Effects of two monophasic oral contraceptives containing 150 mcg of desogestrel in combination with 20 or 30 mcg of ethinylestradiol on adolescent girls with oligomenorrhea and ovarian hyperandrogenism

Full Text

Для девочек-подростков в ранние годы после наступления первой менструации характерны частые случаи нерегулярности менструальных циклов и отсутствия овуляции, нередко связанные с клиническими признаками гиперандрогении, включая гирсутизм и акне [4]. Зачастую у таких девушек-подростков как строение яичников, так и эндокринные особенности не позволяют отличить заболевание от синдрома поликистозных яичников (СПЯ), наблюдаемого у взрослых. Действительно, увеличение объема яичников и множественность фолликулов [3, 4] сопровождаются увеличением концентрации лютенизирующего гормона (ЛГ), андростедиона (А), тестостерона (Т) и уменьшением уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) в плазме [1, 6].

Это состояние яичниковой гиперандрогении является вторичным по отношению к состоянию недоразвитости всей системы гипоталамус - гипофиз - яичники [7] и обычно становится обратимым с началом регулярной овуляции [8]. С другой стороны, подростки с устойчивой яичниковой гиперандрогенией обладают предрасположенностью к возникновению ГСПГ в более старшем возрасте [4, 9].

Лечение симптомов яичниковой гиперандрогении у девушек- подростков комбинацией оральных контрацептивов, понижающей высокий ЛГ и андрогенные уровни, может осуществляться лечебными и/или профилактическими дозами для остановки развития морфофункционального процесса в яичниках, включая ГСПГ [6, 10, 11]. Кроме того, комбинация оральных контрацептивов способствует улучшению косметических проявлений яичниковой гиперандрогении (гирсутизм, акне и себорея) и обеспечивает контрацептивную защиту. Показано, что малые дозы контрацептивных препаратов оказывают положительное кратковременное воздействие на гиперандрогенную картину у девушек с олигоменореей [1, 2]. Кроме того, не так давно мы продемонстрировали, что соединение 30 мгк этинилэстрадиола (ЭЭ) и 150 мкг дезогестрела способно снижать повышенный ЛГ и андрогенные уровни и уменьшать гиперандрогенные признаки у подростков с яичниковой гиперандрогенией [3].

В этой работе мы сравнивали клиническую и гормональную эффективность комбинаций низких доз монофазных оральных контрацептивов, содержащих различные количества ЭЭ (20 мкг или 30 мкг), и одинаковое количество дезогестрела (150 мкг) при воздействии на девушек-подростков с яичниковой гиперандрогинией.

Материалы и методы

Обследовались 14 девочек-подростков в возрасте от 14 до 19 лет с клиническими и гормональными признаками яичниковой гиперандрогении; девушки были проинформированы и дали свое согласие. В течение 12 месяцев, предшествовавших обследованию, никто из них не лечился никакими гормональными препаратами и не было представлено никаких противопоказаний к применению оральных контрацептивов. Развитие молочных желез и лобковых волос соответствовало 4-5-й стадии полового созревания.

Обследуемые страдали от олигоменореи (межменструальные интервалы составляли от 45 до 180 дней), связанной с гормональными и клиническими признаками яичниковой гиперандрогении. Действительно, у них было повышенное содержание в плазме ЛГ, А, свободного и общего Т, низкие комбинации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и ГСП Г, а также наличие умеренного гисутизма и/или акне и себореи. Степень выраженности гирсутизма оценивалась с применением шкалы Ферримана и Гэлуэя [13] (интервал значений индекса от 8 до 14). Ожирение, определяемое как превышение веса над ростом, большее, чем 90% полноты, отмечено у шести пациенток.

Андроген-секретирующие опухоли, врожденная надпочечниковая гиперплазия и гиперпролактинемия были исключены. У всех подростков с помощью ультразвукового исследования были выявлены увеличенные яичники с микрокистами. Диагноз поликистозных яичников был подтвержден лапароскопией или/и яичниковой биопсией у семи обследуемых.

Девушки были разделены на две группы, из семи человек каждая. Группа А лечилась комбинацией из 20 мкг ЭЭ и 150 мкг дезогестрела («Органон», Нидерланды), а группа В - из 30 мкг ЭЭ и 150 дезогестрела («Органон», Нидерланды), и обе ничего не знали ни о своей, ни о другой группе. Лечение длилось 21 день, начиная с первого дня менструального кровотечения, и продолжалось в течение последующих 6 месяцев. Последующие курсы приема таблеток должны были начинаться после семидневного перерыва в лечении. В процессе курса лечения не применялось никаких других гормональных препаратов. Всех пациенток просили соблюдать диету, обеспечивающую 1000 - 1200 ккал в день.

Две группы были примерно идентичны по возрасту, соотношению роста и веса, по возрасту наступления первой менструации, гинекологическому возрасту, по длительности цикла (табл. 1) и особенностям эндокринной системы и яичников (табл. 2). Все эти основные параметры сравнивались с параметрами контрольной группы (группа С), состоящей из 10 здоровых, с нормальным менструальным циклом (в последние 12 месяцев межменструальный интервал 26 - 32 дня) девушек- подростков с циклами овуляции без клинических и гормональных признаков яичниковой гиперандрогении.

 

Таблица 1. Усредненные возраст, отношение роста к весу, возраст наступления первой менструации, гинекологический возраст и длительность цикла (± стандартное отклонение) подростков с яичниковой гиперандрогинией, проходивших лечение оральными контрацептивами, содержащими 20 мкг ЭЭ - 150 мкг дезогестрела (группа А) или 30 мкг ЭЭ - 150 дезогестрела (группа В), и девушек-подростков контрольной группы (группа С).

	Группа А	Группа В	Группа С
Возраст (лет)	17,4±1,2	17,1±1,3	17,1±1,3
Отношение роста к весу	3,1 ±0,4	3,0±0,3	3,0±0,3
Возраст наступления первой менструации	13,2±1,4	12,9±1,3	12,9±1,3
Гинекологический возраст (лет)	4,5±1,3	4,6±1,4	4,6±1,4
Длительность цикла	55±15	57±20	57±20

 

Таблица 2. Усредненные основные гормональные концентрации и данные ультразвукового исследования (± стандартное отклонение) подростков с яичниковой гиперандрогинией, проходивших лечение оральными контрацептивами, содержащими 20 мкг ЭЭ - 150 мкг дезогестрела (группа А) или 30 мкг ЭЭ - 150 дезогестрела (группа В), и девушек-подростков контрольной группы (группа С).

	Группа. А	Группа В	Группа С
ФСГ (мМЕ мл)		6,3±1,7	8,5±2,3
ЛГ (мМЕ мл)	14±2,5**	16±2,6	7,5±1,5
А (нг мл)	25±**	2,8±1*	1,6±0,6
Общие Т (нг мл)	1±0,2*	1,1 ±0,3	0,7 ±0,1
Свободные Т (нг мл)	2,4±0,5**	2,2±0,6**	1,3±0,8
ДГЭА-С (мкг дп)		280±55	240±58
Г СП Г (мкг дп)	0,6±0,1*	0,8±0,1**	1,3±0,2
ПРЛ (нг мл)		12±2,9	11 ±3,3
Объем яичников (куб.см)	121±2**	13±3**	7±1,5
Количество кист		4,9s±0,8**	1,6±0,3

В сравнении с группой С: * р< 0.05, ** р < 0.01.

 

Концентрации ФСГ, ЛР, Т и ПРЛ определялись радиоиммунным методом (РИА) «Biodata» (Италия). Для исследования свободного Т применялся набор “The Diagnostic Products Corporation” (Лос-Анджелес, Калифорния). Исследование А проводилось после экстракции эфирами методом РИА «Bio-Merieux» (Франция). Анализ ДГЭА-С был выполнен набором «Bio-Merieux». Концентрация ГСПГ была измерена по методике Nisula и др. [15]. Был проведен статистический анализ полученных результатов по методу Стьюдента для парных и непарных величин.

До и во время лечения у обследуемых ежемесячно контролировалась величина гирсутизма.

У обследуемых с яичниковой гиперандрогенией дополнительные анализы крови делались в течение приема орального контрацептива (между 18-м и 21- м днями третьего и шестого циклов лечения). Анализы крови были помещены в гепаринизированные пробирки и отцентрифугированы. Плазма была отделена и до анализа хранилась при -20° С. Обследования плазмы были проведены для ФСГ, ЛГ, свободного и общего Т, А, дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С), ГСПГ и пролактина (ПРЛ). С помощью ультразвукового исследования проводились оценка объема и структуры яичников до и во время лечения в те же дни, когда осуществлялся гормональный анализ, с применением ЦГР-сканера с колебаниями типа Вис преобразователем 3,5 Мгц в реальном времени. Объем яичников (V) вычислялся по формуле Гохари и др. [14].У нормальных пациенток и у пациенток с яичниковой гиперандрогенией основные анализы крови проводились между 8 и 9 часами с пятого по седьмой день менструального цикла.

Результаты

До лечения у подростков с олигоменореей (группы А и В) отмечались высокие основные показатели концентраций ЛГ, А, общего и свободного Т, ДГЭА- С по сравнению с контрольными пациентками (группа С). В группах А и В уровни ГСПГ были значительно ниже, чем в контрольной группе. Величины ФСГ и ПРЛ были примерно одинаковыми в обеих группах с яичниковой гиперандрогенией (табл. 2). Более того, у всех девушек с олигоменореей наблюдались размеры яичников, превышающие средние значения, и множественность фолликулов по крайней мере с четырьмя эхонегативными кистными структурами.

Применение двух монофазных оральных контрацептивов, содержащих различные количества ЭЭ (20 мкг или 30 мкг) и одинаковое количество дезогестрела (150 мкг) привело к значительному снижению ЛГ, ФСГ (рис. 1) свободного Т и А, с одновременным существенным увеличением ГСПГ (рис.2). Уменьшение общего Т (рис. 2) и ДТЭА-С (рис. 3) в обеих группах было не очень значительным. Изменений в величине ПРЛ не отмечалось.

 

 

Рис. 1. Cредние концентрации в плазме ФСГ и ЛГ (± стандартное отклонение) до лечения и во время третьего и шестого лечения двумя оральными контрацептами, содержащими 20 мкг ЭЭ, 150 мкг дезогестрела (заштрихованные прямоугольники) или 30 мкг ЭЭ, 150 мкг дезогестрела (не заштрихованные прямоугольники), у подростков с яичниковой гиперандрогенией: в сравнении с основными значениями: * р < 0.05, ** р < 0.01.

 

 

Рис. 2. Средние концентрации в плазме свободного и общего Т, ГСПГ и А.

 

 

Рис. 3. Средние концентрации в плазме ДГЭА-С.

 

В шестом цикле лечения в обеих группах подростков, проходящих лечение, наблюдалось значительное уменьшение общего объема яичников и уменьшение количества или полное исчезновение эхо-негативных кистозных образований в обоих яичниках (рис. 4).

 

 

Рис. 4. Средние объем яичников и количество кист на яичниках.

 

Помимо этого, после шести месяцев лечения в двух подвергшихся лечению группах отмечалось существенное снижение индекса Ферримана-Галлве по сравнению с его первоначальным значением (рис. 5). Никакого явного принципиального различия между двумя группами не выявлено. В частности, у всех обследуемых в течение трех месяцев наблюдалось уменьшение гирсутизма и частоты выпадения волос, а в течение шести месяцев - прогрессивное улучшение всей картины яичниковой гиперандрогении. Очевидное улучшение в части себореи и прыщей отмечено у подростков, страдавших ими до начала лечения.

 

 

Рис. 5. Средний процент уменьшения индекса гирсутизма.

 

Нерегулярные кровотечения отмечены у двух девушек-подростков из группы А и у одной из группы В в первые месяцы приема лекарств, но после шести месяцев сообщалось только об одном нерегулярном кровотечении в группе А. У всех подростков были кровотечения отмены. В обеих находящихся на лечении группах не зафиксировано увеличения массы тела обследуемых.

При использовании обоих препаратов отрицательные побочные эффекты, такие, как тошнота, головная боль, нервозность и болезненность груди, были редкими. Вообще говоря, эти субъективные жалобы отмечались исключительно в начальных циклах лечения.

Обсуждение

Наши результаты подтверждают несколько сообщений [1-6], отмечающих, что основой нерегулярных циклов в первые годы после наступления менархе является яичниковая гиперандрогения, зависящая от ЛГ. Она характеризуется высокими ЛГ, А и Т, низкими концентрациями в плазме ГСПГ, а также увеличенными яичниками и множественностью фолликулов. Такое состояние яичниковой гиперандрогении имеет место из-за недоразвитости у подростков системы гипоталамус-гипофиз-яичники [7], включая “десинхронизацию ЛГ-часов” достижения половой зрелости, что в результате приводит к повторяющейся положительной обратной связи, стимулирующей теку яичников вырабатывать избыточное количество андрогенов.

Существует вполне обоснованное предположение, что подростки с персистирующими нарушениями и увеличенными поликистозными яичниками могут сохранять это состояние яичниковой гиперандрогении и быть предрасположенными к наступлению и существованию СПЯ [4, 9]. Длительная андрогения вызывает утолщение белковой оболочки и основной мембраны, что затем приводит к нарушению фолликулогенеза [17].

Вполне вероятно, что снижение высоких эндогенных уровней ЛГ и андрогенов может быть расценено как начало медицинского вмешательства, способного задержать и/ или остановить развитие морфофункционального процесса, который является характеристикой СПЯ [6]. Действительно, супрессия яичников, возможно, поможет в дальнейшем избежать патологических изменений в яичниках, хотя подтверждения этого на основе длительных контрольных исследований не имеется.

Полное подавление избыточной выработки андрогенов яичником зависит от подавления, создаваемого угнетающим действием прогестина, входящего в таблетки. Эстрогенный компонент приносит дополнительную пользу при яичниковой гиперандрогении, увеличивая уровни ГСПГ, и тем самым приводя к уменьшению свободного Т. Для увеличения ГСПГ и уменьшения общего и свободного Т низкие дозы орального контрацептива также эффективны, как и высокие дозы препаратов.

В нашем обследовании прием двух монофазных оральных контрацептивов, содержащих 150 мкг дезогестрела и различные дозы ЭЭ (20 мкг или 30 мкг), вызвал уменьшение ЛГ, ФСГ, свободного и общего Т, А и ДГЭФ-С, и одновременно существенное увеличение ГСПГ. Никакой значительной разницы между двумя группами лечившихся в отношении всех этих гормональных изменений не наблюдалось. Кроме того, обе комбинации дали благоприятное короткое воздействие на клиническую картину яичниковой гиперандрогении, хорошие результаты повторного контроля и отличную переносимость у пациенток.

Очевидно, что низкое содержание эстрогена в использованных нами оральных контрацептивах может создавать меньшее антиандрогенное воздействие, чем более высокое содержание эстрогена в других оральных контрацептивах. Но дезогестрел является прогестином с высокой гестагенной активностью и более низкой собственной андрогенностью [18], чем другие производные от 19-нортестостерона, и, следовательно, не препятствует, а, наоборот, усиливает положительные антиандрогенные воздействия эстрогенной составляющей. В самом деле, в нескольких последних статьях отмечается, что прием оральных контрацептивов, содержащих дезогетрел, полезен как для пациенток, страдающих гирсутизмом [19] и СПЯ [20], так и для женщин, которые склонны к гирсутизму и появлению акне [21].

В частности, благодаря дезогестрелу и низкому содержанию эстрогенов, препарат, состоящий из комбинации 20 мкг ЭЭ и 150 мкг дезогестрела, может служить как лечебным, так и контрацептивным средством для подростков с олигоменореей и с клиническими и гормональными признаками яичниковой гиперандрогении. Мы полагаем, что его прием может также оказаться полезным и найти широкое применение у сексуально активных не гиперандрогенных девушек, у которых еще не закончено созревание репродуктивной системы и которые имеют наклонность к побочным андрогенным воздействиям принимаемых лекарств.

About the authors

K. Nappi

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com

F. Leone

Email: info@eco-vector.com

A. Nicotra

Email: info@eco-vector.com

M. J. Fareis

Email: info@eco-vector.com

C. Dee Carlo

Email: info@eco-vector.com

J. Montenmegno

Email: info@eco-vector.com

References

Supplementary files