после 5 и 10 лет) определяет необходимость в случае сохранения матки длительного пожизненного наблюдения за больными.

About the authors

E. V. Bakhidze

Research Institute of Oncology named after prof. N.N. Petrova of the Ministry of Health of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Saint Petersburg

O. V. Chepik

Research Institute of Oncology named after prof. N.N. Petrova of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Saint Petersburg

A. T. Volkova

Research Institute of Oncology named after prof. N.N. Petrova of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Saint Petersburg

S. I. Maksimov

Research Institute of Oncology named after prof. N.N. Petrova of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files