Действие двух монофазных оральных контрацептивов, содержащих 150 мкг дезогестрела в комбинации с 20 или 30 мкг этинилэстрадиола на девушек-подростков с олигоменореей и яичниковой гиперандрогенией

Полный текст

Для девочек-подростков в ранние годы после наступления первой менструации характерны частые случаи нерегулярности менструальных циклов и отсутствия овуляции, нередко связанные с клиническими признаками гиперандрогении, включая гирсутизм и акне [4]. Зачастую у таких девушек-подростков как строение яичников, так и эндокринные особенности не позволяют отличить заболевание от синдрома поликистозных яичников (СПЯ), наблюдаемого у взрослых. Действительно, увеличение объема яичников и множественность фолликулов [3, 4] сопровождаются увеличением концентрации лютенизирующего гормона (ЛГ), андростедиона (А), тестостерона (Т) и уменьшением уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) в плазме [1, 6].

Это состояние яичниковой гиперандрогении является вторичным по отношению к состоянию недоразвитости всей системы гипоталамус - гипофиз - яичники [7] и обычно становится обратимым с началом регулярной овуляции [8]. С другой стороны, подростки с устойчивой яичниковой гиперандрогенией обладают предрасположенностью к возникновению ГСПГ в более старшем возрасте [4, 9].

Лечение симптомов яичниковой гиперандрогении у девушек- подростков комбинацией оральных контрацептивов, понижающей высокий ЛГ и андрогенные уровни, может осуществляться лечебными и/или профилактическими дозами для остановки развития морфофункционального процесса в яичниках, включая ГСПГ [6, 10, 11]. Кроме того, комбинация оральных контрацептивов способствует улучшению косметических проявлений яичниковой гиперандрогении (гирсутизм, акне и себорея) и обеспечивает контрацептивную защиту. Показано, что малые дозы контрацептивных препаратов оказывают положительное кратковременное воздействие на гиперандрогенную картину у девушек с олигоменореей [1, 2]. Кроме того, не так давно мы продемонстрировали, что соединение 30 мгк этинилэстрадиола (ЭЭ) и 150 мкг дезогестрела способно снижать повышенный ЛГ и андрогенные уровни и уменьшать гиперандрогенные признаки у подростков с яичниковой гиперандрогенией [3].

В этой работе мы сравнивали клиническую и гормональную эффективность комбинаций низких доз монофазных оральных контрацептивов, содержащих различные количества ЭЭ (20 мкг или 30 мкг), и одинаковое количество дезогестрела (150 мкг) при воздействии на девушек-подростков с яичниковой гиперандрогинией.

Материалы и методы

Обследовались 14 девочек-подростков в возрасте от 14 до 19 лет с клиническими и гормональными признаками яичниковой гиперандрогении; девушки были проинформированы и дали свое согласие. В течение 12 месяцев, предшествовавших обследованию, никто из них не лечился никакими гормональными препаратами и не было представлено никаких противопоказаний к применению оральных контрацептивов. Развитие молочных желез и лобковых волос соответствовало 4-5-й стадии полового созревания.

Обследуемые страдали от олигоменореи (межменструальные интервалы составляли от 45 до 180 дней), связанной с гормональными и клиническими признаками яичниковой гиперандрогении. Действительно, у них было повышенное содержание в плазме ЛГ, А, свободного и общего Т, низкие комбинации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и ГСП Г, а также наличие умеренного гисутизма и/или акне и себореи. Степень выраженности гирсутизма оценивалась с применением шкалы Ферримана и Гэлуэя [13] (интервал значений индекса от 8 до 14). Ожирение, определяемое как превышение веса над ростом, большее, чем 90% полноты, отмечено у шести пациенток.

Андроген-секретирующие опухоли, врожденная надпочечниковая гиперплазия и гиперпролактинемия были исключены. У всех подростков с помощью ультразвукового исследования были выявлены увеличенные яичники с микрокистами. Диагноз поликистозных яичников был подтвержден лапароскопией или/и яичниковой биопсией у семи обследуемых.

Девушки были разделены на две группы, из семи человек каждая. Группа А лечилась комбинацией из 20 мкг ЭЭ и 150 мкг дезогестрела («Органон», Нидерланды), а группа В - из 30 мкг ЭЭ и 150 дезогестрела («Органон», Нидерланды), и обе ничего не знали ни о своей, ни о другой группе. Лечение длилось 21 день, начиная с первого дня менструального кровотечения, и продолжалось в течение последующих 6 месяцев. Последующие курсы приема таблеток должны были начинаться после семидневного перерыва в лечении. В процессе курса лечения не применялось никаких других гормональных препаратов. Всех пациенток просили соблюдать диету, обеспечивающую 1000 - 1200 ккал в день.

Две группы были примерно идентичны по возрасту, соотношению роста и веса, по возрасту наступления первой менструации, гинекологическому возрасту, по длительности цикла (табл. 1) и особенностям эндокринной системы и яичников (табл. 2). Все эти основные параметры сравнивались с параметрами контрольной группы (группа С), состоящей из 10 здоровых, с нормальным менструальным циклом (в последние 12 месяцев межменструальный интервал 26 - 32 дня) девушек- подростков с циклами овуляции без клинических и гормональных признаков яичниковой гиперандрогении.

 

Таблица 1. Усредненные возраст, отношение роста к весу, возраст наступления первой менструации, гинекологический возраст и длительность цикла (± стандартное отклонение) подростков с яичниковой гиперандрогинией, проходивших лечение оральными контрацептивами, содержащими 20 мкг ЭЭ - 150 мкг дезогестрела (группа А) или 30 мкг ЭЭ - 150 дезогестрела (группа В), и девушек-подростков контрольной группы (группа С).

	Группа А	Группа В	Группа С
Возраст (лет)	17,4±1,2	17,1±1,3	17,1±1,3
Отношение роста к весу	3,1 ±0,4	3,0±0,3	3,0±0,3
Возраст наступления первой менструации	13,2±1,4	12,9±1,3	12,9±1,3
Гинекологический возраст (лет)	4,5±1,3	4,6±1,4	4,6±1,4
Длительность цикла	55±15	57±20	57±20

 

Таблица 2. Усредненные основные гормональные концентрации и данные ультразвукового исследования (± стандартное отклонение) подростков с яичниковой гиперандрогинией, проходивших лечение оральными контрацептивами, содержащими 20 мкг ЭЭ - 150 мкг дезогестрела (группа А) или 30 мкг ЭЭ - 150 дезогестрела (группа В), и девушек-подростков контрольной группы (группа С).

	Группа. А	Группа В	Группа С
ФСГ (мМЕ мл)		6,3±1,7	8,5±2,3
ЛГ (мМЕ мл)	14±2,5**	16±2,6	7,5±1,5
А (нг мл)	25±**	2,8±1*	1,6±0,6
Общие Т (нг мл)	1±0,2*	1,1 ±0,3	0,7 ±0,1
Свободные Т (нг мл)	2,4±0,5**	2,2±0,6**	1,3±0,8
ДГЭА-С (мкг дп)		280±55	240±58
Г СП Г (мкг дп)	0,6±0,1*	0,8±0,1**	1,3±0,2
ПРЛ (нг мл)		12±2,9	11 ±3,3
Объем яичников (куб.см)	121±2**	13±3**	7±1,5
Количество кист		4,9s±0,8**	1,6±0,3

В сравнении с группой С: * р< 0.05, ** р < 0.01.

 

Концентрации ФСГ, ЛР, Т и ПРЛ определялись радиоиммунным методом (РИА) «Biodata» (Италия). Для исследования свободного Т применялся набор “The Diagnostic Products Corporation” (Лос-Анджелес, Калифорния). Исследование А проводилось после экстракции эфирами методом РИА «Bio-Merieux» (Франция). Анализ ДГЭА-С был выполнен набором «Bio-Merieux». Концентрация ГСПГ была измерена по методике Nisula и др. [15]. Был проведен статистический анализ полученных результатов по методу Стьюдента для парных и непарных величин.

До и во время лечения у обследуемых ежемесячно контролировалась величина гирсутизма.

У обследуемых с яичниковой гиперандрогенией дополнительные анализы крови делались в течение приема орального контрацептива (между 18-м и 21- м днями третьего и шестого циклов лечения). Анализы крови были помещены в гепаринизированные пробирки и отцентрифугированы. Плазма была отделена и до анализа хранилась при -20° С. Обследования плазмы были проведены для ФСГ, ЛГ, свободного и общего Т, А, дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С), ГСПГ и пролактина (ПРЛ). С помощью ультразвукового исследования проводились оценка объема и структуры яичников до и во время лечения в те же дни, когда осуществлялся гормональный анализ, с применением ЦГР-сканера с колебаниями типа Вис преобразователем 3,5 Мгц в реальном времени. Объем яичников (V) вычислялся по формуле Гохари и др. [14].У нормальных пациенток и у пациенток с яичниковой гиперандрогенией основные анализы крови проводились между 8 и 9 часами с пятого по седьмой день менструального цикла.

Результаты

До лечения у подростков с олигоменореей (группы А и В) отмечались высокие основные показатели концентраций ЛГ, А, общего и свободного Т, ДГЭА- С по сравнению с контрольными пациентками (группа С). В группах А и В уровни ГСПГ были значительно ниже, чем в контрольной группе. Величины ФСГ и ПРЛ были примерно одинаковыми в обеих группах с яичниковой гиперандрогенией (табл. 2). Более того, у всех девушек с олигоменореей наблюдались размеры яичников, превышающие средние значения, и множественность фолликулов по крайней мере с четырьмя эхонегативными кистными структурами.

Применение двух монофазных оральных контрацептивов, содержащих различные количества ЭЭ (20 мкг или 30 мкг) и одинаковое количество дезогестрела (150 мкг) привело к значительному снижению ЛГ, ФСГ (рис. 1) свободного Т и А, с одновременным существенным увеличением ГСПГ (рис.2). Уменьшение общего Т (рис. 2) и ДТЭА-С (рис. 3) в обеих группах было не очень значительным. Изменений в величине ПРЛ не отмечалось.

 

 

Рис. 1. Cредние концентрации в плазме ФСГ и ЛГ (± стандартное отклонение) до лечения и во время третьего и шестого лечения двумя оральными контрацептами, содержащими 20 мкг ЭЭ, 150 мкг дезогестрела (заштрихованные прямоугольники) или 30 мкг ЭЭ, 150 мкг дезогестрела (не заштрихованные прямоугольники), у подростков с яичниковой гиперандрогенией: в сравнении с основными значениями: * р < 0.05, ** р < 0.01.

 

 

Рис. 2. Средние концентрации в плазме свободного и общего Т, ГСПГ и А.

 

 

Рис. 3. Средние концентрации в плазме ДГЭА-С.

 

В шестом цикле лечения в обеих группах подростков, проходящих лечение, наблюдалось значительное уменьшение общего объема яичников и уменьшение количества или полное исчезновение эхо-негативных кистозных образований в обоих яичниках (рис. 4).

 

 

Рис. 4. Средние объем яичников и количество кист на яичниках.

 

Помимо этого, после шести месяцев лечения в двух подвергшихся лечению группах отмечалось существенное снижение индекса Ферримана-Галлве по сравнению с его первоначальным значением (рис. 5). Никакого явного принципиального различия между двумя группами не выявлено. В частности, у всех обследуемых в течение трех месяцев наблюдалось уменьшение гирсутизма и частоты выпадения волос, а в течение шести месяцев - прогрессивное улучшение всей картины яичниковой гиперандрогении. Очевидное улучшение в части себореи и прыщей отмечено у подростков, страдавших ими до начала лечения.

 

 

Рис. 5. Средний процент уменьшения индекса гирсутизма.

 

Нерегулярные кровотечения отмечены у двух девушек-подростков из группы А и у одной из группы В в первые месяцы приема лекарств, но после шести месяцев сообщалось только об одном нерегулярном кровотечении в группе А. У всех подростков были кровотечения отмены. В обеих находящихся на лечении группах не зафиксировано увеличения массы тела обследуемых.

При использовании обоих препаратов отрицательные побочные эффекты, такие, как тошнота, головная боль, нервозность и болезненность груди, были редкими. Вообще говоря, эти субъективные жалобы отмечались исключительно в начальных циклах лечения.

Обсуждение

Наши результаты подтверждают несколько сообщений [1-6], отмечающих, что основой нерегулярных циклов в первые годы после наступления менархе является яичниковая гиперандрогения, зависящая от ЛГ. Она характеризуется высокими ЛГ, А и Т, низкими концентрациями в плазме ГСПГ, а также увеличенными яичниками и множественностью фолликулов. Такое состояние яичниковой гиперандрогении имеет место из-за недоразвитости у подростков системы гипоталамус-гипофиз-яичники [7], включая “десинхронизацию ЛГ-часов” достижения половой зрелости, что в результате приводит к повторяющейся положительной обратной связи, стимулирующей теку яичников вырабатывать избыточное количество андрогенов.

Существует вполне обоснованное предположение, что подростки с персистирующими нарушениями и увеличенными поликистозными яичниками могут сохранять это состояние яичниковой гиперандрогении и быть предрасположенными к наступлению и существованию СПЯ [4, 9]. Длительная андрогения вызывает утолщение белковой оболочки и основной мембраны, что затем приводит к нарушению фолликулогенеза [17].

Вполне вероятно, что снижение высоких эндогенных уровней ЛГ и андрогенов может быть расценено как начало медицинского вмешательства, способного задержать и/ или остановить развитие морфофункционального процесса, который является характеристикой СПЯ [6]. Действительно, супрессия яичников, возможно, поможет в дальнейшем избежать патологических изменений в яичниках, хотя подтверждения этого на основе длительных контрольных исследований не имеется.

Полное подавление избыточной выработки андрогенов яичником зависит от подавления, создаваемого угнетающим действием прогестина, входящего в таблетки. Эстрогенный компонент приносит дополнительную пользу при яичниковой гиперандрогении, увеличивая уровни ГСПГ, и тем самым приводя к уменьшению свободного Т. Для увеличения ГСПГ и уменьшения общего и свободного Т низкие дозы орального контрацептива также эффективны, как и высокие дозы препаратов.

В нашем обследовании прием двух монофазных оральных контрацептивов, содержащих 150 мкг дезогестрела и различные дозы ЭЭ (20 мкг или 30 мкг), вызвал уменьшение ЛГ, ФСГ, свободного и общего Т, А и ДГЭФ-С, и одновременно существенное увеличение ГСПГ. Никакой значительной разницы между двумя группами лечившихся в отношении всех этих гормональных изменений не наблюдалось. Кроме того, обе комбинации дали благоприятное короткое воздействие на клиническую картину яичниковой гиперандрогении, хорошие результаты повторного контроля и отличную переносимость у пациенток.

Очевидно, что низкое содержание эстрогена в использованных нами оральных контрацептивах может создавать меньшее антиандрогенное воздействие, чем более высокое содержание эстрогена в других оральных контрацептивах. Но дезогестрел является прогестином с высокой гестагенной активностью и более низкой собственной андрогенностью [18], чем другие производные от 19-нортестостерона, и, следовательно, не препятствует, а, наоборот, усиливает положительные антиандрогенные воздействия эстрогенной составляющей. В самом деле, в нескольких последних статьях отмечается, что прием оральных контрацептивов, содержащих дезогетрел, полезен как для пациенток, страдающих гирсутизмом [19] и СПЯ [20], так и для женщин, которые склонны к гирсутизму и появлению акне [21].

В частности, благодаря дезогестрелу и низкому содержанию эстрогенов, препарат, состоящий из комбинации 20 мкг ЭЭ и 150 мкг дезогестрела, может служить как лечебным, так и контрацептивным средством для подростков с олигоменореей и с клиническими и гормональными признаками яичниковой гиперандрогении. Мы полагаем, что его прием может также оказаться полезным и найти широкое применение у сексуально активных не гиперандрогенных девушек, у которых еще не закончено созревание репродуктивной системы и которые имеют наклонность к побочным андрогенным воздействиям принимаемых лекарств.

Об авторах

К. Наппи

Автор, ответственный за переписку.
Email: info@eco-vector.com

Ф. Леоне

Email: info@eco-vector.com

А. Никотра

Email: info@eco-vector.com

М. Дж. Фарейс

Email: info@eco-vector.com

К. Ди. Карло

Email: info@eco-vector.com

Ю. Монтенмэгно

Email: info@eco-vector.com

Список литературы

Дополнительные файлы